Место фитотерапии в лечении пациенток с гиперпролактинемией

Аннотация

Проведен сравнительный анализ эффективности препаратов Циклодинон («Бионорика СЕ, Германия») и Бромокриптин-Рихтер («Гедеон Рихтер») у 80 пациенток с гиперпролактинемией. Установлено, что у пациенток с уровнем пролактина до 1000 мМЕ/л клиническая эффективность препарата Циклодинон сопоставима с таковой у Бромокриптина-Рихтер при лучшей переносимости препарата и отсутствии нежелательных явлений.

Полный текст

Введение Одной из актуальных современных проблем является рост эндокринных патологий, среди которых особое место занимает нарушение секреции гормона гипофиза – пролактина. Гиперпролактинемия (ГПРЛ) чаще всего встречается у женщин репродуктивного возраста и приводит к нарушению менструальной и репродуктивной функций [1, 2]. Поэтому, несмотря на то что ГПРЛ является эндокринной патологией, достаточно часто пациентки с гиперсекрецией пролактина оказываются на приеме у акушера-гинеколога, и именно ему приходится решать вопросы диагностики и коррекции данного состояния. Медикаментозная терапия агонистами дофамина – основной метод терапии гиперпролактинемических состояний любого генеза. При опухолевом генезе ГПРЛ препаратом выбора является селективный дофаминомиметик каберголин [3]. В практике гинеколога 80% пациентов имеют неопухолевый генез ГПРЛ, в 50% случаев с умеренно (до 1000 мМЕ/л) повышенным уровнем пролактина [4]. Применение у таких пациенток и каберголина, и бромокриптина является высокоэффективным в отношении снижения уровня пролактина, но оба препарата имеют ряд побочных эффектов. Еще не до конца решен вопрос об их безопасности для индукции овуляции, особенно в плане отдаленных последствий на здоровье потомства [5, 6]. Поэтому поиск новых терапевтических возможностей для коррекции ГПРЛ неопухолевого генеза остается актуальной проблемой. В научной литературе имеются данные о пролактинингибирующем действии экстракта из плодов Витекса священного (Vitex аgnus castus) [7]. На фармацевтическом рынке России представлен монокомпонентный лекарственный препарат, состоящий из экстракта плодов Витекса священного, – Циклодинон, эффективность и безопасность которого имеют хорошую доказательную базу, что немаловажно для пациенток, основная цель лечения которых – наступление беременности [8]. Цель исследования – оценить эффективность и переносимость фитопрепарата Циклодинон в коррекции умеренной ГПРЛ у пациенток с нарушением менструальной и/или репродуктивной функции. Материалы и методы В данном исследовании приняли участие 80 пациенток репродуктивного возраста, которые обратились в гинекологическую клинику с жалобами на нарушение менструальной функции и/или бесплодие. При комплексном обследовании у них были установлены хроническая ановуляция и ГПРЛ. Критерии включения: 1. Пациентки репродуктивного возраста с клиническими проявлениями опсоменореи и/или бесплодием (отсутствие беременности более 1 года регулярной половой жизни без контрацепции). 2. Лабораторно подтвержденная стойкая функциональная ГПРЛ (уровень пролактина от 600 до 1000 мМЕ/л). 3. Информированное согласие пациента участвовать в исследовании. Критерии исключения: 1. ГПРЛ более 1000 мМЕ/л. 2. Опухолевый генез ГПРЛ. Основную группу составили 40 пациенток, которым для коррекции ГПРЛ был назначен Циклодинон (таблетки 40 мг лекарственного растительного сырья). Группа сравнения – 40 пациенток с ГПРЛ, которым для коррекции был назначен препарат I поколения агонистов дофамина Бромокриптин-Рихтер, алкалоид спорыньи короткого действия (таблетки по 2,5 мг). Курс лечения составил 6 мес. Оценка клинических, лабораторных данных, нежелательных явлений проводилась через 1, 3 и 6 мес терапии. В работе с больными соблюдались этические принципы, содержащиеся в Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Associations Declaration of Helsinki, 1964; 2000 ред.). При обследовании пациенток проводили сбор жалоб и данных анамнеза, общий и специализированный гинекологический осмотр с заполнением специально разработанной для проведения исследования экспертной карты. Диагностическим критерием синдрома ГПРЛ было повышение уровня пролактина выше 600 мМЕ/л в сыворотке крови в раннюю (5–8-й день) фолликулиновую фазу менструального цикла (МЦ). Для исключения транзиторных форм ГПРЛ анализ повторяли двукратно, в одном МЦ с интервалом в несколько дней. В качестве материала для гормональных исследований использовалась сыворотка крови. Забор крови осуществлялся из локтевой вены натощак с 8:00 до 10:00 с учетом МЦ женщин (на 5–8-й день спонтанного МЦ). Концентрацию уровня общего пролактина, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, тиреотропного гормона, свободного тироксина, общего тестостерона и дигидроэпиандростерона определяли методом ELISA при помощи лабораторной системы «Мультискан Мэйджик» с использованием реактивов фирмы DRG® (Prolactin ELISA EIA-1291). Всем пациенткам с повышенным общим уровнем пролактина для установления генеза ГПРЛ проводили магнитно-резонансную томографию головного мозга. Для оценки состояния органов-мишеней проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) гениталий, молочных желез и щитовидной железы. У бесплодных пациенток оценивалось состояние маточных труб (гидроУЗИ), исключался мужской фактор инфертильности (спермограмма). Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере при помощи пакета прикладной статистики Microsoft Excel 2000 и Statistica 6.1 для Microsoft Office. Для представления данных были использованы следующие показатели: среднее значение, стандартная ошибка среднего значения. Также рассчитывались 95% доверительные интервалы анализируемых показателей (M±m). Учитывая то, что данные не подчинялись закону нормального распределения (по критерию Шапиро–Уилка), мы использовали методы непараметрической статистики. Для количественных признаков сравнительный анализ проводился с помощью критерия Манна–Уитни для двух независимых групп. Качественные признаки были представлены в виде четырехпольных таблиц, применялся критерий хи-квадрат (c2), при малой выборке c2 с поправкой Йетса на непрерывность. За статистически значимые принимались различия при величине р≤0,05. Результаты и обсуждение Возраст пациенток в группах сравнения составил от 28 до 38 лет. Средний возраст – 32,1±0,2 года. Группы были сопоставимы по возрасту, начальному уровню пролактина и клинической картине синдрома ГПРЛ (см. таблицу). Начальный средний уровень пролактина у пациенток основной группы составил 774,0±35,5 мМЕ/л. По данным меноциклограмм и фолликулогенеза, у всех 40 пациенток МЦ был ановуляторным, гипоменструальный синдром присутствовал у 21 (52,5%), бесплодие как основная причина обследования и лечения – 22 (55%), галакторея – 16 (40%). У каждой второй пациентки с галактореей МЦ был регулярный, но во II фазу цикла имела место выраженная масталгия. Пациенткам основной группы был назначен препарат Циклодинон в дозе 40 мг (1 таблетка) ежедневно утром. Начальный средний уровень пролактина у пациенток группы сравнения составил 821±66,0 мМЕ/л. Нарушения МЦ по типу опсоменореи имели место у 18 (45,0%) пациенток, у остальных цикл был регулярным, но ановуляторным. Галакторея выявлена у 18 (45,0%), жалобы на нагрубание молочных желез и масталгию во II фазу цикла предъявляли 5 (12,5%) женщин. Всем пациенткам этой группы был назначен Бромокриптин-Рихтер ежедневно по 2,5 мг/сут. Уже через 1 мес приема препаратов уровень пролактина в двух группах сравнения стал в пределах лабораторных норм у 35 (87,5%) пациенток в основной группе и у всех 40 (100%) пациенток, принимавших бромокриптин (р=0,06); см. рисунок. Жалобы на плохую переносимость препарата в виде тошноты, слабости, сонливости предъявили только пациентки группы сравнения, принимавшие бромокриптин, – 11 (27,5%); c2 =10,5, р=0,001. Через 3 мес терапии средний уровень пролактина у пациенток основной группы составил 535±48 мМЕ/л, в группе сравнения – 428 мМЕ/л (p=0,6). У 3 из 5 пациенток основной группы, у которых уровень пролактина не достиг лабораторных нормативов через 1 мес, данный показатель нормализовался. Нечувствительными к приему Циклодинона оказались 2 (5%) пациентки, у которых и через 3 мес от начала терапии уровень пролактина не снизился, а наоборот, повысился и превысил уровень 1000 мМЕ/л: пациентки были переведены на терапию препаратами каберголина. У всех пациенток, получавших бромокриптин, через 3 мес от начала терапии уровень пролактина был в пределах нормы, но 5 (12,5%) пациенток по-прежнему предъявляли жалобы на тошноту, слабость, сухость во рту, тогда как в группе женщин, принимавших Циклодинон, нежелательных явлений не зафиксировано (c2=3,4; p=0,06). На рисунке наглядно представлено, что первоначальный уровень пролактина через 6 мес терапии статистически значимо снизился в обеих группах (p<0,001), однако скорость снижения уровня пролактина была несколько выше в группе пациенток, получавших бромокриптин. Через 6 мес приема препаратов МЦ нормализовался и стал регулярным (28–31 день) и овуляторным у 35 (87,5%) пациенток основной группы, 37 (92,5%) – группы сравнения (р=0,7), галакторея исчезла у 14 (87,5%) из 16 пациенток основной группы и у всех 18 женщин из группы сравнения (p=0,4). Пациентки обеих групп отметили отсутствие мастодинии (нагрубания молочных желез); масталгия (правда, меньшей интенсивности) сохранялась только у 2 пациенток, по 1 из каждой группы (р=1,0). В таблице наглядно показано, что терапевтическая эффективность препарата Циклодинон в коррекции клинических симптомов, вызванных повышенным уровнем пролактина, статистически равноценна применению бромокриптина. На фоне лечения беременность наступила у 31 (54,3%) пациентки из 57 ее желавших: на фоне приема Циклодинона – у 11 (50,0%) из 22, бромокриптина – у 21 (60,0%) из 35 (c2=0,22; р=0,6) пациенток. Достаточно низкий показатель восстановления фертильности в обеих группах можно объяснить тем, что большинство пациенток с умеренными формами ГПРЛ имеют сочетанные причины инфертильности и повышенный уровень пролактина далеко не всегда является единственной и основной причиной инфертильности, хотя, бесспорно, это маркер общего неблагополучия в работе репродуктивной системы женщины. Таким образом, прием фитопрепарата Циклодинон в течение 6 мес позволяет нормализовать уровень пролактина у пациенток с умеренной ГПРЛ (до 1000 мМЕ/л) в 95,0% случаев. Клинические эффекты Циклодинона у пациенток с умеренно повышенным уровнем пролактина сопоставимы с эффектами бромокриптина при лучшей переносимости препарата и отсутствии нежелательных явлений.