Benefits of using combined oral contraceptive with drospirenone in 24+4 overweight adolescents

Full Text

К омбинированные оральные контрацептивы (КОК) признаны одной из самых эффективных обратимых форм контрацепции среди существующих в настоящее время. Кроме доказанного контрацептивного дей- ствия, они благоприятно влияют на менструальный цикл, делая менструальные кровотечения регулярными и менее интенсивными, а также устраняя симптомы дисменореи. Однако многие женщины, которым необходима контра- цепция, прекращают прием оральных контрацептивов по причине возникновения побочных эффектов, в числе ко- торых прибавка в массе тела, или по совету врача отказы- ваются от КОК из-за возможных рисков, ассоциированных с ожирением и использованием гормональных препара- тов. Избыточная масса тела Между тем вопрос контрацепции при избыточной массе тела приобретает все большую актуальность. Ожирение - самое распространенное следствие нарушения питания в развитых странах, превратившееся за последние десятиле- тия в серьезную медицинскую и социальную проблему [1]. Оно сопровождается разнообразными эндокринными из- менениями, в том числе нарушениями метаболизма андро- генов, эстрогенов, глобулина, связывающего половые гор- моны (ГСПГ), инсулина, глюкозы, соматотропного гор- мона, факторов роста. Эндокринные изменения, связанные с избыточным количеством жировой ткани, играют нема- ловажную роль в нарушении функции яичников. В то же время применение КОК у женщин с избыточной массой может привести к неблагоприятным метаболическим последствиям. Патогенез взаимосвязи нарушений метабо- лизма и гормональных альтераций сложен и не до конца изучен. Одним из наиболее значимых его механизмов счи- тается инсулинорезистентность (ИР). Все типы ожирения сопровождаются накоплением липи- дов в скелетных мышцах как внутри мышечных волокон, так и между ними. Метаболиты свободных жирных кислот (ацил-КоA, диглицериды, церамид) увеличивают внутри- клеточную концентрацию протеинкиназы C, которая бло- кирует фосфорилирование субстрата инсулинового ре- цептора на ранних этапах передачи сигнала и способ- ствует ИР. В отличие от жира подкожной клетчатки этот тип жира, как и накапливающийся в полостях тела, обла- дает высокой метаболической активностью и становится причиной множественных нарушений. Именно поэтому висцеральное ожирение сопряжено с большим риском разных эндокринных и метаболических расстройств, в ос- нове которых лежат ИР и, как ее следствие - гиперинсули- немия [2]. В свою очередь, стероидные гормоны влияют на разви- тие и функции жировой ткани. Эстрогены, вероятно, вме- сте с прогестероном усиливают отложение жира в подкож- ной клетчатке на бедрах и ягодицах (ожирение по жен- скому типу у женщин детородного возраста с сохранным менструальным циклом) и ускоряют пролиферацию ади- поцитов. В экспериментах in vitro показано, что 17β-эстра- диол в физиологической концентрации способствует ре- пликации ДНК и пролиферации клеток-предшественников адипоцитов, тогда как 17β-эстрадиол не влияет на этот про- цесс. Ожирение по мужскому типу, ассоциированное у жен- щин с избыточным накоплением висцерального жира, на- блюдается при нарушениях овариальной функции, что свя- зывают с недостаточностью как эстрогенов, так и прогесте- рона. Прямой связи между уровнем андрогенов и андроид- ным ожирением у женщин не обнаружено, а концентрация биологически активного тестостерона не влияет на показа- тель окружности талии. Более вероятно, что гиперандроге- ния у женщин развивается в результате ожирения по муж- скому типу, нежели является причиной ожирения. Предрасполагающие факторы К развитию гиперандрогении при ожирении предрасполагают ИР и компенсаторная гиперинсулинемия. Связыва- ние инсулина с собственными рецепторами и рецепто- рами инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в яич- никах стимулирует синтез андрогенов in vivo и увеличи- вает чувствительность к лютеинизирующему гормону (ЛГ) in vitro. Накопление овариальных андрогенов тормозит рост доминантного фолликула и препятствует пиковым выбросам эстрадиола, ЛГ и овуляции. В результате возни- кают гипопрогестеронемия и условная недостаточность эстрогенов. Относительный дефицит эстрадиола, впрочем, быстро компенсируется жировой тканью, способной обра- зовывать его из тестостерона с помощью ароматаз, экс- прессированных в основном в строме жировой ткани. В синтезе эстрогенов участвуют также печень и другие ор- ганы. Основной источник для синтеза эстрогенов в пери- ферических тканях - андростендион, интенсивность пре- вращения которого в эстрон у женщин любого возраста прямо пропорциональна массе тела. Под действием арома- тазы 0,74% андростендиона превращается в эстрон и около 0,15% тестостерона - в эстрадиол. Взаимопревращение эстрона и эстрадиола в жировой ткани было доказано in vivo и in vitro. У женщин детородного возраста около 5% эстрона превращается в эстрадиол и около 15% эстрадиола - в эстрон, активность 17β-гидрокси- стероиддегидрогеназы, конвертирующей этот процесс, выше у женщин в сравнении с мужчинами. Синтез эстра- диола из эстрона интенсивнее происходит в жировой клет- чатке большого сальника, чем в подкожной клетчатке. Дегид- роэпиандростерон и дегидроэпиандростерона сульфат не- конкурентно ингибируют этот процесс, из чего следует, что надпочечниковые андрогены, вероятно, влияют на метабо- лизм эстрогенов. В экспериментах in vitro показано, что у здоровых жен- щин доля свободного эстрадиола составляет 2-3%, а сво- бодного тестостерона - 1,5-2%. На метаболизм и актив- ность половых гормонов значительное влияние оказывает изменение уровня ГСПГ. При снижении концентрации белка повышается экскреция тестостерона и эстрадиола и увеличивается количество их свободных молекул. Ско- рость превращения тестостерона в андростендион и ди- гидротестостерон повышается при повышении доли сво- бодного тестостерона и не зависит от его общего уровня. Уровень ГСПГ зависит от многих факторов, в том числе концентрации стероидных и пептидных гормонов. Напри- мер, глюкокортикоиды способствуют уменьшению, а тире- оидные гормоны - увеличению его концентрации у здоро- вых людей. Назначение эстрогенов (особенно внутрь и особенно этинилэстрадиола) приводит к усилению син- теза ГСПГ в печени. Существуют возрастные особенности секреции ГСПГ. В детстве концентрация данного глобулина одинакова у мальчиков и девочек, а в период полового со- зревания заметно снижается у лиц мужского пола и в не- значительной степени - женского. Вероятно, это связано с повышением уровня инсулина в подростковом возрасте, а также с усилением синтеза андрогенов, которые у мужчин способствуют дальнейшему снижению концентрации ГСПГ. У здоровых женщин содержание ГСПГ не зависит от уровня андрогенов. При ожирении у них уровень ГСПГ снижается, что может быть обусловлено гиперинсулине- мией. У женщин детородного возраста независимо от массы тела доля свободного тестостерона прямо пропор- циональна уровню инсулина натощак и после глюкозотолерантного теста. Частота импульсной секреции инсулина и его концентрация натощак также влияют на уровень ГСПГ. Роль жировой ткани в осуществлении разных процессов, происходящих в репродуктивной системе, становится осо- бенно наглядной при избыточной массе тела и ожирении, которое сопровождается у подростков ранним наступле- нием менархе. У детей в целом, а у девочек препубертат- ного возраста в частности ожирение повышает риск нару- шений менструального цикла и ановуляции. При ожире- нии у девочек ускоряются рост и созревание скелета, веро- ятно, вследствие повышения уровня инсулина и ИФР-1, а также снижения уровня ИФР-связывающих белков (не- смотря на низкое содержание соматотропного гормона). Инсулин и ИФР влияют на стероидогенез в яичниках и мо- гут нарушать половое созревание. Гиперинсулинемия при ожирении у детей может иметь значение в развитии нару- шений овуляции в препубертатном возрасте. Преждевре- менное адренархе и гиперандрогения в период полового созревания чаще приводят к гиперинсулинемии у женщин детородного возраста, выраженность которой прямо про- порциональна уровню свободных андрогенов. Существует прямая взаимосвязь уровня инсулина, размеров яичников и скорости синтеза андрогенов у девочек-подростков с ги- перандрогенией. В свою очередь, гиперандрогения у под- ростков при ожирении и других метаболических наруше- ниях оказывает длительное негативное воздействие на ре- продуктивную функцию. За пределами репродуктивной си- стемы сочетание гиперандрогении и ожирения у женщин также становится фактором риска нарушений здоровья, в частности, серьезно отягощая прогноз по развитию сер- дечно-сосудистых заболеваний [3]. При выраженном влиянии на эндокринный гомеостаз и функции репродуктивной системы ожирение не оказывает существенного воздействия на контрацептивную эффек- тивность гормонов. Предположения о вероятном сниже- нии противозачаточной активности комбинированных гормональных средств не нашло подтверждения в рандо- мизированных клинических исследованиях [4]. Но во- просы подбора наиболее безопасного контрацептивного средства, в оптимальном варианте положительно влияю- щего на здоровье подростка с ожирением, сохраняют акту- альность. Выбор КОК: особенности дроспиренона На сегодняшний день наилучшим выбором КОК для подростков с избыточной массой тела и ожирением, бес- спорно, являются микродозированные лекарственные средства, содержащие дроспиренон. Это производное спи- ронолактона, сходное по структуре с ним, имеет фармако- логический профиль, максимально близкий к профилю на- турального прогестерона. Прогестерону присуща, помимо главной, прогестагенной, небольшая антиандрогенная и антиминералокортикоидная активность, у дроспиренона все эти эффекты выражены в значительно большей сте- пени [5, 6]. Доза дроспиренона 3 мг эквивалентна 25 мг спи- ронолактона, следовательно, дроспиренон может противо- действовать вызванной эстрогеном стимуляции ренин-ан- гиотензин-альдостероновой системы, задействованной в накоплении висцерального жира. Второе преимущество дроспиренона для женщин с ожи- рением (состояние, ассоциированное с гиперандроге- нией) состоит в его антиандрогенной активности. Анти- андрогенные прогестины в составе КОК - ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат, диеногест и дроспиренон - конкурентно ингибируют рецепторы андрогенов в зависи- мых тканях, связывают 5α-редуктазу, уменьшают конвер- сию тестостерона в активный метаболит дигидротестосте- рон. Помимо этого, антиандрогенные прогестины не пре- пятствуют эстрогензависимому повышению уровня ГСПГ и не взаимодействуют с этим белком, так как переносятся альбумином и, следовательно, не вытесняют тестостерон из связи с ГСПГ [7]. Положительное влияние КОК, содержа- щих дроспиренон, на выраженность симптомов гипер- андрогении сравнимо с таковым при использовании КОК, ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ содержащих ципротерона ацетат [8, 9]. Лечебный эффект в отношении угревой сыпи доказан в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, а также сравни- тельных исследованиях, в которых в качестве контроля ис- пользовалась местная топическая терапия [10, 11]. У боль- ных с синдромом поликистозных яичников прием КОК с дроспиреноном снижает уровень ЛГ, общего и свободного тестостерона, повышает концентрацию ГСПГ, уменьшает размеры яичников [12]. На основе дроспиренона были разработаны контрацеп- тивы, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспи- ренона, в их числе - препарат Димиа®. Препарат предна- значен для орального одноразового ежедневного приема в течение 24 дней (активные таблетки) с последующим четы- рехдневным безгормональным интервалом (таблетки пла- цебо) - режим 24+4. Удлиненная схема приема контрацеп- тива и сокращенный безгормональный интервал приводят к более выраженному подавлению функции яичников, что увеличивает эффективность метода гормональной контра- цепции [13], причем в подростковой популяции сравни- тельные исследования выявили более значимое влияние данного режима на подавление циклической овуляторной активности при сопоставлении с наблюдениями на фоне применения других КОК и со взрослыми женщинами [14]. Индекс Перля микродозированного КОК в режиме 24+4 (Димиа®) в реальной практике составляет 1,29, уточненный индекс Перля (исключение ошибок пользователя) - 0,72. Эти результаты сравнимы с результатами, полученными при приеме низкодозированных КОК, принимаемых в тра- диционном режиме: 21 день активной терапии, после чего следует 7 дней безгормонального интервала. Клинически значительных отклонений массы тела от ис- ходного уровня во время приема КОК с дроспиреноном в режиме 24+4 (Димиa®) у женщин с исходно нормальной массой тела не наблюдается, но в некоторых исследова- ниях было замечено небольшое уменьшение массы тела при наблюдении в течение 1 года, варьирующее между 0,22±1,74 и 0,41±2,40 кг. При этом средние значения липид- ных параметров оставались в пределах нормальных лабо- раторных величин. Двойные слепые рандомизированные контролируемые испытания, посвященные оценке эффек- тивности и безопасности КОК, содержащих дроспиренон, в сравнении с другими КОК, показали, что этот вид гормо- нальной контрацепции способствует снижению массы тела [15-17], вероятно, обусловленной антиминералокор- тикоидной активностью прогестина. Прием КОК с дроспи- реноном в течение 6-12 мес сопровождался снижением массы с последующей стабилизацией и отсутствием воз- вращения к исходным показателям. По некоторым данным, у 15,3% пациенток отмечается снижение массы тела к окон- чанию 6-го цикла приема на 3,5-4,5 кг, и только у 2,8% вы- является прибавка массы на 1,8-2,3 кг [8]. Было бы неразумным расценивать действие дроспире- нона на массу тела в качестве лечебного эффекта. К тому же, собственного действия, нормализующего углеводный и жировой обмен у КОК с дроспиреноном, как и у других КОК, нет. Применение любых КОК при избытке массы тела сопровождается негативными тенденциями в мета- болизме холестерина [18]. Нельзя говорить о возможно- сти коррекции массы тела и метаболизма с помощью КОК, содержащих дроспиренон. Сравнение влияния мет- формина и КОК с дроспиреноном на углеводный и жиро- вой обмен у девушек с ожирением и олигоменореей про- демонстрировало лучшие результаты при назначении метформина [19]. Уповая на положительные свойства дроспиренона, не стоит также отказываться от соблюде- ния гипокалорийной диеты с ограничением жиров и от повышения физической активности. Никакие медика- менты не смогут нормализовать метаболизм, если паци- ент не будет придерживаться правил здорового образа жизни. Известно, что назначение инсулиносенситайзеров и редукция массы тела приводят к снижению андроген- ного биосинтеза. Однако обратное неверно: снижение уровня андрогенов, если оно достигается не с помощью коррекции метаболизма, не улучшает чувствительности тканей к инсулину и не влияет на массу тела. Это лишний раз подтверждает отсутствие значительного влияния анд- рогенов на жировой и углеводный обмен. Преимущества дроспиренонсодержащих препаратов Метаанализ исследований по проблеме влияния КОК на массу тела подытожил накопленные на сегодняшний день наблюдения и подтвердил преимущества препаратов, со- держащих дроспиренон, перед КОК, в состав которых вхо- дят другие прогестины [16]. Таким образом, КОК с дроспи- реноном целесообразно рекомендовать с целью контра- цепции женщинам, имеющим избыточную массу тела, в от- сутствие противопоказаний к назначению комбинирован- ной гормональной контрацепции. Механизмы развития ожирения и влияния дроспиренона на редукцию массы тела продолжают изучаться. Относи- тельно новым является представление о том, что у женщин с гиперандрогенией наблюдается повышенная частота на- рушений пищевого поведения. Пищевая потребность отно- сится к разряду первичных, гомеостатических, витальных потребностей животных и человека. Пищевая мотивация имеет черты наследственно детерминированного ин- стинктивного поведения и в то же время сопряжена с пси- хологическими проблемами мотивированного поведения в целом, с социальными факторами. При ожирении нару- шения пищевого поведения, какого бы генеза они ни были, носят разнообразный характер, чаще включая варианты эмоциогенных и экстернальных расстройств и сопровож- даясь другими психопатологическими особенностями. Су- ществует мнение, что аномальный эндокринный фон прямо влияет на развитие нарушений пищевого поведе- ния - так, гиперандрогения ассоциирована с нервной бу- лимией [17]. Эта гипотеза поддерживается наблюдением: использование антагониста рецепторов андрогенов флута- мида приводит к уменьшению симптомов у пациентов с бу- лимией [18]. В реализации влияния антиандрогенов на центры пище- вого поведения, предположительно, участвуют эндогенный холецистокинин и грелин. Холецистокинин - пептид, сек- ретируемый кишечником в ответ на прием пищи, ингиби- рует пищевую активность у животных и людей. Грелин яв- ляется пептидом, стимулирующим аппетит, и выделяется слизистой оболочкой желудка при голодании. При були- мии уровень холецистокинина снижен, а уровень грелина повышен [19]. При использовании КОК с дроспиреноном женщинами с нарушенным и нормальным пищевым пове- дением наблюдается разная реакция секреции холецисто- кинина. У пациенток с булимией отмечается повышение уровня пептида, в то время как у здоровых женщин прием КОК сопровождается редукцией секреции холецистоки- нина. Секреция грелина на фоне использования КОК не ме- няется [20]. Вероятно, повышение аппетита и изменение пищевых привычек, отмечаемые некоторыми женщинами на фоне применения КОК, связаны именно со снижением уровня холецистокинина. Такая реакция на КОК может привести к прибавке массы тела, но при использовании КОК с дроспиреноном эта тенденция нивелируется анти- минералокортикоидным эффектом препарата. У женщин с нарушенным пищевым поведением реакция на прием КОК с дроспиреноном принципиально иная, и снижение массы тела в случае ее исходного избытка может быть объяснена с позиций модификации пищевого поведения, приводящей к уменьшению потребления пищи. Ответственность за такую модификацию можно разде- лить между антиандрогенным и антиминералокортикоид- ным эффектами дроспиренона. Андрогены стимулируют аппетит, и у женщин с синдромом поликистозных яични- ков обнаруживается редукция постпрандиальной секреции холецистокинина, ассоциированная с повышенным уров- нем тестостерона [21]. Гиперандрогения рассматривается как один из факторов нарушения пищевого поведения у женщин, следовательно, антиандрогенный потенциал про- гестина может оказывать лечебное действие у этой катего- рии больных. Антиминералокортикоидный эффект дрос- ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ пиренона на пищевое поведение изучен в меньшей сте- пени, но, вероятно, и он вносит свой вклад в контроль пи- щевого поведения. Заключение Не познанные до конца центральные эффекты КОК, содержащих дроспиренон, могут оказаться особенно полез- ными в регуляции менструальной функции у подростков с избыточной массой тела, так как известно, что эта возраст- ная категория отличается частым формированием ней- роэндокринной дисфункции с вовлечением вегетативной нервной системы, обусловленным незрелостью гипотала- мических структур и высокой вегетативной лабильностью. Наличие избыточной массы тела еще более отягощает ано- мальный нейровегетативный фон подростков [22]. Эф- фекты коррекции психоэмоционального и нейровегета- тивного статуса могут внести позитивный вклад в сниже- ние кардиометаболического риска. Таким образом, применение микродозированного КОК с дроспиреноном в режиме 24+4 (Димиа®) у подростков с ожирением обосновано не только с позиций контрацеп- ции, но и с целью улучшения и сохранения общего и ре- продуктивного здоровья.

About the authors

I V Kuznetsova

Email: ms_smith@list.ru

P A Nabiyeva

References

Supplementary files