Myo-inositol pregravidal training use prospects in women with polycystic ovary syndrome and insulin resistance

Full Text

Введение Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - полиэндокринный синдром, зачастую ассоциированный с беспло- дием и сопровождающийся отсутствием/нерегуляр- ностью овуляции, повышенной секрецией андрогенов/ эстрогенов, инсулина (гиперсекреция поджелудочной же- лезы), андрогенов (гиперсекреция коры надпочечников). Внешне синдром может сопровождаться гирсутизмом, повышенной жирностью кожи, угревой сыпью, диффуз- ной аллопецией (реже - аллопецией по мужскому типу), стриями, абдоминальным так называемым верхним ти- пом ожирения. Однако симптоматика может быть и очень скудной, а кисты могут обнаруживаться при обследова- нии на УЗИ. Для СПКЯ характерно нарушение структуры яичников, дисплазия и недостаточность соединительной ткани (поликистоз) при уменьшении функциональной ткани. В соответствии с консенсусом европейских экс- пертов (Роттердамские критерии) диагноз СПКЯ ста- вится, если у пациентки присутствуют одновременно лю- бые два из трех следующих признаков [1]: симптомы избыточных активности или секреции анд- рогенов (клинические или биохимические); олигоовуляция или ановуляция; поликистозные яичники при УЗИ органов брюшной полости. Данные диагностические правила принимают во внима- ние тот факт, что яичники, выглядящие как поликистозные, обнаруживаются менее чем у 20% женщин репродуктив- ного возраста. На практике у 50-75% женщин наличие по- ликистозных яичников по данным УЗИ может не сопро- вождаться никакими клиническими проявлениями (напри- мер, указанными ранее признаками 1 или 2), позволяю- щими ставить диагноз СПКЯ [2-5]. Помимо признаков 1 и 2, клинические проявления СПКЯ включают бесплодие, абдоминальное ожирение (по муж- скому типу), угревую сыпь, алопецию, стрии, симптоматику, схожую с предменструальным синдромом - ПМС (отеки, колебания настроения, боль внизу живота, в пояснице, боли или нагрубание молочных желез, дисфория, нервоз- ность), ночные апноэ, повышенный уровень лютропина (лютеинизирующий гормон - ЛГ) или повышенное соот- ношение ЛГ/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и гиперинсулинемию [6, 7]. СПКЯ существенно повышает риск гиперплазии эндомет- рия, инсулинорезистентности (ИР) и сахарного диабета типа 2, ожирения, дислипидемии, рака молочной железы, гипертонии, тромбоэмболии вследствие повышения свер- тываемости крови и, следовательно, риска таких заболева- ний, как инфаркт миокарда и инсульт. Даже если у женщин с СПКЯ беременность наступила, эта группа пациенток ха- рактеризуется повышенным риском выкидыша или прежде- временных родов. Кроме того, многие женщины с СПКЯ во- обще не могут зачать именно вследствие нерегулярности менструального цикла, ановуляции. Пациентки с СПКЯ со- ставляют основную группу женщин, подвергающихся про- цедуре экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). В настоящее время не существует фармакологических препаратов для патогенетического лечения СПКЯ [8], и ис- пользующиеся средства, как правило, соответствуют симп- томатическому лечению. Например, эстроген- и прогесте- ронсодержащие препараты позволяют отрегулировать менструальную функцию; антиандрогены (спиронолактон, дроспиренон и т.п.) могут быть использованы для сниже- ния гирсутизма и акне; кломифен - в качестве индуктора овуляции; определенные статины - для снижения дислипи- демии, активаторы инсулина (метформин, тиазолидин- дионы) - для увеличения чувствительности тканей яични- ков к инсулину [8] и т.д. Поэтому поиск фармацевтических препаратов, которые могут позволить проведение наибо- лее эффективной и безопасной терапии СПКЯ, продолжа- ется весьма активно. Очень перспективным направлением в профилактике и терапии СПКЯ является использование мио-инозитола - микронутриента, который часто упускается в процессе нут- рициальной поддержки беременности. Хотя у полностью здорового человека мио-инозитол синтезируется в почках в количестве нескольких граммов в день [9], малейшие на- Рис. 1. Внутриклеточный сигнальный каскад рецептора инсу- лина, в котором принимают непосредственное участие разные производные мио-инозитола (обозначены как «В8»), ионы каль- ция и магния. рушения функции почек или какие-либо другие процессы, воздействующие на его синтез, приводят к резкому сниже- нию обеспеченности организма этим веществом. Важность мио-инозитола и его производных для под- держания физиологического протекания широкого круга процессов в организме человека была установлена в ре- зультате систематического анализа более чем 37 тыс. пуб- ликаций [10]. Основной функцией мио-инозитола и его производных является участие во внутриклеточной пере- даче сигнала и обеспечении функционирования таких важнейших рецепторов, как рецепторы инсулина, репро- дуктивных гормонов, факторов роста, катехоламинов и др. Более 1/2 инозитолзависимых белков необходимо для поддержки сердечно-сосудистой системы (ССС), иммуни- тета и работы центральной нервной системы (ЦНС). Про- изводные мио-инозитола взаимодействуют со специфиче- Рис. 2. Кривые концентраций инсулина в крови пациенток с СПКЯ (n=42) при проведении нагрузочного с теста глюкозой в день 0 и через 8 нед применения мио-инозитола. Рис. 3. Дозозависимость эффекта стимуляции инсулином био- синтеза тестостерона в культуре текальных клеток, взятых от женщин с СПКЯ и без него. скими белками, участвующими в функционировании ре- продуктивной системы и развитии эмбриона. Мио-инози- тол является важным синергистом фолатов и других вита- минов (В5, РР) и минералов (кальций, магний). Все эти эф- фекты данного микронутриента указывают на существен- ные перспективы его применения в акушерско-гинеколо- гической практике [10]. Действительно, повышение концентрации мио-инози- тола в фолликулярной жидкости в предовуляторный и ову- ляторный периоды необходимо для созревания фоллику- лов и является маркером хорошего качества ооцитов [11]. В процессе созревания ооцитов производные мио-инози- тола играют первостепенную роль в формировании каль- цийопосредованных сигналов от рецептора гонадолибе- рина (гонадотропин-рилизинг-гормона - ГнРГ) [12, 13]. Мио-инозитол нормализует чувствительность тканей яич- ников к инсулину. Инозитолзависимые сигналы играют су- щественную роль на заключительных стадиях созревания яйцеклетки в рамках подготовки к успешной активации клетки в момент оплодотворения [14]. Следует подчеркнуть высокую безопасность использова- ния мио-инозитола в клинической практике. Очень высокие дозы его (12 г/сут) вызывали всего лишь легкие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тош- нота, метеоризм и диарея), причем с увеличением дозы тя- жесть побочных эффектов не возрастала [15]. Принимая во внимание, что в терапии СПКЯ обычно используются дозы мио-инозитола не более 5 г/сут, безопасность его препара- тов в терапевтических дозах можно считать весьма высокой. Результаты настоящего систематического анализа, про- веденного с использованием той же технологии машин- ного обучения, что использовалась О.А.Громовой, И.Ю.Тор- шиным и О.А.Лимановой (2013 г.), указали на высокую эф- фективность употребления мио-инозитола внутрь в ком- плексной терапии СПКЯ и таких коморбидных СПКЯ состояний, как ИР, ожирение и гиперандрогения [10]. Результаты систематического анализа Проведенный анализ показал, что прием внутрь миоинозитола в дозировке 2-4 г/сут способствует преодоле- нию ИР, нормализации липидного профиля, артериаль- ного давления (АД), снижению избыточной секреции анд- рогенов (а значит, лечению гирсутизма, акне, алопеции). В приводимых далее разделах последовательно рассматри- ваются эффекты и соответствующие механизмы воздей- ствия препаратов мио-инозитола на гиперинсулинемию и ожирение, оксидантный статус, секрецию андрогенов, ову- ляцию, применение мио-инозитола при проведении ЭКО, а также проводится сравнительный анализ эффектов и ме- ханизмов воздействия мио-инозитола и D-хироинозитола. Гиперинсулинемия, метаболический синдром, ожирение Гиперинсулинемия причинно связана с СПКЯ, так что при преодолении гиперинсулинемии становится возмож- ным преодоление эндокринных и репродуктивных нару- шений у пациенток [16]. Являясь так называемыми вто- ричными сигналами, производные мио-инозитола со- вместно с ионами кальция и магния осуществляют пере- дачу сигнала по внутриклеточному каскаду инсулинового рецептора, представляющего собой совокупность специ- фических белков и других молекул (в том числе про- изводных мио-инозитола), последовательно активирую- щих друг друга после связывания инсулина одноименным рецептором (рис. 1). В результате эти внутриклеточные процессы приводят к повышению экспрессии траспор- тера глюкозы, инициируют процессы адсорбции рецеп- тора инсулина, стимулируют переработку углеводов и жи- ров для поддержания энергетического метаболизма клетки. Эти реакции клетки на связывание инсулина ре- цептором принципиально необходимы для снижения риска ИР, сахарного диабета, избыточной массы тела и ожирения. Эффекты воздействия мио-инозитола на ИР пациенток с гестационным диабетом исследовались в группе 69 жен- щин. Группа была рандомизирована на получение мио- инозитола (4 г/сут) и фолиевой кислоты (400 мкг/сут) или только фолиевой кислоты - контроль. Прием мио-инози- тола способствовал снижению уровней глюкозы натощак и инсулина так, что оценка ИР по модели гомеостаза досто- верно снизилась у 50% участниц в основной группе и только у 29% - в контрольной (р=0,0001). Мио-инозитол также способствовал повышению уровней адипонектина (р=0,009) [17]. Мио-инозитол в физиологическом соотношении с D-хироинозитолом улучшает липидный профиль у пациенток с СПКЯ. Оценка его у 20 женщин с ожирением (индекс массы тела - ИМТ=34±6 кг/м2) до и после 6 мес терапии указала на повышение уровней липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 0,1 ммоль/л (р<0,05), снижение уровней липо- протеидов низкой плотности от 3,50±0,8 до 3,0±1,2 ммоль/л (р<0,05) и триглицеридов - от 2,3±1,5 до 1,75±1,8 ммоль/л (р<0,05) на фоне снижения ИР [18]. Прием мио-инозитола (Иноферт, 2 г/сут, 8 нед) в группе пациентов с ожирением и СПКЯ (n=42) позволил снизить ИМТ, уровни инсулина наряду с уровнями ЛГ и отношения ЛГ/ФСГ. При разделении пациентов в соответствии с их уровнями инсулина натощак - группа А (n=15): инсулин менее 12 мкЕд/мл; группа В (n=27): инсулин более 12 мкЕд/мл - было установлено, что прием мио-инозитола снижает уровни инсулина в плазме крови именно в группе В, т.е. у пациентов с выраженной ИР (от 20,3±1,8 до 12,9±1,8 мкЕд/мл; р<0,00001). Кроме того, именно в группе В отмечено снижение площади под кривой инсулина при проведении нагрузочного теста на толерантность к глю- козе (рис. 2) [19]. Курсовой прием мио-инозитола позволил профилакти- ровать развитие гестационного диабета у 83 беременных с СПКЯ. В группе пациенток, принимавших мио-инозитол в течение всего срока беременности (n=46), встречаемость гестационного диабета составила только 17%, а в конт- роле - 54%. Таким образом, риск развития гестационного диабета без поддержки мио-инозитола повышался более чем в 2 раза (отношение шансов - ОШ 2,4, 95% доверитель- ный интервал - ДИ 1,3-4,4) [20]. Метформин и мио-инозитол рассматриваются как пре- параты выбора для восстановления нормального менстру- ального цикла у пациенток с СПКЯ. Метформин (N,N-диме- тилимиддикарбоимиддиамид гидрохлорида) - синтетиче- ский препарат для лечения сахарного диабета, характери- зующийся рядом противопоказаний (почечная недоста- точность - уровень креатинина более 0,123 ммоль/л у жен- щин, нарушения функции печени, дегидратация, инфек- ционные заболевания, соблюдение низкокалорийной диеты менее 1000 ккал/сут) и побочных эффектов (анорек- сия, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, металлический привкус во рту, мегалобластная анемия как результат нару- шения всасывания витамина B12 и фолатов, гипогликемия, лактатный ацидоз, сыпь, дерматит). Как было отмечено ранее, мио-инозитол, будучи микро- нутриентом, не имеет столь широкого спектра противопо- казаний и побочных эффектов. При этом использование мио-инозитола имеет определенные преимущества перед использованием метформина. В сравнительном исследова- нии этих двух препаратов группа из 120 пациентов была рандомизирована на прием 1500 мг/сут метформина (n=60) или 4 г/сут мио-инозитола и 400 мкг/сут фолиевой кислоты (n=60). В группе получавших метформин у 50% па- циенток восстановлена спонтанная овуляция, у 18% разви- лась беременность. В группе получавших мио-инозитол спонтанная овуляция была восстановлена у 65% пациенток, а беременность развилась у 30% (тренд; р=0,08) [21]. Антиоксидантный эффект Недавние исследования патофизиологии СПКЯ и бесплодия показали, что окислительный стресс может быть одним из причинных факторов. СПКЯ, в частности, связан с повышенным окислительным стрессом ввиду гиперинсу- линемии и других нарушений обмена веществ. При этом диагнозе у пациенток наблюдается увеличение окисления тиоловых групп фолликулярных белков. Прием такого изо- мера мио-инозитола, как D-хироинозитол (1000 мг/сут, 3 мес), достоверно повышал концентрацию свободных тиоловых групп белков в фолликулярной жидкости жен- щин с СПКЯ по сравнению с контролем [22]. Снижение избыточной секреции андрогенов Характерная для СПКЯ гиперинсулинемия способствует, в частности, нарушениям метаболизма андроге- нов. Так как мио-инозитол необходим для оптимизации передачи внутриклеточного сигнала от рецепторов инсу- лина (см. рис. 1), то прием препаратов этого микронут- риента снижает гиперинсулинемию и является простым, Рис. 4. Физиологические роли белков, участвующих во внутри- клеточной передаче сигнала посредством производных мио-ино- зитола. безопасным и эффективным методом нутрициальной коррекции метаболизма андрогенов у пациенток с СПКЯ. Нутрициальная коррекция метаболизма андрогенов, в свою очередь, способствует снижению риска акне и гир- сутизма. Взаимосвязь нарушения прохождения сигнала по кас- каду инсулинового рецептора и андрогенных нарушений при СПКЯ была подтверждена в клинических исследова- ниях. Действительно, у пациенток с СПКЯ отмечены харак- терные изменения уровней сигнальных белков, называе- мых «субстратами инсулинового рецептора» 1, 2 и 4-го ти- пов (см. IRS1/2 на рис. 1) в текальных клетках яичников. Ин- дивидуальные фолликулы (3-7 мм) были получены от 11 женщин с СПКЯ и 10 женщин с регулярными менстру- альными циклами. При СПКЯ уровни субстратов 1 и 2-го инсулиновых рецепторов (IRS1, IRS2) были увеличены (р<0,05), а уровни IRS4 - снижены (р<0,03). Эти изменения могут играть важную роль в гиперандрогенизме яичников и текальной гиперплазии [23]. У женщин с СПКЯ инсулин стимулирует биосинтез тесто- стерона текальными клетками яичников (рис. 3). Блокада рецептора инсулина специальными антителами тормозила стимулирующее действие инсулина на синтез тестосте- рона. Инозитолсодержащий гликан INS-2 увеличивал био- синтез тестостерона [24]. Увеличение уровней фермента синтеза тестостерона 17α-гидроксилазы при стимуляции текальных клеток яич- ников инсулином опосредованно сигнальным белком кас- када инсулинового рецептора фосфатидилинозитол-3-ки- назой (см. PI3K на рис. 1). Специфическое ингибирование киназы MAPK (см. МЕК на рис. 1) не уменьшало 17α-гидро- ксилазу, в то время как специфическое ингибирование PI3К-киназы полностью блокировало стимулируемую ин- сулином активность 17α-гидроксилазы [25]. Мио-инозитолзависимые белки, непосредственно участвующие в репродуктивной функции. Ген* Белок Функция GNRHR Рецептор ГнРГ Стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ. В передаче сигнала участвуют G-белки, активирующие фосфатидилинозитол-кальциевую систему передачи сигнала CSF1R Макрофагальный колониестимулирующий фактор 1 Помимо участия во врожденном иммунитете и делении остеокластов, необходим для нормальной мужской и женской фертильности FGFR2 Рецептор-2 фактора роста фибробластов Инвазия трофобласта, развитие зачатков конечностей, морфогенез, остеогенез и развитие кожи KISS1R Рецептор гипогонадотропина-1 Необходим для нормального физиологического действия ГнРГ, участвует в тонкой настройке инвазии трофобласта KITLG Лиганд Kit Участвует в кроветворении, гаметогенезе, меланогенезе посредством фосфорилирования инозитолзависимой киназы PI3K LHCGR Рецептор ЛГ Активность опосредована мио-инозитолом, G-белками, Mg-зависимой аденилатциклазой PLCD1 PLCD3 Фосфатидилинозитол фосфатазы Δ1 и Δ3 Участвуют в инозитолтрифосфат- и Са-зависимой передаче сигнала при развитии трофобласта и плаценты PLCZ1 Фосфатидилинозитол фосфодиэстераза ζ1 Активация яйцеклетки и начало эмбрионального развития до стадии бластоцисты SCP2 Неспецифический белок-переносчик липидов 2 Транспорт фосфолипидов, холестерина, регуляция стероидогенеза SMIT2 Na-инозитол котранспортер 2 Транспортирует внутрь клетки инозитол (но не глюкозу) *Названия генов расположены в алфавитном порядке. Рис. 5. Мио-инозитол воздействует на передачу сигнала от трех белковых репродуктивных гормонов: ГнРГ, ЛГ и ФСГ. Рис. 6. Прием мио-инозитола снижает уровни инсулина до и после пероральной нагрузки глюкозой (*p<0,05; **p<0,01). Таким образом, взаимосвязь СПКЯ, ИР и нарушений анд- рогенового метаболизма очевидна не только благодаря фундаментальным исследованиям, но подтверждается также клиническими наблюдениями. Соответственно, мио- инозитол может использоваться для устранения андроге- новых нарушений при СПКЯ. Например, 50 пациенток с СПКЯ получали 4 г/сут мио-инозитола в течение 6 мес. Че- рез 3 мес приема препарата уровни ЛГ, тестостерона, сво- бодного тестостерона, инсулина в плазме существенно снизились. Гирсутизм и акне достоверно уменьшились после 6 мес терапии [26]. Использование эффектов мио-инозитола (4 г/сут 12-16 нед) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 42 пациенток с СПКЯ приводило к достовер- ному снижению уровней тестостерона, триглицеридов, ин- сулина и способствовало нормализации АД и восстановле- нию овуляции. Уровень общего тестостерона снизился от 99±7 до 35±4 нг/дл (группа плацебо: от 116±15 до 109±8 нг/дл; р=0,003), свободного тестостерона сыворотки - от 0,85±0,1 до 0,24±0,33 нг/дл (группа плацебо: от 0,89±0,12 до 0,85±0,13 нг/дл; р=0,01). Триглицериды плазмы снизились от 195±20 до 95±17 мг/дл (группа плацебо: от 166±21 до 148±19 мг/дл; р=0,001). Площадь под кривой инсулина плазмы крови после нагрузочного теста глюкозой снизи- лась от 8,5±1,2 до 5,5±1,8 мкЕд/мл/мин (группа плацебо: от 8,9±1,2 до 9,1±1,2 мкЕд/мл/мин; р=0,03). Систолическое АД снизилось со 131±2 до 127±2 мм (группа плацебо: увеличе- ние от 128±1 до 130±1 мм рт. ст.; р=0,002). Диастолическое АД снизилось с 88±1 до 82±3 мм рт. ст. (группа плацебо: уве- личилось с 86±1 до 90±1 мм рт. ст.; р=0,001). У 16 из 23 жен- щин, принимавших мио-инозитол, восстановились овуля- ции (4 из 19 в группе плацебо; ОШ 8,6, 95% ДИ 2,5-35; р=0,0016) [27]. Воздействие на уровни репродуктивных гормонов и овуляцию Мио-инозитол и его производные необходимы для осу- ществления эффектов ГнРГ, ЛГ и ФСГ с пространным влия- нием на функционирование репродуктивной функции (в частности, на инвазию трофобласта при закреплении бластоцисты, функции яичников, ооцитов и плаценты). Следует подчеркнуть, что, помимо этих прямых специфи- ческих воздействий на репродуктивную систему, мио-ино- зитол также поддерживает функционирование репродук- тивной системы опосредованно. Систематический анализ всех публикаций показал, что основной функцией мио- инозитола и его производных является участие во внутри- клеточной передаче сигнала в ЦНС, ССС, иммунной и дру- гих системах [10]. Было установлено по крайней мере 120 инозитолфосфатзависимых белков, в отношении которых имеется достоверная информация об их специфическом участии в разных физиологических процессах (рис. 4). Как видно из рис. 4, более 50% инозитолзависимых бел- ков с известными функциями вовлечены в поддержку жиз- недеятельности ССС, иммунитета и структуры соедини- тельной ткани (включая эффекты на поддержание состоя- ния костей, хряща, кожи). Не менее важно участие мио- инозитола в поддержании функционирования ЦНС, вклю- чая нейротрофические и нейропротекторные роли, мета- болизме сахаров (прежде всего в сигнальном каскаде инсу- лина) и работе почек и печени. Все эти функции наряду с взаимодействием со специфическими белками важны для нормофизиологического функционирования репродук- тивной системы и развития эмбриона. Специфические воздействия мио-инозитола на репро- дуктивную функцию связаны с участием его производных в сигнальных каскадах белковых рецепторов ГнРГ, ЛГ и ФСГ, рис. 5. Эти и другие мио-инозитолзависимые белки, актив- ность которых важна для репродуктивной системы, пере- числены в таблице. Принимая во внимание столь разностороннее воздей- ствие мио-инозитола на эффекты репродуктивных гормо- нов на уровне молекулярных механизмов, следует ожидать, что нормализация уровней мио-инозитола - неотъемле- мое условие восстановления физиологического уровня ре- продуктивных гормонов и важное условие для овуляции. Действительно, лечение мио-инозитолом эффективно в снижении гормональных и метаболических нарушений при СПКЯ. В исследовании пациентов с нормальной мас- сой тела (n=25) прием 1200 мг/сут мио-инозитола в тече- ние 12 нед повышал содержание глутатиона в цитозоле, увеличивал глутатионилирование мембранных белков, до- стоверно снижал ИР, уровни андростендиона и тестосте- рона сыворотки [28]. Мио-инозитол улучшает функционирование репродук- тивной оси у пациенток с СПКЯ (в частности, за счет сни- жения гиперинсулинемических состояний, негативно влияющих на секрецию ЛГ). Рандомизированное исследо- вание группы 50 пациенток с избыточной массой тела и СПКЯ показало, что прием 2 г/сут мио-инозитола и 200 мкг/сут фолиевой кислоты в течение 12 нед досто- верно нормализует уровни ЛГ (в том числе отношение ЛГ/ФСГ), пролактина и инсулина, улучшая чувствитель- ность к инсулину (рис. 6) и восстанавливая менструальный цикл. Никаких изменений не отмечено у пациенток, полу- чавших только фолиевую кислоту [29]. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контроли- руемое исследование эффектов мио-инозитола в группе 92 женщин с СПКЯ указало на достоверное улучшение функций яичников. Пациентки контрольной группы (n=47) получали 400 мкг фолиевой кислоты в качестве плацебо, а пациентки основной группы (n=45) - мио-инозитол и фо- лиевую кислоту (4 г/сут мио-инозитола, 400 мкг/сут фолие- вой кислоты). Уровни эстрадиола достоверно были выше в основной группе уже с первой недели лечения. Прием мио- инозитола способствовал увеличению уровней ЛПВП. В ос- новной группе число пациенток, у которых была отмечена овуляция, было больше (25%, плацебо - 15%), а время до на- ступления первой овуляции существенно короче (25 сут, 95% ДИ 18-31; плацебо - 41 сут, 95% ДИ 27-54; р<0,05). Существенного улучшения не было отмечено у пациенток с тяжелой формой ожирения (ИМТ>37) [30]. В группе 70 женщин 18-35 лет 35 пациенток с ановуля- торным циклом получали 200 мкг/сут фолиевой кислоты и 2 г/сут мио-инозитола в течение 24 нед, а остальные 35 че- ловек - плацебо. После 24 нед только 5 из 35 получавших мио-инозитол пациенток имели ановуляторный цикл, в то время как в контрольной группе 14 из 35 пациенток оста- лись ановуляторными, что соответствовало 4-кратному снижению риска ановуляторного цикла (ОШ 0,25, 95% ДИ 0,08-0,80; р=0,016) [31]. Значимость при бесплодии, проведении ЭКО Участие мио-инозитола в поддержке ССС, иммунитета, инсулинзависимой регуляции сахаров и в описанной ранее ре- гуляции уровней репродуктивных гормонов чрезвычайно важно для нормального протекания менструального цикла и возникновения физиологической беременности. Кроме того, некоторые из мио-инозитолзависимых белков во- влечены в осуществление физиологических эффектов ряда других витаминов, и прежде всего фолатов. Как известно, фолаты необходимы для метилирования ДНК - процесса, без которого невозможно клеточное деление. Мио-инози- тол, воздействующий на процессы метилирования ДНК по- средством инозитолзависимых белков (аденозилгомоци- стеиназа-2, Са/интегринсвязывающий белок 1, метил-CpG- связывающий белок 2), является природным синергистом фолатов, железа, витамина РР и пантотеновой кислоты [10]. Разностороннее участие инозитоловых производных в гормональной регуляции репродуктивной системы и под- держке функций таких витаминов, как фолаты, имеет принципиальное значение для успешного осуществления процедуры ЭКО. Использование при проведении ЭКО мио- инозитола в сочетании с D-хироинозитолом в физиологи- ческом соотношении (1,1 г/сут мио-инозитола, 27 мг/сут Рис. 7. Химическая структура мио-инозитола (слева) и D-хиро- инозитола (справа). D-хироинозитола) приводило к улучшению качества ооци- тов и эмбрионов по сравнению с приемом только 500 мг D-хироинозитола [32]. Вследствие инсулинсенсибилизирующей активности и своей роли в созревании ооцитов прием мио-инозитола полезен при индукции овуляции у пациенток с СПКЯ. Про- спективное контролируемое рандомизированное исследо- вание показало, что мио-инозитол улучшает функциональ- ное состояние ооцитов у пациентов с СПКЯ, прошедших циклы интрацитоплазматических инъекций сперматозои- дов [33]. Прием мио-инозитола (по 2 г/сут в течение 3 мес) приводил к увеличению числа фолликулов диаметром бо- лее 15 мм, активных ооцитов, среднего числа образован- ных эмбрионов и оценки эмбрионов по шкале S1. Одно- временно отмечено значительное снижение среднего числа незрелых ооцитов [34]. Мио-инозитол оказывает воздействие на функциониро- вание сперматозоидов, регулируя осмолярность и объем семенной плазмы, экспрессию белков, необходимых для эмбриогенетического развития, и подвижность спермато- зоидов [35]. Достаточные концентрации мио-инозитола в питательной среде культуры клеток значительно увеличи- вают процент подвижных сперматозоидов как у здоровых представителей контрольной группы, так и у пациентов с олигоастенотератозооспермией. Улучшение подвижности в последней группе было связано, в частности, со значи- тельным увеличением доли сперматозоидов с высоким ми- тохондриальным мембранным потенциалом [36]. Важно отметить, что добавление мио-инозитола к фо- лиевой кислоте у пациенток без СПКЯ, проходящих циклы стимуляции фолликулов для ЭКО, позволяет уменьшить число используемых зрелых ооцитов и сократить дози- ровку рекомбинантного ФСГ без уменьшения числа клини- ческих беременностей. В группе женщин (n=100) в воз- расте до 40 лет без СПКЯ и с базальным уровнем ФСГ<10 МЕ/мл пациентки получали рекомбинантный ФСГ (150 МЕ) в течение 6 дней. За 3 мес до начала процедуры ЭКО группа была рандомизирована на получение мио-ино- зитола и фолиевой кислоты (n=50) или только фолиевой кислоты (n=50). Использование мио-инозитола позволило снизить общее количество гонадотропина, число исполь- зованных ооцитов, увеличить число случаев успешной им- плантации ооцитов [37]. Эффекты мио-инозитола и D-хироинозитола. Препараты мио-инозитола В мировой практике в терапии гиперинсулиновых со- стояний и расстройств менструального цикла исполь- зуются такие оптические изомеры инозитола, как мио-ино- зитол и D-хироинозитол (рис. 7). Данные стереомеры инозитола и их фосфат-производ- ные отличаются по своей встречаемости и функциям. В ор- ганизме более 95% инозитолов находятся в форме мио- инозитола, являющегося их депо. Из мио-инозитола осу- ществляется последовательный синтез инозитоловых про- изводных, участвующих в сигнальных каскадах, в частно- сти D-хироинозитола. Последний синтезируется из мио- инозитола посредством специального фермента эпиме- разы [38], и его фосфат-производные участвуют в передаче внутриклеточного сигнала от рецептора инсулина [39]. Рис. 8. Измерение содержания мио-инозитола в разных препаратах. Рис. 9. Эффекты мио-инозитола на симптоматику СПКЯ. D-хироинозитол ослабляет стимулируемую адренали- ном секрецию глюкозы печенью по инсулинонезависи- мому механизму [40]. Установлена взаимосвязь между дей- ствием инсулина и уровнями D-хироинозитоловых про- изводных внутри клеток у женщин с ожирением и СПКЯ. У женщин с ожирением, но без СПКЯ уровни производных D-хироинозитоловых фосфогликанов значительно уве- личились в течение 45 мин после стимуляции инсулином (p=0,046), а затем снизились до базового уровня. У пациен- ток с СПКЯ не происходило увеличения D-хироинозитоло- вых производных [41]. Тем не менее именно мио-инозитол, а не D-хироинози- тол способствует улучшению качества ооцитов в цикле ин- трацитоплазматической инъекции сперматозоидов. В группе пациенток с СПКЯ без выраженной гиперинсули- немии 43 участницы получали мио-инозитол (4 г/сут), а 41 пациентка - D-хироинозитол (1,2 г/сут) в течение 3 мес. Общее количество ооцитов не отличалось в двух группах лечения. В то же время количество зрелых ооцитов, эм- брионов наилучшего качества и сумма беременностей были значительно увеличены в группе принимавших мио- инозитол [42]. В заключение заметим, что может существовать несоот- ветствие между заявленным и фактическим количеством мио-инозитола среди некоторых продуктов, доступных, например, на итальянском фармацевтическом рынке. Сравнительный анализ продуктов четырех препаратов мио-инозитола с помощью высокоэффективной жидкост- ной хроматографии показал, что только один продукт со- держит мио-инозитола более чем 95% от заявленного на этикетке (рис. 8) [43]. Заключение Комбинированная терапия СПКЯ с включением миоинозитола снижает риск нарушения обмена веществ при данном заболевании у пациенток с избыточной массой тела, проявляя благотворное влияние на уровне метаболизма, состояния гормональной регуляции и функций яич- ников. По данным двойных слепых контролируемых ис- следований, мио-инозитол может быть эффективным средством для лечения СПКЯ, воздействия на такие его про- явления, как ИР, избыточная масса тела, гиперандрогения, гирсутизм, акне, олиго- и аменорея, повышенный уровень ЛГ и оксидантный эффект (рис. 9). Кроме того, прием мио- инозитола способствует улучшению уровней триглицери- дов, ЛПВП, холестерина и диастолического АД. Остается открытым вопрос о влиянии мио-инозитола на симптома- тику ПМС (отеки, колебания настроения, боль внизу жи- вота, в пояснице, боли или нагрубание молочных желез, дисфория, нервозность и др.), ведь в настоящее время не имеется исследований, в которых непосредственно из- учался бы этот возможный эффект мио-инозитола. Ис- пользование данного микронутриента в процессе подго- товки к ЭКО позволяет существенно улучшить результаты проведения ЭКО у пациенток с СПКЯ и без него. В целом результаты анализа позволяют рекомендовать использова- ние мио-инозитола для улучшения функции яичников, а также метаболических и гормональных показателей у па- циенток с СПКЯ. В России зарегистрирован препарат Иноферт, представ- ляющий собой комплекс очищенной от фитатов фарма- цевтической субстанции мио-инозитола (1000 мг/саше) и фолиевой кислоты (100 мкг/саше); порошок используют для приготовления питьевого раствора (2 саше растворяют в 200 мл воды комнатной температуры). Иноферт рекомен- дуется применять для поддержки программ по лечению СПКЯ и для формирования зрелой яйцеклетки в програм- мах ЭКО по 2 порошка в сутки, т.е. 4 г мио-инозитола в день в течение 2-3 мес. Также женщинам рекомендуется включение в рацион продуктов-концентраторов мио-ино- зитола (проростков зеленой гречки, пшеницы, белой фа- соли, турецкого гороха, спелых дынь, апельсинов, ман- даринов).

About the authors

O A Gromova

Email: Unesco.gromova@gmail.com

E A Goncharova

I Yu Torshin

O A Limanova

N V Kerimkulova

References

Supplementary files