Myo-inositol pregravidal training use prospects in women with polycystic ovary syndrome and insulin resistance

Abstract

Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) is the main infertility cause due to metabolic and hormonal dysfunctions of the ovaries. This syndrome is comorbid with insulin resistance and substantially increases the risk of endometrial hyperplasia, obesity, breast cancer, myocardial infarction and stroke. Women with PCOS have an increased risk of anovulatory cycles, infertility and miscarriage.One of the promising nutricial directions in the complex treatment of PCOS is the use of myo-inositol. A systematic analysis presented in this paper, showed that oral administration of myo-inositol at a dose of 2-4 g/day helps to reduce insulin resistance, excessive androgen secretion, the risk of hirsutism and acne, normalization of lipid profile and blood pressure. Its reception improves functioning of the reproductive axis in patients with PCOS, normalizes ovulation and formation of mature oocytes. Inclusion of myo-inositol in the process of preparing for the procedure of in vitro fertilization (IVF) can significantly improve the results in patients with PCOS and other disorders associated with infertility.

Full Text

Введение Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - полиэндокринный синдром, зачастую ассоциированный с беспло- дием и сопровождающийся отсутствием/нерегуляр- ностью овуляции, повышенной секрецией андрогенов/ эстрогенов, инсулина (гиперсекреция поджелудочной же- лезы), андрогенов (гиперсекреция коры надпочечников). Внешне синдром может сопровождаться гирсутизмом, повышенной жирностью кожи, угревой сыпью, диффуз- ной аллопецией (реже - аллопецией по мужскому типу), стриями, абдоминальным так называемым верхним ти- пом ожирения. Однако симптоматика может быть и очень скудной, а кисты могут обнаруживаться при обследова- нии на УЗИ. Для СПКЯ характерно нарушение структуры яичников, дисплазия и недостаточность соединительной ткани (поликистоз) при уменьшении функциональной ткани. В соответствии с консенсусом европейских экс- пертов (Роттердамские критерии) диагноз СПКЯ ста- вится, если у пациентки присутствуют одновременно лю- бые два из трех следующих признаков [1]: симптомы избыточных активности или секреции анд- рогенов (клинические или биохимические); олигоовуляция или ановуляция; поликистозные яичники при УЗИ органов брюшной полости. Данные диагностические правила принимают во внима- ние тот факт, что яичники, выглядящие как поликистозные, обнаруживаются менее чем у 20% женщин репродуктив- ного возраста. На практике у 50-75% женщин наличие по- ликистозных яичников по данным УЗИ может не сопро- вождаться никакими клиническими проявлениями (напри- мер, указанными ранее признаками 1 или 2), позволяю- щими ставить диагноз СПКЯ [2-5]. Помимо признаков 1 и 2, клинические проявления СПКЯ включают бесплодие, абдоминальное ожирение (по муж- скому типу), угревую сыпь, алопецию, стрии, симптоматику, схожую с предменструальным синдромом - ПМС (отеки, колебания настроения, боль внизу живота, в пояснице, боли или нагрубание молочных желез, дисфория, нервоз- ность), ночные апноэ, повышенный уровень лютропина (лютеинизирующий гормон - ЛГ) или повышенное соот- ношение ЛГ/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и гиперинсулинемию [6, 7]. СПКЯ существенно повышает риск гиперплазии эндомет- рия, инсулинорезистентности (ИР) и сахарного диабета типа 2, ожирения, дислипидемии, рака молочной железы, гипертонии, тромбоэмболии вследствие повышения свер- тываемости крови и, следовательно, риска таких заболева- ний, как инфаркт миокарда и инсульт. Даже если у женщин с СПКЯ беременность наступила, эта группа пациенток ха- рактеризуется повышенным риском выкидыша или прежде- временных родов. Кроме того, многие женщины с СПКЯ во- обще не могут зачать именно вследствие нерегулярности менструального цикла, ановуляции. Пациентки с СПКЯ со- ставляют основную группу женщин, подвергающихся про- цедуре экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). В настоящее время не существует фармакологических препаратов для патогенетического лечения СПКЯ [8], и ис- пользующиеся средства, как правило, соответствуют симп- томатическому лечению. Например, эстроген- и прогесте- ронсодержащие препараты позволяют отрегулировать менструальную функцию; антиандрогены (спиронолактон, дроспиренон и т.п.) могут быть использованы для сниже- ния гирсутизма и акне; кломифен - в качестве индуктора овуляции; определенные статины - для снижения дислипи- демии, активаторы инсулина (метформин, тиазолидин- дионы) - для увеличения чувствительности тканей яични- ков к инсулину [8] и т.д. Поэтому поиск фармацевтических препаратов, которые могут позволить проведение наибо- лее эффективной и безопасной терапии СПКЯ, продолжа- ется весьма активно. Очень перспективным направлением в профилактике и терапии СПКЯ является использование мио-инозитола - микронутриента, который часто упускается в процессе нут- рициальной поддержки беременности. Хотя у полностью здорового человека мио-инозитол синтезируется в почках в количестве нескольких граммов в день [9], малейшие на- Рис. 1. Внутриклеточный сигнальный каскад рецептора инсу- лина, в котором принимают непосредственное участие разные производные мио-инозитола (обозначены как «В8»), ионы каль- ция и магния. рушения функции почек или какие-либо другие процессы, воздействующие на его синтез, приводят к резкому сниже- нию обеспеченности организма этим веществом. Важность мио-инозитола и его производных для под- держания физиологического протекания широкого круга процессов в организме человека была установлена в ре- зультате систематического анализа более чем 37 тыс. пуб- ликаций [10]. Основной функцией мио-инозитола и его производных является участие во внутриклеточной пере- даче сигнала и обеспечении функционирования таких важнейших рецепторов, как рецепторы инсулина, репро- дуктивных гормонов, факторов роста, катехоламинов и др. Более 1/2 инозитолзависимых белков необходимо для поддержки сердечно-сосудистой системы (ССС), иммуни- тета и работы центральной нервной системы (ЦНС). Про- изводные мио-инозитола взаимодействуют со специфиче- Рис. 2. Кривые концентраций инсулина в крови пациенток с СПКЯ (n=42) при проведении нагрузочного с теста глюкозой в день 0 и через 8 нед применения мио-инозитола. Рис. 3. Дозозависимость эффекта стимуляции инсулином био- синтеза тестостерона в культуре текальных клеток, взятых от женщин с СПКЯ и без него. скими белками, участвующими в функционировании ре- продуктивной системы и развитии эмбриона. Мио-инози- тол является важным синергистом фолатов и других вита- минов (В5, РР) и минералов (кальций, магний). Все эти эф- фекты данного микронутриента указывают на существен- ные перспективы его применения в акушерско-гинеколо- гической практике [10]. Действительно, повышение концентрации мио-инози- тола в фолликулярной жидкости в предовуляторный и ову- ляторный периоды необходимо для созревания фоллику- лов и является маркером хорошего качества ооцитов [11]. В процессе созревания ооцитов производные мио-инози- тола играют первостепенную роль в формировании каль- цийопосредованных сигналов от рецептора гонадолибе- рина (гонадотропин-рилизинг-гормона - ГнРГ) [12, 13]. Мио-инозитол нормализует чувствительность тканей яич- ников к инсулину. Инозитолзависимые сигналы играют су- щественную роль на заключительных стадиях созревания яйцеклетки в рамках подготовки к успешной активации клетки в момент оплодотворения [14]. Следует подчеркнуть высокую безопасность использова- ния мио-инозитола в клинической практике. Очень высокие дозы его (12 г/сут) вызывали всего лишь легкие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тош- нота, метеоризм и диарея), причем с увеличением дозы тя- жесть побочных эффектов не возрастала [15]. Принимая во внимание, что в терапии СПКЯ обычно используются дозы мио-инозитола не более 5 г/сут, безопасность его препара- тов в терапевтических дозах можно считать весьма высокой. Результаты настоящего систематического анализа, про- веденного с использованием той же технологии машин- ного обучения, что использовалась О.А.Громовой, И.Ю.Тор- шиным и О.А.Лимановой (2013 г.), указали на высокую эф- фективность употребления мио-инозитола внутрь в ком- плексной терапии СПКЯ и таких коморбидных СПКЯ состояний, как ИР, ожирение и гиперандрогения [10]. Результаты систематического анализа Проведенный анализ показал, что прием внутрь миоинозитола в дозировке 2-4 г/сут способствует преодоле- нию ИР, нормализации липидного профиля, артериаль- ного давления (АД), снижению избыточной секреции анд- рогенов (а значит, лечению гирсутизма, акне, алопеции). В приводимых далее разделах последовательно рассматри- ваются эффекты и соответствующие механизмы воздей- ствия препаратов мио-инозитола на гиперинсулинемию и ожирение, оксидантный статус, секрецию андрогенов, ову- ляцию, применение мио-инозитола при проведении ЭКО, а также проводится сравнительный анализ эффектов и ме- ханизмов воздействия мио-инозитола и D-хироинозитола. Гиперинсулинемия, метаболический синдром, ожирение Гиперинсулинемия причинно связана с СПКЯ, так что при преодолении гиперинсулинемии становится возмож- ным преодоление эндокринных и репродуктивных нару- шений у пациенток [16]. Являясь так называемыми вто- ричными сигналами, производные мио-инозитола со- вместно с ионами кальция и магния осуществляют пере- дачу сигнала по внутриклеточному каскаду инсулинового рецептора, представляющего собой совокупность специ- фических белков и других молекул (в том числе про- изводных мио-инозитола), последовательно активирую- щих друг друга после связывания инсулина одноименным рецептором (рис. 1). В результате эти внутриклеточные процессы приводят к повышению экспрессии траспор- тера глюкозы, инициируют процессы адсорбции рецеп- тора инсулина, стимулируют переработку углеводов и жи- ров для поддержания энергетического метаболизма клетки. Эти реакции клетки на связывание инсулина ре- цептором принципиально необходимы для снижения риска ИР, сахарного диабета, избыточной массы тела и ожирения. Эффекты воздействия мио-инозитола на ИР пациенток с гестационным диабетом исследовались в группе 69 жен- щин. Группа была рандомизирована на получение мио- инозитола (4 г/сут) и фолиевой кислоты (400 мкг/сут) или только фолиевой кислоты - контроль. Прием мио-инози- тола способствовал снижению уровней глюкозы натощак и инсулина так, что оценка ИР по модели гомеостаза досто- верно снизилась у 50% участниц в основной группе и только у 29% - в контрольной (р=0,0001). Мио-инозитол также способствовал повышению уровней адипонектина (р=0,009) [17]. Мио-инозитол в физиологическом соотношении с D-хироинозитолом улучшает липидный профиль у пациенток с СПКЯ. Оценка его у 20 женщин с ожирением (индекс массы тела - ИМТ=34±6 кг/м2) до и после 6 мес терапии указала на повышение уровней липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 0,1 ммоль/л (р<0,05), снижение уровней липо- протеидов низкой плотности от 3,50±0,8 до 3,0±1,2 ммоль/л (р<0,05) и триглицеридов - от 2,3±1,5 до 1,75±1,8 ммоль/л (р<0,05) на фоне снижения ИР [18]. Прием мио-инозитола (Иноферт, 2 г/сут, 8 нед) в группе пациентов с ожирением и СПКЯ (n=42) позволил снизить ИМТ, уровни инсулина наряду с уровнями ЛГ и отношения ЛГ/ФСГ. При разделении пациентов в соответствии с их уровнями инсулина натощак - группа А (n=15): инсулин менее 12 мкЕд/мл; группа В (n=27): инсулин более 12 мкЕд/мл - было установлено, что прием мио-инозитола снижает уровни инсулина в плазме крови именно в группе В, т.е. у пациентов с выраженной ИР (от 20,3±1,8 до 12,9±1,8 мкЕд/мл; р<0,00001). Кроме того, именно в группе В отмечено снижение площади под кривой инсулина при проведении нагрузочного теста на толерантность к глю- козе (рис. 2) [19]. Курсовой прием мио-инозитола позволил профилакти- ровать развитие гестационного диабета у 83 беременных с СПКЯ. В группе пациенток, принимавших мио-инозитол в течение всего срока беременности (n=46), встречаемость гестационного диабета составила только 17%, а в конт- роле - 54%. Таким образом, риск развития гестационного диабета без поддержки мио-инозитола повышался более чем в 2 раза (отношение шансов - ОШ 2,4, 95% доверитель- ный интервал - ДИ 1,3-4,4) [20]. Метформин и мио-инозитол рассматриваются как пре- параты выбора для восстановления нормального менстру- ального цикла у пациенток с СПКЯ. Метформин (N,N-диме- тилимиддикарбоимиддиамид гидрохлорида) - синтетиче- ский препарат для лечения сахарного диабета, характери- зующийся рядом противопоказаний (почечная недоста- точность - уровень креатинина более 0,123 ммоль/л у жен- щин, нарушения функции печени, дегидратация, инфек- ционные заболевания, соблюдение низкокалорийной диеты менее 1000 ккал/сут) и побочных эффектов (анорек- сия, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, металлический привкус во рту, мегалобластная анемия как результат нару- шения всасывания витамина B12 и фолатов, гипогликемия, лактатный ацидоз, сыпь, дерматит). Как было отмечено ранее, мио-инозитол, будучи микро- нутриентом, не имеет столь широкого спектра противопо- казаний и побочных эффектов. При этом использование мио-инозитола имеет определенные преимущества перед использованием метформина. В сравнительном исследова- нии этих двух препаратов группа из 120 пациентов была рандомизирована на прием 1500 мг/сут метформина (n=60) или 4 г/сут мио-инозитола и 400 мкг/сут фолиевой кислоты (n=60). В группе получавших метформин у 50% па- циенток восстановлена спонтанная овуляция, у 18% разви- лась беременность. В группе получавших мио-инозитол спонтанная овуляция была восстановлена у 65% пациенток, а беременность развилась у 30% (тренд; р=0,08) [21]. Антиоксидантный эффект Недавние исследования патофизиологии СПКЯ и бесплодия показали, что окислительный стресс может быть одним из причинных факторов. СПКЯ, в частности, связан с повышенным окислительным стрессом ввиду гиперинсу- линемии и других нарушений обмена веществ. При этом диагнозе у пациенток наблюдается увеличение окисления тиоловых групп фолликулярных белков. Прием такого изо- мера мио-инозитола, как D-хироинозитол (1000 мг/сут, 3 мес), достоверно повышал концентрацию свободных тиоловых групп белков в фолликулярной жидкости жен- щин с СПКЯ по сравнению с контролем [22]. Снижение избыточной секреции андрогенов Характерная для СПКЯ гиперинсулинемия способствует, в частности, нарушениям метаболизма андроге- нов. Так как мио-инозитол необходим для оптимизации передачи внутриклеточного сигнала от рецепторов инсу- лина (см. рис. 1), то прием препаратов этого микронут- риента снижает гиперинсулинемию и является простым, Рис. 4. Физиологические роли белков, участвующих во внутри- клеточной передаче сигнала посредством производных мио-ино- зитола. безопасным и эффективным методом нутрициальной коррекции метаболизма андрогенов у пациенток с СПКЯ. Нутрициальная коррекция метаболизма андрогенов, в свою очередь, способствует снижению риска акне и гир- сутизма. Взаимосвязь нарушения прохождения сигнала по кас- каду инсулинового рецептора и андрогенных нарушений при СПКЯ была подтверждена в клинических исследова- ниях. Действительно, у пациенток с СПКЯ отмечены харак- терные изменения уровней сигнальных белков, называе- мых «субстратами инсулинового рецептора» 1, 2 и 4-го ти- пов (см. IRS1/2 на рис. 1) в текальных клетках яичников. Ин- дивидуальные фолликулы (3-7 мм) были получены от 11 женщин с СПКЯ и 10 женщин с регулярными менстру- альными циклами. При СПКЯ уровни субстратов 1 и 2-го инсулиновых рецепторов (IRS1, IRS2) были увеличены (р<0,05), а уровни IRS4 - снижены (р<0,03). Эти изменения могут играть важную роль в гиперандрогенизме яичников и текальной гиперплазии [23]. У женщин с СПКЯ инсулин стимулирует биосинтез тесто- стерона текальными клетками яичников (рис. 3). Блокада рецептора инсулина специальными антителами тормозила стимулирующее действие инсулина на синтез тестосте- рона. Инозитолсодержащий гликан INS-2 увеличивал био- синтез тестостерона [24]. Увеличение уровней фермента синтеза тестостерона 17α-гидроксилазы при стимуляции текальных клеток яич- ников инсулином опосредованно сигнальным белком кас- када инсулинового рецептора фосфатидилинозитол-3-ки- назой (см. PI3K на рис. 1). Специфическое ингибирование киназы MAPK (см. МЕК на рис. 1) не уменьшало 17α-гидро- ксилазу, в то время как специфическое ингибирование PI3К-киназы полностью блокировало стимулируемую ин- сулином активность 17α-гидроксилазы [25]. Мио-инозитолзависимые белки, непосредственно участвующие в репродуктивной функции. Ген* Белок Функция GNRHR Рецептор ГнРГ Стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ. В передаче сигнала участвуют G-белки, активирующие фосфатидилинозитол-кальциевую систему передачи сигнала CSF1R Макрофагальный колониестимулирующий фактор 1 Помимо участия во врожденном иммунитете и делении остеокластов, необходим для нормальной мужской и женской фертильности FGFR2 Рецептор-2 фактора роста фибробластов Инвазия трофобласта, развитие зачатков конечностей, морфогенез, остеогенез и развитие кожи KISS1R Рецептор гипогонадотропина-1 Необходим для нормального физиологического действия ГнРГ, участвует в тонкой настройке инвазии трофобласта KITLG Лиганд Kit Участвует в кроветворении, гаметогенезе, меланогенезе посредством фосфорилирования инозитолзависимой киназы PI3K LHCGR Рецептор ЛГ Активность опосредована мио-инозитолом, G-белками, Mg-зависимой аденилатциклазой PLCD1 PLCD3 Фосфатидилинозитол фосфатазы Δ1 и Δ3 Участвуют в инозитолтрифосфат- и Са-зависимой передаче сигнала при развитии трофобласта и плаценты PLCZ1 Фосфатидилинозитол фосфодиэстераза ζ1 Активация яйцеклетки и начало эмбрионального развития до стадии бластоцисты SCP2 Неспецифический белок-переносчик липидов 2 Транспорт фосфолипидов, холестерина, регуляция стероидогенеза SMIT2 Na-инозитол котранспортер 2 Транспортирует внутрь клетки инозитол (но не глюкозу) *Названия генов расположены в алфавитном порядке. Рис. 5. Мио-инозитол воздействует на передачу сигнала от трех белковых репродуктивных гормонов: ГнРГ, ЛГ и ФСГ. Рис. 6. Прием мио-инозитола снижает уровни инсулина до и после пероральной нагрузки глюкозой (*p<0,05; **p<0,01). Таким образом, взаимосвязь СПКЯ, ИР и нарушений анд- рогенового метаболизма очевидна не только благодаря фундаментальным исследованиям, но подтверждается также клиническими наблюдениями. Соответственно, мио- инозитол может использоваться для устранения андроге- новых нарушений при СПКЯ. Например, 50 пациенток с СПКЯ получали 4 г/сут мио-инозитола в течение 6 мес. Че- рез 3 мес приема препарата уровни ЛГ, тестостерона, сво- бодного тестостерона, инсулина в плазме существенно снизились. Гирсутизм и акне достоверно уменьшились после 6 мес терапии [26]. Использование эффектов мио-инозитола (4 г/сут 12-16 нед) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 42 пациенток с СПКЯ приводило к достовер- ному снижению уровней тестостерона, триглицеридов, ин- сулина и способствовало нормализации АД и восстановле- нию овуляции. Уровень общего тестостерона снизился от 99±7 до 35±4 нг/дл (группа плацебо: от 116±15 до 109±8 нг/дл; р=0,003), свободного тестостерона сыворотки - от 0,85±0,1 до 0,24±0,33 нг/дл (группа плацебо: от 0,89±0,12 до 0,85±0,13 нг/дл; р=0,01). Триглицериды плазмы снизились от 195±20 до 95±17 мг/дл (группа плацебо: от 166±21 до 148±19 мг/дл; р=0,001). Площадь под кривой инсулина плазмы крови после нагрузочного теста глюкозой снизи- лась от 8,5±1,2 до 5,5±1,8 мкЕд/мл/мин (группа плацебо: от 8,9±1,2 до 9,1±1,2 мкЕд/мл/мин; р=0,03). Систолическое АД снизилось со 131±2 до 127±2 мм (группа плацебо: увеличе- ние от 128±1 до 130±1 мм рт. ст.; р=0,002). Диастолическое АД снизилось с 88±1 до 82±3 мм рт. ст. (группа плацебо: уве- личилось с 86±1 до 90±1 мм рт. ст.; р=0,001). У 16 из 23 жен- щин, принимавших мио-инозитол, восстановились овуля- ции (4 из 19 в группе плацебо; ОШ 8,6, 95% ДИ 2,5-35; р=0,0016) [27]. Воздействие на уровни репродуктивных гормонов и овуляцию Мио-инозитол и его производные необходимы для осу- ществления эффектов ГнРГ, ЛГ и ФСГ с пространным влия- нием на функционирование репродуктивной функции (в частности, на инвазию трофобласта при закреплении бластоцисты, функции яичников, ооцитов и плаценты). Следует подчеркнуть, что, помимо этих прямых специфи- ческих воздействий на репродуктивную систему, мио-ино- зитол также поддерживает функционирование репродук- тивной системы опосредованно. Систематический анализ всех публикаций показал, что основной функцией мио- инозитола и его производных является участие во внутри- клеточной передаче сигнала в ЦНС, ССС, иммунной и дру- гих системах [10]. Было установлено по крайней мере 120 инозитолфосфатзависимых белков, в отношении которых имеется достоверная информация об их специфическом участии в разных физиологических процессах (рис. 4). Как видно из рис. 4, более 50% инозитолзависимых бел- ков с известными функциями вовлечены в поддержку жиз- недеятельности ССС, иммунитета и структуры соедини- тельной ткани (включая эффекты на поддержание состоя- ния костей, хряща, кожи). Не менее важно участие мио- инозитола в поддержании функционирования ЦНС, вклю- чая нейротрофические и нейропротекторные роли, мета- болизме сахаров (прежде всего в сигнальном каскаде инсу- лина) и работе почек и печени. Все эти функции наряду с взаимодействием со специфическими белками важны для нормофизиологического функционирования репродук- тивной системы и развития эмбриона. Специфические воздействия мио-инозитола на репро- дуктивную функцию связаны с участием его производных в сигнальных каскадах белковых рецепторов ГнРГ, ЛГ и ФСГ, рис. 5. Эти и другие мио-инозитолзависимые белки, актив- ность которых важна для репродуктивной системы, пере- числены в таблице. Принимая во внимание столь разностороннее воздей- ствие мио-инозитола на эффекты репродуктивных гормо- нов на уровне молекулярных механизмов, следует ожидать, что нормализация уровней мио-инозитола - неотъемле- мое условие восстановления физиологического уровня ре- продуктивных гормонов и важное условие для овуляции. Действительно, лечение мио-инозитолом эффективно в снижении гормональных и метаболических нарушений при СПКЯ. В исследовании пациентов с нормальной мас- сой тела (n=25) прием 1200 мг/сут мио-инозитола в тече- ние 12 нед повышал содержание глутатиона в цитозоле, увеличивал глутатионилирование мембранных белков, до- стоверно снижал ИР, уровни андростендиона и тестосте- рона сыворотки [28]. Мио-инозитол улучшает функционирование репродук- тивной оси у пациенток с СПКЯ (в частности, за счет сни- жения гиперинсулинемических состояний, негативно влияющих на секрецию ЛГ). Рандомизированное исследо- вание группы 50 пациенток с избыточной массой тела и СПКЯ показало, что прием 2 г/сут мио-инозитола и 200 мкг/сут фолиевой кислоты в течение 12 нед досто- верно нормализует уровни ЛГ (в том числе отношение ЛГ/ФСГ), пролактина и инсулина, улучшая чувствитель- ность к инсулину (рис. 6) и восстанавливая менструальный цикл. Никаких изменений не отмечено у пациенток, полу- чавших только фолиевую кислоту [29]. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контроли- руемое исследование эффектов мио-инозитола в группе 92 женщин с СПКЯ указало на достоверное улучшение функций яичников. Пациентки контрольной группы (n=47) получали 400 мкг фолиевой кислоты в качестве плацебо, а пациентки основной группы (n=45) - мио-инозитол и фо- лиевую кислоту (4 г/сут мио-инозитола, 400 мкг/сут фолие- вой кислоты). Уровни эстрадиола достоверно были выше в основной группе уже с первой недели лечения. Прием мио- инозитола способствовал увеличению уровней ЛПВП. В ос- новной группе число пациенток, у которых была отмечена овуляция, было больше (25%, плацебо - 15%), а время до на- ступления первой овуляции существенно короче (25 сут, 95% ДИ 18-31; плацебо - 41 сут, 95% ДИ 27-54; р<0,05). Существенного улучшения не было отмечено у пациенток с тяжелой формой ожирения (ИМТ>37) [30]. В группе 70 женщин 18-35 лет 35 пациенток с ановуля- торным циклом получали 200 мкг/сут фолиевой кислоты и 2 г/сут мио-инозитола в течение 24 нед, а остальные 35 че- ловек - плацебо. После 24 нед только 5 из 35 получавших мио-инозитол пациенток имели ановуляторный цикл, в то время как в контрольной группе 14 из 35 пациенток оста- лись ановуляторными, что соответствовало 4-кратному снижению риска ановуляторного цикла (ОШ 0,25, 95% ДИ 0,08-0,80; р=0,016) [31]. Значимость при бесплодии, проведении ЭКО Участие мио-инозитола в поддержке ССС, иммунитета, инсулинзависимой регуляции сахаров и в описанной ранее ре- гуляции уровней репродуктивных гормонов чрезвычайно важно для нормального протекания менструального цикла и возникновения физиологической беременности. Кроме того, некоторые из мио-инозитолзависимых белков во- влечены в осуществление физиологических эффектов ряда других витаминов, и прежде всего фолатов. Как известно, фолаты необходимы для метилирования ДНК - процесса, без которого невозможно клеточное деление. Мио-инози- тол, воздействующий на процессы метилирования ДНК по- средством инозитолзависимых белков (аденозилгомоци- стеиназа-2, Са/интегринсвязывающий белок 1, метил-CpG- связывающий белок 2), является природным синергистом фолатов, железа, витамина РР и пантотеновой кислоты [10]. Разностороннее участие инозитоловых производных в гормональной регуляции репродуктивной системы и под- держке функций таких витаминов, как фолаты, имеет принципиальное значение для успешного осуществления процедуры ЭКО. Использование при проведении ЭКО мио- инозитола в сочетании с D-хироинозитолом в физиологи- ческом соотношении (1,1 г/сут мио-инозитола, 27 мг/сут Рис. 7. Химическая структура мио-инозитола (слева) и D-хиро- инозитола (справа). D-хироинозитола) приводило к улучшению качества ооци- тов и эмбрионов по сравнению с приемом только 500 мг D-хироинозитола [32]. Вследствие инсулинсенсибилизирующей активности и своей роли в созревании ооцитов прием мио-инозитола полезен при индукции овуляции у пациенток с СПКЯ. Про- спективное контролируемое рандомизированное исследо- вание показало, что мио-инозитол улучшает функциональ- ное состояние ооцитов у пациентов с СПКЯ, прошедших циклы интрацитоплазматических инъекций сперматозои- дов [33]. Прием мио-инозитола (по 2 г/сут в течение 3 мес) приводил к увеличению числа фолликулов диаметром бо- лее 15 мм, активных ооцитов, среднего числа образован- ных эмбрионов и оценки эмбрионов по шкале S1. Одно- временно отмечено значительное снижение среднего числа незрелых ооцитов [34]. Мио-инозитол оказывает воздействие на функциониро- вание сперматозоидов, регулируя осмолярность и объем семенной плазмы, экспрессию белков, необходимых для эмбриогенетического развития, и подвижность спермато- зоидов [35]. Достаточные концентрации мио-инозитола в питательной среде культуры клеток значительно увеличи- вают процент подвижных сперматозоидов как у здоровых представителей контрольной группы, так и у пациентов с олигоастенотератозооспермией. Улучшение подвижности в последней группе было связано, в частности, со значи- тельным увеличением доли сперматозоидов с высоким ми- тохондриальным мембранным потенциалом [36]. Важно отметить, что добавление мио-инозитола к фо- лиевой кислоте у пациенток без СПКЯ, проходящих циклы стимуляции фолликулов для ЭКО, позволяет уменьшить число используемых зрелых ооцитов и сократить дози- ровку рекомбинантного ФСГ без уменьшения числа клини- ческих беременностей. В группе женщин (n=100) в воз- расте до 40 лет без СПКЯ и с базальным уровнем ФСГ<10 МЕ/мл пациентки получали рекомбинантный ФСГ (150 МЕ) в течение 6 дней. За 3 мес до начала процедуры ЭКО группа была рандомизирована на получение мио-ино- зитола и фолиевой кислоты (n=50) или только фолиевой кислоты (n=50). Использование мио-инозитола позволило снизить общее количество гонадотропина, число исполь- зованных ооцитов, увеличить число случаев успешной им- плантации ооцитов [37]. Эффекты мио-инозитола и D-хироинозитола. Препараты мио-инозитола В мировой практике в терапии гиперинсулиновых со- стояний и расстройств менструального цикла исполь- зуются такие оптические изомеры инозитола, как мио-ино- зитол и D-хироинозитол (рис. 7). Данные стереомеры инозитола и их фосфат-производ- ные отличаются по своей встречаемости и функциям. В ор- ганизме более 95% инозитолов находятся в форме мио- инозитола, являющегося их депо. Из мио-инозитола осу- ществляется последовательный синтез инозитоловых про- изводных, участвующих в сигнальных каскадах, в частно- сти D-хироинозитола. Последний синтезируется из мио- инозитола посредством специального фермента эпиме- разы [38], и его фосфат-производные участвуют в передаче внутриклеточного сигнала от рецептора инсулина [39]. Рис. 8. Измерение содержания мио-инозитола в разных препаратах. Рис. 9. Эффекты мио-инозитола на симптоматику СПКЯ. D-хироинозитол ослабляет стимулируемую адренали- ном секрецию глюкозы печенью по инсулинонезависи- мому механизму [40]. Установлена взаимосвязь между дей- ствием инсулина и уровнями D-хироинозитоловых про- изводных внутри клеток у женщин с ожирением и СПКЯ. У женщин с ожирением, но без СПКЯ уровни производных D-хироинозитоловых фосфогликанов значительно уве- личились в течение 45 мин после стимуляции инсулином (p=0,046), а затем снизились до базового уровня. У пациен- ток с СПКЯ не происходило увеличения D-хироинозитоло- вых производных [41]. Тем не менее именно мио-инозитол, а не D-хироинози- тол способствует улучшению качества ооцитов в цикле ин- трацитоплазматической инъекции сперматозоидов. В группе пациенток с СПКЯ без выраженной гиперинсули- немии 43 участницы получали мио-инозитол (4 г/сут), а 41 пациентка - D-хироинозитол (1,2 г/сут) в течение 3 мес. Общее количество ооцитов не отличалось в двух группах лечения. В то же время количество зрелых ооцитов, эм- брионов наилучшего качества и сумма беременностей были значительно увеличены в группе принимавших мио- инозитол [42]. В заключение заметим, что может существовать несоот- ветствие между заявленным и фактическим количеством мио-инозитола среди некоторых продуктов, доступных, например, на итальянском фармацевтическом рынке. Сравнительный анализ продуктов четырех препаратов мио-инозитола с помощью высокоэффективной жидкост- ной хроматографии показал, что только один продукт со- держит мио-инозитола более чем 95% от заявленного на этикетке (рис. 8) [43]. Заключение Комбинированная терапия СПКЯ с включением миоинозитола снижает риск нарушения обмена веществ при данном заболевании у пациенток с избыточной массой тела, проявляя благотворное влияние на уровне метаболизма, состояния гормональной регуляции и функций яич- ников. По данным двойных слепых контролируемых ис- следований, мио-инозитол может быть эффективным средством для лечения СПКЯ, воздействия на такие его про- явления, как ИР, избыточная масса тела, гиперандрогения, гирсутизм, акне, олиго- и аменорея, повышенный уровень ЛГ и оксидантный эффект (рис. 9). Кроме того, прием мио- инозитола способствует улучшению уровней триглицери- дов, ЛПВП, холестерина и диастолического АД. Остается открытым вопрос о влиянии мио-инозитола на симптома- тику ПМС (отеки, колебания настроения, боль внизу жи- вота, в пояснице, боли или нагрубание молочных желез, дисфория, нервозность и др.), ведь в настоящее время не имеется исследований, в которых непосредственно из- учался бы этот возможный эффект мио-инозитола. Ис- пользование данного микронутриента в процессе подго- товки к ЭКО позволяет существенно улучшить результаты проведения ЭКО у пациенток с СПКЯ и без него. В целом результаты анализа позволяют рекомендовать использова- ние мио-инозитола для улучшения функции яичников, а также метаболических и гормональных показателей у па- циенток с СПКЯ. В России зарегистрирован препарат Иноферт, представ- ляющий собой комплекс очищенной от фитатов фарма- цевтической субстанции мио-инозитола (1000 мг/саше) и фолиевой кислоты (100 мкг/саше); порошок используют для приготовления питьевого раствора (2 саше растворяют в 200 мл воды комнатной температуры). Иноферт рекомен- дуется применять для поддержки программ по лечению СПКЯ и для формирования зрелой яйцеклетки в програм- мах ЭКО по 2 порошка в сутки, т.е. 4 г мио-инозитола в день в течение 2-3 мес. Также женщинам рекомендуется включение в рацион продуктов-концентраторов мио-ино- зитола (проростков зеленой гречки, пшеницы, белой фа- соли, турецкого гороха, спелых дынь, апельсинов, ман- даринов).
×

References

  1. Azziz R. Controversy in clinical endocrinology: diagnosis of polycystic ovarian syndrome: the Rotterdam criteria are premature. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (3): 781-5.
  2. Nordio M, Proietti E. The combined therapy with myo - inositol and D- chiro - inositol reduces the risk of metabolic disease in PCOS overweight patients compared to myo - inositol supplementation alone. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012; 16 (5): 575-81.
  3. Unfer V, Carlomagno G, Dante G, Facchinetti F. Effects of myo - inositol in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol 2012; 28 (7): 509-15.
  4. Nestler J.E, Jakubowicz D.J, Iuorno M.J. Role of inositolphosphoglycan mediators of insulin action in the polycystic ovary syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13 (Suppl. 5): 1295-8.
  5. Iuorno M.J, Jakubowicz D.J, Baillargeon J.P et al. Effects of d - chiro - inositol in lean women with the polycystic ovary syndrome. Endocr Pract 2002; 8 (6): 417-23.
  6. Hart R, Hickey M, Franks S. Definitions, prevalence and symptoms of polycystic ovaries and polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18 (5): 671-83.
  7. Nafiye Y, Sevtap K, Muammer D et al.The effect of serum and intrafollicular insulin resistance parameters and homocysteine levels of nonobese, nonhyperandrogenemic polycystic ovary syndrome patients on in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 2010; 93 (6): 1864-9.
  8. Saha L, Kaur S, Saha P.K. Pharmacotherapy of polycystic ovary syndrome - an update. Fundam Clin Pharmacol 2012; 26 (1): 54-62.
  9. Reynolds J.E.F. Martindale: The Extra Pharmacopoeia. 30. Pennsylvania: Rittenhouse Book Distributors. p. 1379. ISBN 0-85369-300-5. «An isomer of glucose that has traditionally been considered to be a B vitamin although it has an uncertain status as a vitamin and a deficiency syndrome has not been identified in man», 1993.
  10. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. и др. Систематический анализ молекулярно - физиологических эффектов мио - инозитола - данные молекулярной биологии, экспериментальной и клинической медицины. Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2013; 8: 37-43.
  11. Papaleo E, Unfer V, Baillargeon J.P, Chiu T.T. Contribution of myo - inositol to reproduction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 147 (2): 120-3.
  12. Berridge M.J. Inositol trisphosphate and calcium signalling. Nature 1993; 361 (6410): 315-25.
  13. Tesarik J, Sousa M. Mechanism of calcium oscillations in human oocytes: a two - store model. Mol Hum Reprod 1996; 2 (6): 383-6.
  14. Goud P.T, Goud A.P, Leybaert L et al. Inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptor function in human oocytes: calcium responses and oocyte activation - related phenomena induced by photolytic release of InsP (3) are blocked by a specific antibody to the type I receptor. Mol Hum Reprod 2002; 8 (10): 912-8.
  15. Carlomagno G, Unfer V. Inositol safety: clinical evidences. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15 (8): 931-6.
  16. Musacchio M.C, Cappelli V, Di Sabatino A et al. Evaluation of the myo - inositol - monacolin K association on hyperandrogenism and on the lipidic metabolism parameters in PCOS women. Minerva Ginecol 2013; 65 (1): 89-97.
  17. Corrado F, D'Anna R, Di Vieste G et al. The effect of myoinositol supplementation on insulin resistance in patients with gestational diabetes. Diabet Med 2011; 28 (8): 972-5.
  18. Minozzi M, Nordio M, Pajalich R. The Combined therapy myo - inositol plus D-Chiro - inositol, in a physiological ratio, reduces the cardiovascular risk by improving the lipid profile in PCOS patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17 (4): 537-40.
  19. Genazzani A.D, Prati A, Santagni S et al. Differential insulin response to myo - inositol administration in obese polycystic ovary syndrome patients. Gynecol Endocrinol 2012; 28 (12): 969-73.
  20. D'Anna R, Di Benedetto V, Rizzo P et al. Myo - inositol may prevent gestational diabetes in PCOS women. Gynecol Endocrinol 2012; 28 (6): 440-2.
  21. Raffone E, Rizzo P, Benedetto V. Insulin sensitiser agents alone and in co - treatment with r-FSH for ovulation induction in PCOS women. Gynecol Endocrinol 2010; 26 (4): 275-80.
  22. De Leo V, La Marca A, Cappelli V et al. Evaluation of the treatment with D-chiroinositol on levels of oxidative stress in pcos patients. Minerva Ginecol 2012; 64 (6): 531-8.
  23. Yen H.W, Jakimiuk A.J, Munir I, Magoffin D.A. Selective alterations in insulin receptor substrates-1, -2 and -4 in theca but not granulosa cells from polycystic ovaries. Mol Hum Reprod 2004; 10 (7): 473-9.
  24. Nestler J.E, Jakubowicz D.J, de Vargas A.F et al. Insulin stimulates testosterone biosynthesis by human thecal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositolglycan mediators as the signal transduction system. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 (6): 2001-5.
  25. Munir I, Yen H.W, Geller D.H et al. Insulin augmentation of 17alpha - hydroxylase activity is mediated by phosphatidyl inositol 3-kinase but not extracellular signal - regulated kinase-1/2 in human ovarian theca cells. Endocrinology 2004; 145 (1): 175-83.
  26. Zacche M.M, Caputo L, Filippis S et al. Efficacy of myo - inositol in the treatment of cutaneous disorders in young women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2009; 25 (8): 508-13.
  27. Costantino D, Minozzi G, Minozzi E, Guaraldi C. Metabolic and hormonal effects of myo - inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double - blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009; 13 (2): 105-10.
  28. Dona G, Sabbadin C, Fiore C et al. Inositol administration reduces oxidative stress in erythrocytes of patients with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2012; 166 (4): 703-10.
  29. Artini P.G, Di Berardino O.M, Papini F et al. Endocrine and clinical effects of myo - inositol administration in polycystic ovary syndrome. A randomized study. Gynecol Endocrinol 2013; 29 (4): 375-9.
  30. Gerli S, Mignosa M, Di Renzo G.C. Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS: a randomized double blind placebo - controlled trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2003; 7 (6): 151-9.
  31. Venturella R, Mocciaro R, de Trana E et al. Assessment of the modification of the clinical, endocrinal and metabolical profile of patients with PCOS syndrome treated with myo - inositol. Minerva Ginecol 2012; 64 (3): 239-43.
  32. Colazingari S, Treglia M, Najjar R, Bevilacqua A. The combined therapy myo - inositol plus D-chiro - inositol, rather than D-chiro - inositol, is able to improve IVF outcomes: results from a randomized controlled trial. Arch Gynecol Obstet 2013.
  33. Papaleo E, Unfer V, Baillargeon J.P et al. Myo - inositol may improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial. Fertil Steril 2009; 91 (5): 1750-4.
  34. Ciotta L, Stracquadanio M, Pagano I et al. Effects of myo - inositol supplementation on oocyte's quality in PCOS patients: a double blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15 (5): 509-14.
  35. Condorelli R.A, La Vignera S, Di Bari F et al. Effects of myoinositol on sperm mitochondrial function in - vitro. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15 (2): 129-34.
  36. Condorelli R.A, La Vignera S, Bellanca S et al. Myoinositol: does it improve sperm mitochondrial function and sperm motility? Urology 2012; 79 (6): 1290-5.
  37. Lisi F, Carfagna P, Oliva M.M et al. Pretreatment with myo - inositol in non polycystic ovary syndrome patients undergoing multiple follicular stimulation for IVF: a pilot study. Reprod Biol Endocrinol 2012; 10: 52.
  38. Sun T.H, Heimark D.B, Nguygen T et al. Both myo - inositol to chiro - inositol epimerase activities and chiro - inositol to myo - inositol ratios are decreased in tissues of GK type 2 diabetic rats compared to Wistar controls. Biochem Biophys Res Commun 2002; 293 (3): 1092-8.
  39. Larner J. D-chiro - inositolits functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance. Int J Exp Diabetes Res 2002; 3 (1): 47-60.
  40. Whiting L, Danaher R.N, Ruggiero K. D-chiro-Inositol Attenuates Epinephrine - stimulated Hepatic Glucose Output in the Isolated Perfused Liver Independently of Insulin. Horm Metab Res 2013; 45 (5): 394-7.
  41. Baillargeon J.P, Iuorno M.J, Apridonidze T, Nestler J.E. Uncoupling between insulin and release of a D-chiro - inositol - containing inositolphos - phoglycan mediator of insulin action in obese women With polycystic ovary syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2010; 8 (2): 127-36.
  42. Unfer V, Carlomagno G, Rizzo P et al. Myo - inositol rather than D-chiroinositol is able to improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15 (4): 452-7.
  43. Papaleo E, Molgora M, Quaranta L et al. Myo - inositol products in polycystic ovary syndrome (PCOS) treatment: quality, labeling accuracy, and cost comparison. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15 (2): 165-74.

Statistics

Views

Abstract: 420

PDF (Russian): 57

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies