Роль прогестерона в имплантации и ранней беременности
- Авторы: Татарова Н.А.1, Айрапетян М.С.1
-
Учреждения:
- ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Минздрава России
- Выпуск: Том 16, № 1 (2014)
- Страницы: 66-68
- Раздел: Статьи
- URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/28300
- ID: 28300
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В статье освещены вопросы имплантации, децидуализации эндометрия, механизм самопроизвольного аборта. Оценена необходимость использования гестагенов в лечении и профилактике привычного невынашивания беременности и при угрожающем аборте. Представлен обзор препаратов прогестерона, используемых в рутинной практике акушеров-гинекологов.
Ключевые слова
Полный текст
П роцесс имплантации начинается через 6-7 дней после оплодотворения и в целом включает три ста- дии. Имплантация происходит в недецидуализированную строму эндометрия, которая изменена в месте контакта с бластоцистой. Первая стадия - нестойкая адгезия бласто- цисты к поверхности эндометрия. Эпителий матки облег- чает бластоцисте проникновение в слизистую, подвергаясь апоптотической гибели. После установления фиксирован- ной позиции эмбриона клетки трофобласта сближаются с клетками эпителия матки до расстояния 20 нм [1]. Это сбли- жение и последующие этапы имплантации происходят под влиянием стероидных гормонов (в большей степени на данном этапе - эстрогенов). Повышение уровня эстроге- нов в предимплантационный период индуцирует в трофэк- тодерме эмбриона синтез рецепторов и активацию троф- эктодермы для имплантации. Отсутствие подъема эстроге- нов приводит к задержке имплантации. Стабильная адгезия - вторая стадия имплантации - ха- рактеризуется уже гораздо более плотным физическим контактом между бластоцистой и эпителием стенки матки, при этом эмбриональный полюс плодного яйца ориенти- рован в сторону эндометрия. На третьей стадии - инвазии - начинается иммунное взаимодействие. Клетки на концах фиксирующих ворси- нок трофобласта пролиферируют по направлению к ба- зальному слою эндометрия с формированием клеточных колонн, из которых клетки перемещаются в децидуальную оболочку и обеспечивают деструкцию стенок спиральных артерий, давая начало эндоваскулярным клеткам трофо- бласта. Иммунная система реагирует на подобную агрес- сию привлечением собственных клеток - вокруг имплан- тированной бластоциcты собираются мононуклеары, и именно в данный момент определяющая роль в успешной имплантации принадлежит прогестерону [1, 2]. Важнейшим условием развития децидуальной реакции и имплантации плодного яйца является совместное и син- хронное действие прогестерона и эстрогенов [1, 3]. В более ранних исследованиях мы изучали этапы деци- дуализации эндометрия при физиологической беременно- сти и самопроизвольном аборте [1-3]. Частота импланта- ции плодного яйца при физиологически протекающей бе- ременности достоверно чаще по задней стенке матки, а при угрозе прерывания беременности и начавшемся выки- дыше - по передней стенке матки. Имплантация плодного яйца по передней стенке матки является неблагоприятным прогностическим критерием для вынашивания беремен- ности. Состояние децидуализирующегося эндометрия задней стенки матки, с точки зрения подготовленности к имплан- тации, более благоприятно для дальнейшего формирова- ния полноценного маточно-плацентарного кровообраще- ния. При образовании базальной пластинки трофобластиче- ской трансформации в первую очередь подвергаются крупные спиральные артерии. Диаметр трансформирован- ных спиральных артерии в 2 раза выше при физиологиче- ски протекающей беременности, чем при угрозе ее преры- вания, что позволяет считать, что объем кровотока при нормальной беременности в 8 раз выше, чем при угрозе прерывания. Неполноценная трофобластическая транс- формация спиральных артерий приводит к нарушению маточно-плацентарного кровообращения и в последую- щем является причиной острой или хронической маточно- плацентарной недостаточности. Уменьшение толщины децидуализирующегося эндомет- рия, среднего количества и диаметра спиральных артерий на стенке имплантации прямо коррелирует со снижением уровня прогестерона в сыворотке крови [1, 4, 5]. Роль прогестерона При успехе имплантации возникает неустойчивое равновесие - толерантность иммунной системы матери к на- половину чужеродному плоду. Есть предположение, что эта толерантность формируется как результат равновесного взаимодействия множества цитокинов, секретируемых ма- теринскими и плодовыми клетками в области импланта- ции. Основным регулятором указанного множества как раз и выступает главный гормон беременности - прогестерон. Именно он руководит иммунными процессами физиоло- гической гестации и, как уже было сказано, реакцией деци- дуализации, контрактильностью (сокращениями) миомет- рия, состоятельностью шейки матки, а также многообраз- ными иммунными функциями. Если беременность проте- кает нормально, лимфоциты материнской перифериче- ской крови экспрессируют на своей поверхности рецеп- торы к прогестерону и доля клеток, содержащих такие ре- цепторы, увеличивается [1-3]. При достаточном количестве прогестерона активиро- ванные лимфоциты синтезируют особый белок - прогестерониндуцированный блокирующий фактор (ПИБФ). Этот защитный про- теин обеспечивает цитопротективный характер иммунного ответа, предотвра- щает воспалительные и тромбофиличе- ские реакции на плодное яйцо. Под влиянием ПИБФ соотношения Тh1/Тh2-цитокинового профиля изме- няется в сторону преобладания Тh2-лимфоцитзависимых цитокинов, обеспечивающих противовоспалитель- ный эффект. Действие ПИБФ заключа- ется в перепрограммировании B-лим- фоцитов на синтез блокирующих анти- тел, а также в снижении активности на- туральных киллеров (NK-клеток). На ранних этапах гестации клетки трофобласта активно вырабатывают хорионический гонадотропин, кото- рый стимулирует выработку прогесте- рона желтым телом. В конце I триме- стра, в период так называемого лютео- плацентарного перехода, прогестерон синтезируется в плаценте. В условиях же недостаточной выра- ботки прогестерона желтым телом по- является риск самопроизвольного пре- рывания беременности по двум схемам: самопроизвольный выкидыш или нераз- вивающаяся беременность. Примерно каждая пятая беременность (20%) пре- рывается самопроизвольно [3, 5]. Дефицит гормона, вероятнее всего, лежит в основе патогенеза прерывания беременности, причин может быть до- статочное количество. Это могут быть генетические факторы, наследственные тромбофилии, нейроэндокринные син- дромы, воспалительные и экстрагени- тальные заболевания, аутоиммунные процессы и т.д. Для поддержания лютеиновой фазы цикла и ранней беременности в прак- тике врача акушера-гинеколога реко- мендовано использование препаратов прогестерона. Анализ данных Данные Кохрановских обзоров многоцентровых рандомизированных ис- следований в 2011 г. (с участием 421 женщины), в которых сравнивали ис- пользование прогестагенов в лечении угрозы выкидыша с плацебо, свидетель- ствуют, что использование данного гор- мона может снизить вероятность спон- танного выкидыша. Два исследования показали, что лечение с помощью про- гестагенов не увеличивает возникнове- ния врожденных аномалий у новорож- денных и патологий у женщин. Не было достоверной разницы и в заболеваемо- сти матери гипертонией и осложнений в родах, связанных с кровотечением [6, 7]. Иными словами, терапия угрозы прерывания прогестагенами сокращала частоту самопроизвольных абортов по сравнению с контрольной группой без лечения на 47%. В 2008 г. в Кохрановском обзоре осве- щали проблему применения прогеста- генов для профилактики выкидыша, и данные гормоны при привычном невы- нашивании также были признаны эф- фективными [6]. Нет необходимости доказывать назначение препаратов проге- стерона при угрожающем аборте, для поддержки лютеиновой фазы и ранних сроков беременности у женщин в про- токолах вспомогательных репродуктив- ных технологий, а также с привычным невынашиванием беременности. Препараты прогестерона В настоящее время известны три разновидности препаратов прогестерона и его лекарственных форм для лечения угрозы прерывания беременности. 17-оксипрогестерон для внутримы- шечного введения обеспечивает опти- мальный уровень гормона в крови, од- нако впечатляющий список побочных явлений (суммированных в отчете Управления по контролю пищевых про- дуктов и лекарств в США 2006 г.), как в месте локальной инъекции, так и си- стемной, может поставить под сомне- ние целесообразность такой терапии. Впрочем, по мнению профессора Б.Люненфельда, большего опасения за- служивает вспомогательное вещество в составе препарата - касторовое масло. Известно, что оно стимулирует высво- бождение простагландинов и тем са- мым провоцирует сокращения матки. Микронизированный прогестерон при пероральном приеме разрушается в печени и в профилактике прерывания беременности не рекомендован из-за отсутствия на сегодня данных об эф- фективности и крайней вариабельно- сти концентрации в плазме крови. Интравагинальный способ примене- ния натурального прогестерона оста- ется единственно возможным методом введения; препарат оказывает местное воздействие. Эффективность в плане угрозы прерывания и лечения привыч- ного невынашивания доказана. Препа- рат продемонстрировал свою эффек- тивность при сравнении с плацебо: в группе лечения число выкидышей со- ставило 14,8% по сравнению с 21,5% в группе плацебо. Из проблем стоит на- звать сложности с комплаентностью, неудобство при каких-либо влагалищ- ных выделениях (дисбиозах), а также при кровотечениях. По строению синтезированный про- гестаген дидрогестерон отличается от эндогенного только положением од- ного атома водорода и метильной группы: они зеркально «перевернуты» по сравнению с нативной молекулой, поэтому был даже введен термин «рет- ропрогестерон». Дидрогестерон сохра- няет свою активность при пероральном приеме (все аналоги прогестерона вво- дили исключительно парентерально). После поступления в кровоток и пер- вого прохождения через печень он об- разовывает метаболиты с высокой про- гестагенной активностью. Ретропроге- стерон оказался метаболически ней- тральным - не проявлял эстрогено-, андрогено- и глюкокортикоидоподоб- ного действия, не влиял на углеводный обмен. При этом дидрогестерон демон- стрирует высокую селективность к про- гестероновым рецепторам и не затрагивает овуляцию. Важно, что препараты необходимо подби- рать в соответствии с конкретной клинической ситуацией. В Российской Федерации лечение препаратами дидроге- стерона рекомендовано до 20 нед беременности и микро- низированным прогестероном - до 26 нед. Для поддержки лютеиновой фазы и ранней беременно- сти (до 12 нед) в программах вспомогательных репродук- тивных технологий целесообразно интравагинальное вве- дение микронизированного прогестерона, например, пре- парата Праджисан, который отличается не только эффек- тивностью, но и, что немаловажно для системы здраво- охранения, финансовой доступностью. Особенности действия Гормон желтого тела, связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где, активируя ДНК, стимулирует синтез РНК, вызывает пе- реход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в секреторную, уменьшает возбудимость и сократимость мышцы матки и маточных труб. В малых дозах увеличи- вает, а в больших подавляет продукцию гонадотропных гормонов гипофиза и тормозит овуляцию, активирует рост секреторного отдела ацинусов молочных желез и ин- дуцирует лактацию, способствует развитию нормального эндометрия. Стимулируя протеинлипазу, увеличивает за- пасы жира: повышает утилизацию глюкозы, увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена, повышает выработку альдостерона. В вагинальном геле прогестерон включен в полимерную систему доставки, которая связы- вается со слизистой оболочкой влагалища и обеспечивает непрерывное высвобождение прогестерона по крайней мере в течение трех дней. После вагинального введения скорость всасывания прогестерона меньше в сравнении с введением внутрь, время достижения максимальной кон- центрации прогестерона - в среднем через 6 ч. Прогесте- рон интенсивно связывается с белками плазмы, особенно альбумином (примерно 80%) и кортикостероидсвязывающим глобулином (примерно 17%). Прогестерон подверга- ется интенсивной биотрансформации в печени. Вагиналь- ный путь введения позволяет избежать выраженной пре- системной элиминации. Выведение препарата осуществ- ляется почками (в виде 3α, 5β-прегнандиола). При лечении бесплодия вследствие лютеиновой недостаточности 90 мг прогестерона вводят ежедневно интравагинально начиная со дня подтвержденной овуляции или с 18 по 21-й день цикла в течение 10 дней. Для поддержания лютеиновой фазы в процессе применения вспомогательных репродук- тивных технологий: начиная со дня переноса эмбриона гель применяют в дозе 90 мг прогестерона (1 аппликатор) и вводят ежедневно интравагинально. При наступлении беременности применение препарата продолжают в тече- ние 12 нед или в течение 10-12 нед со дня подтверждения беременности.×
Об авторах
Нина Александровна Татарова
ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Минздрава России
Email: nina-tatarova@yandex.ru
д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии
Маргарита Саргисовна Айрапетян
ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Минздрава Россииаспирант каф. акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии
Список литературы
- Радзинский В.Е. Ранние сроки беременности. МИА, 2005.
- Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза - тактика ведения пациентовк с привычной потерей беременности. Гинекология. 2002; 4.
- Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. М.: Наука, 2006.
- Кахиани Е.И., Татарова Н.А., Михайлов В.М. Васкуляризация децидуализирующегося эндометрия при физиологической беременности и невынашивании. Материалы научно - практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок». Петрозаводск, 2002: 103-4.
- Михайлов В.М., Татарова Н.А., Линде В.А. Синтез и содержание ДНК в клетках децидуа человека, находящихся на разных этапах дифференцировки, по данным проточной ДНК-цитометрии. Цитология. 1992; 34 (6): 67-73.
- Haas D.M, Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev, 2013.
- Wahabi H.A, Fayed A.A, Esmaeil S.A, Al Zeidan R.A. Progestogen for treating threatened miscarriage. Rev 2011.
- Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. Рукводство для практикующих врачей. МИА, 2010.