Progesterone in implantation and early pregnancy

Abstract

The article highlights the issues concerning implantation and endometrial decidualization. Mechanism of spontaneous abortion. Assessed is the need for progestogens in the treatment and prevention of recurrent miscarriage and threatened abortion. The article provides an overview of progesterone drugs used in routine practice by obstetricians.

Full Text

П роцесс имплантации начинается через 6-7 дней после оплодотворения и в целом включает три ста- дии. Имплантация происходит в недецидуализированную строму эндометрия, которая изменена в месте контакта с бластоцистой. Первая стадия - нестойкая адгезия бласто- цисты к поверхности эндометрия. Эпителий матки облег- чает бластоцисте проникновение в слизистую, подвергаясь апоптотической гибели. После установления фиксирован- ной позиции эмбриона клетки трофобласта сближаются с клетками эпителия матки до расстояния 20 нм [1]. Это сбли- жение и последующие этапы имплантации происходят под влиянием стероидных гормонов (в большей степени на данном этапе - эстрогенов). Повышение уровня эстроге- нов в предимплантационный период индуцирует в трофэк- тодерме эмбриона синтез рецепторов и активацию троф- эктодермы для имплантации. Отсутствие подъема эстроге- нов приводит к задержке имплантации. Стабильная адгезия - вторая стадия имплантации - ха- рактеризуется уже гораздо более плотным физическим контактом между бластоцистой и эпителием стенки матки, при этом эмбриональный полюс плодного яйца ориенти- рован в сторону эндометрия. На третьей стадии - инвазии - начинается иммунное взаимодействие. Клетки на концах фиксирующих ворси- нок трофобласта пролиферируют по направлению к ба- зальному слою эндометрия с формированием клеточных колонн, из которых клетки перемещаются в децидуальную оболочку и обеспечивают деструкцию стенок спиральных артерий, давая начало эндоваскулярным клеткам трофо- бласта. Иммунная система реагирует на подобную агрес- сию привлечением собственных клеток - вокруг имплан- тированной бластоциcты собираются мононуклеары, и именно в данный момент определяющая роль в успешной имплантации принадлежит прогестерону [1, 2]. Важнейшим условием развития децидуальной реакции и имплантации плодного яйца является совместное и син- хронное действие прогестерона и эстрогенов [1, 3]. В более ранних исследованиях мы изучали этапы деци- дуализации эндометрия при физиологической беременно- сти и самопроизвольном аборте [1-3]. Частота импланта- ции плодного яйца при физиологически протекающей бе- ременности достоверно чаще по задней стенке матки, а при угрозе прерывания беременности и начавшемся выки- дыше - по передней стенке матки. Имплантация плодного яйца по передней стенке матки является неблагоприятным прогностическим критерием для вынашивания беремен- ности. Состояние децидуализирующегося эндометрия задней стенки матки, с точки зрения подготовленности к имплан- тации, более благоприятно для дальнейшего формирова- ния полноценного маточно-плацентарного кровообраще- ния. При образовании базальной пластинки трофобластиче- ской трансформации в первую очередь подвергаются крупные спиральные артерии. Диаметр трансформирован- ных спиральных артерии в 2 раза выше при физиологиче- ски протекающей беременности, чем при угрозе ее преры- вания, что позволяет считать, что объем кровотока при нормальной беременности в 8 раз выше, чем при угрозе прерывания. Неполноценная трофобластическая транс- формация спиральных артерий приводит к нарушению маточно-плацентарного кровообращения и в последую- щем является причиной острой или хронической маточно- плацентарной недостаточности. Уменьшение толщины децидуализирующегося эндомет- рия, среднего количества и диаметра спиральных артерий на стенке имплантации прямо коррелирует со снижением уровня прогестерона в сыворотке крови [1, 4, 5]. Роль прогестерона При успехе имплантации возникает неустойчивое равновесие - толерантность иммунной системы матери к на- половину чужеродному плоду. Есть предположение, что эта толерантность формируется как результат равновесного взаимодействия множества цитокинов, секретируемых ма- теринскими и плодовыми клетками в области импланта- ции. Основным регулятором указанного множества как раз и выступает главный гормон беременности - прогестерон. Именно он руководит иммунными процессами физиоло- гической гестации и, как уже было сказано, реакцией деци- дуализации, контрактильностью (сокращениями) миомет- рия, состоятельностью шейки матки, а также многообраз- ными иммунными функциями. Если беременность проте- кает нормально, лимфоциты материнской перифериче- ской крови экспрессируют на своей поверхности рецеп- торы к прогестерону и доля клеток, содержащих такие ре- цепторы, увеличивается [1-3]. При достаточном количестве прогестерона активиро- ванные лимфоциты синтезируют особый белок - прогестерониндуцированный блокирующий фактор (ПИБФ). Этот защитный про- теин обеспечивает цитопротективный характер иммунного ответа, предотвра- щает воспалительные и тромбофиличе- ские реакции на плодное яйцо. Под влиянием ПИБФ соотношения Тh1/Тh2-цитокинового профиля изме- няется в сторону преобладания Тh2-лимфоцитзависимых цитокинов, обеспечивающих противовоспалитель- ный эффект. Действие ПИБФ заключа- ется в перепрограммировании B-лим- фоцитов на синтез блокирующих анти- тел, а также в снижении активности на- туральных киллеров (NK-клеток). На ранних этапах гестации клетки трофобласта активно вырабатывают хорионический гонадотропин, кото- рый стимулирует выработку прогесте- рона желтым телом. В конце I триме- стра, в период так называемого лютео- плацентарного перехода, прогестерон синтезируется в плаценте. В условиях же недостаточной выра- ботки прогестерона желтым телом по- является риск самопроизвольного пре- рывания беременности по двум схемам: самопроизвольный выкидыш или нераз- вивающаяся беременность. Примерно каждая пятая беременность (20%) пре- рывается самопроизвольно [3, 5]. Дефицит гормона, вероятнее всего, лежит в основе патогенеза прерывания беременности, причин может быть до- статочное количество. Это могут быть генетические факторы, наследственные тромбофилии, нейроэндокринные син- дромы, воспалительные и экстрагени- тальные заболевания, аутоиммунные процессы и т.д. Для поддержания лютеиновой фазы цикла и ранней беременности в прак- тике врача акушера-гинеколога реко- мендовано использование препаратов прогестерона. Анализ данных Данные Кохрановских обзоров многоцентровых рандомизированных ис- следований в 2011 г. (с участием 421 женщины), в которых сравнивали ис- пользование прогестагенов в лечении угрозы выкидыша с плацебо, свидетель- ствуют, что использование данного гор- мона может снизить вероятность спон- танного выкидыша. Два исследования показали, что лечение с помощью про- гестагенов не увеличивает возникнове- ния врожденных аномалий у новорож- денных и патологий у женщин. Не было достоверной разницы и в заболеваемо- сти матери гипертонией и осложнений в родах, связанных с кровотечением [6, 7]. Иными словами, терапия угрозы прерывания прогестагенами сокращала частоту самопроизвольных абортов по сравнению с контрольной группой без лечения на 47%. В 2008 г. в Кохрановском обзоре осве- щали проблему применения прогеста- генов для профилактики выкидыша, и данные гормоны при привычном невы- нашивании также были признаны эф- фективными [6]. Нет необходимости доказывать назначение препаратов проге- стерона при угрожающем аборте, для поддержки лютеиновой фазы и ранних сроков беременности у женщин в про- токолах вспомогательных репродуктив- ных технологий, а также с привычным невынашиванием беременности. Препараты прогестерона В настоящее время известны три разновидности препаратов прогестерона и его лекарственных форм для лечения угрозы прерывания беременности. 17-оксипрогестерон для внутримы- шечного введения обеспечивает опти- мальный уровень гормона в крови, од- нако впечатляющий список побочных явлений (суммированных в отчете Управления по контролю пищевых про- дуктов и лекарств в США 2006 г.), как в месте локальной инъекции, так и си- стемной, может поставить под сомне- ние целесообразность такой терапии. Впрочем, по мнению профессора Б.Люненфельда, большего опасения за- служивает вспомогательное вещество в составе препарата - касторовое масло. Известно, что оно стимулирует высво- бождение простагландинов и тем са- мым провоцирует сокращения матки. Микронизированный прогестерон при пероральном приеме разрушается в печени и в профилактике прерывания беременности не рекомендован из-за отсутствия на сегодня данных об эф- фективности и крайней вариабельно- сти концентрации в плазме крови. Интравагинальный способ примене- ния натурального прогестерона оста- ется единственно возможным методом введения; препарат оказывает местное воздействие. Эффективность в плане угрозы прерывания и лечения привыч- ного невынашивания доказана. Препа- рат продемонстрировал свою эффек- тивность при сравнении с плацебо: в группе лечения число выкидышей со- ставило 14,8% по сравнению с 21,5% в группе плацебо. Из проблем стоит на- звать сложности с комплаентностью, неудобство при каких-либо влагалищ- ных выделениях (дисбиозах), а также при кровотечениях. По строению синтезированный про- гестаген дидрогестерон отличается от эндогенного только положением од- ного атома водорода и метильной группы: они зеркально «перевернуты» по сравнению с нативной молекулой, поэтому был даже введен термин «рет- ропрогестерон». Дидрогестерон сохра- няет свою активность при пероральном приеме (все аналоги прогестерона вво- дили исключительно парентерально). После поступления в кровоток и пер- вого прохождения через печень он об- разовывает метаболиты с высокой про- гестагенной активностью. Ретропроге- стерон оказался метаболически ней- тральным - не проявлял эстрогено-, андрогено- и глюкокортикоидоподоб- ного действия, не влиял на углеводный обмен. При этом дидрогестерон демон- стрирует высокую селективность к про- гестероновым рецепторам и не затрагивает овуляцию. Важно, что препараты необходимо подби- рать в соответствии с конкретной клинической ситуацией. В Российской Федерации лечение препаратами дидроге- стерона рекомендовано до 20 нед беременности и микро- низированным прогестероном - до 26 нед. Для поддержки лютеиновой фазы и ранней беременно- сти (до 12 нед) в программах вспомогательных репродук- тивных технологий целесообразно интравагинальное вве- дение микронизированного прогестерона, например, пре- парата Праджисан, который отличается не только эффек- тивностью, но и, что немаловажно для системы здраво- охранения, финансовой доступностью. Особенности действия Гормон желтого тела, связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где, активируя ДНК, стимулирует синтез РНК, вызывает пе- реход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в секреторную, уменьшает возбудимость и сократимость мышцы матки и маточных труб. В малых дозах увеличи- вает, а в больших подавляет продукцию гонадотропных гормонов гипофиза и тормозит овуляцию, активирует рост секреторного отдела ацинусов молочных желез и ин- дуцирует лактацию, способствует развитию нормального эндометрия. Стимулируя протеинлипазу, увеличивает за- пасы жира: повышает утилизацию глюкозы, увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена, повышает выработку альдостерона. В вагинальном геле прогестерон включен в полимерную систему доставки, которая связы- вается со слизистой оболочкой влагалища и обеспечивает непрерывное высвобождение прогестерона по крайней мере в течение трех дней. После вагинального введения скорость всасывания прогестерона меньше в сравнении с введением внутрь, время достижения максимальной кон- центрации прогестерона - в среднем через 6 ч. Прогесте- рон интенсивно связывается с белками плазмы, особенно альбумином (примерно 80%) и кортикостероидсвязывающим глобулином (примерно 17%). Прогестерон подверга- ется интенсивной биотрансформации в печени. Вагиналь- ный путь введения позволяет избежать выраженной пре- системной элиминации. Выведение препарата осуществ- ляется почками (в виде 3α, 5β-прегнандиола). При лечении бесплодия вследствие лютеиновой недостаточности 90 мг прогестерона вводят ежедневно интравагинально начиная со дня подтвержденной овуляции или с 18 по 21-й день цикла в течение 10 дней. Для поддержания лютеиновой фазы в процессе применения вспомогательных репродук- тивных технологий: начиная со дня переноса эмбриона гель применяют в дозе 90 мг прогестерона (1 аппликатор) и вводят ежедневно интравагинально. При наступлении беременности применение препарата продолжают в тече- ние 12 нед или в течение 10-12 нед со дня подтверждения беременности.