Рациональная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза

Аннотация

Особенности этиологии и патогенеза воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) определяют необходимость использования высокоэффективной антибактериальной терапии, при этом избегая полипрагмазии для повышения комплаентности, особенно при назначении эмпирического лечения при неосложненных ВЗОМТ. В статье представлены данные об эффективности фторхинолона нового поколения - препарата Авелокс® (моксифлоксацин) в монотерапии генитальных микстинфекций.

Полный текст

Б ольные с воспалительными заболеваниями состав- ляют 60-65% всех гинекологических пациентов, при этом именно воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) являются самой частой причиной не- гормонального бесплодия, эктопических беременностей, невынашивания беременности, различных заболеваний и пороков развития у плода [1]. Риск развития ВЗОМТ зависит от сексуальной активно- сти женщины, частоты смены партнера, возраста, способа контрацепции, инвазивных гинекологических вмеша- тельств. ВЗОМТ редко встречаются во время беременно- сти, в перименопаузальном и постменопаузальном перио- дах [2]. Если же ВЗОМТ возникают у женщин этих групп, то наиболее часто являются вторичными или распростра- няющимися из других очагов интраабдоминального вос- паления, к примеру, вследствие разрыва аппендикулярного абсцесса [3]. Поражение верхних отделов полового тракта при ВЗОМТ характеризуется чаще всего инфицированием кле- ток эндосальпингса, которые выстилают маточные трубы. Инфекция может ограничиваться трубами (сальпингит) или затрагивать также и яичники (сальпингоофорит). Следствием инфекционного поражения является разрушение нормальной структуры и репродуктивных органов на макро- и микроуровне. Даже незначительный процесс мо- жет приводить к функциональным нарушениям. Выражен- ное воспаление, затрагивающее интраперитонеальные структуры, ведет к образованию тубоовариального абс- цесса, что приводит к полному разрушению нормальной структуры и функции репродуктивных органов. Основной спектр микроорганизмов, ответственных за возникновение воспалительных заболеваний верхнего от- дела репродуктивного тракта, представлен следующими возбудителями: хламидии, гонококки, микоплазмы, уреа- плазмы, факультативная и облигатная анаэробная флора нижних отделов полового тракта и другие грамположи- тельные и грамотрицательные анаэробные и аэробные бактерии [4]. По нашим данным, при обследовании 300 па- циенток с ВЗОМТ в условиях гинекологического отделе- ния Chlamydia trachomatis обнаруживалась в 19,3% случаев, Neisseria gonorrhoeae - 10,69%, Ureaplasma раrvum - 25%, U. urealyticum - 3,8%, Mycoplasma genitalium - 11,8%, M. hominis - 17,63%; Gardnerella vaginalis - 16,25%, Escherichia coli - 32,3%, Streptococcus spp. - 22%, Enterococcus faecalis - 13,2%, Staphylococcus spp. - 9,8%, другие анаэробы - 24,6% наблюдений. В 20% случаев ВЗОМТ очевидных возбудите- Активность Авелокса в отношении основных возбудителей при ВЗОМТ (эндометрит, сальпингит, параметрит, оофорит) [10] C. trachomatis N. gonorrhoeae M. genitalium U. urealyticum Анаэробы Моксифлоксацин (Авелокс®) +++ +++ +++ +++ ++ Амоксициллин/клавуланат - ++ - - +++ Доксициклин +++ ++ ++ ++ + Цефтриаксон - +++ - - - Офлоксацин ++ ++ ++ + - Азитромицин +++ ++ +++ +++ - Джозамицин +++ + +++ +++ - Метронидазол - - - - +++ Примечание: +++ - высокая активность, подтвержденная клиническими данными; ++ - хорошая активность, подтвержденная клиническими данными; + - низкая активность антимикробных препаратов; - - отсутствие клинически значимой активности [7]. ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 16 | №1 115 лей выявить не удается. Сочетание хламидий с гонококком отмечается у 33,7% пациенток, с микоплазмами - 19,1%. Одновременно 3 разные инфекции встречаются у 10,6%, 4-5 инфекций - 5,6%. Предполагается, что в начале патологического процесса лишь один инфекционный агент инициирует воспалитель- ный процесс, изменяет функционирование локальных им- мунных механизмов, подготавливая тем самым благопри- ятную почву для ассоциаций с другими микроорганиз- мами. Одной из причин формирования микстинфекций может являться неэффективность первоначальной эмпи- рической антибактериальной терапии. Неправильно подо- бранный препарат (препараты), не перекрывающий всего спектра возможных возбудителей ВЗОМТ, или поддельный, не содержащий достаточного количества активного веще- ства, неверный режим дозирования, недостаточная крат- ность приема или продолжительность терапии, небреж- ность пациента в процессе лечения - все это может приво- дить лишь к формированию микробных ассоциаций, трудно поддающихся антибактериальной терапии. Поэтому при выборе терапии урогенитальной инфекции необходимо руководствоваться данными об эффективно- сти антибактериальных препаратов - АБП (не ниже 95%), учитывать наличие полимикробной флоры, исключать эле- мент полипрагмазии. Фторхинолоны характеризуются широким спектром дей- ствия и обладают высокой активностью против основных возбудителей, встречающихся в акушерско-гинекологиче- ской практике: грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных возбудителей, микобактерий, мико- плазм, хламидий и др. Фторхинолоны оказывают системное действие при генерализованных инфекциях, обладают вы- сокой биодоступностью при приеме внутрь и оптимальной фармакокинетикой, которая обеспечивает высокие бактери- цидные и необходимые терапевтические концентрации препаратов в очаге инфекции. Высокие концентрации фторхинолонов определяются в органах брюшной полости и перитонеальной жидкости, легочной ткани, интерстици- альной жидкости, а также в тканях женских половых орга- нов. Фторхинолоны хорошо проникают в полиморфно- ядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги, где их концентрации в 2-12 раз превышают внеклеточные. Активное проникновение фторхинолонов в клетки макро- организма имеет важное значение при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией (хламидийная и микоплаз- менная). Оптимальные фармакокинетические характери- стики фторхинолонов (быстрое всасывание из желудочно- кишечного тракта, длительное пребывание в организме, хо- рошее проникновение в органы, ткани и клетки, элимина- ция почечным и внепочечным путем, большой объем рас- пределения, низкое связывание с сывороточными белками) обеспечивают высокую эффективность препаратов при применении внутрь. Важной особенностью фторхинолонов является медленное развитие устойчивости по сравнению с другими классами антибиотиков. Фторхинолоны часто ак- тивны в отношении штаммов, устойчивых к другим классам антимикробных препаратов, в том числе и к традиционно применяющимся в урогинекологической практике. Фторхи- нолоны обладают выраженным постантибиотическим эф- фектом, относительно низкой токсичностью. Отмечена хо- рошая переносимость больными. Учитывая проблемы рези- стентности [5], необходимо сказать, что фторхинолоны - одна из наиболее динамично развивающихся групп АБП. Особенность действия Мишенью действия фторхинолонов являются бактериальные топоизомеразы - топоизомераза IV и топоизоме- раза II (ДНК-гираза). Топоизомераза IV осуществляет разрезание на отдельные хромосомы формирующуюся в ходе репликации линей- ную молекулу ДНК. Одна из основных функций ДНК-ги- разы заключается в снятии напряжения, возникающего впереди репликационной вилки в результате расплетения двойной спирали ДНК в ходе репликации. Ключевым мо- ментом в действии фторхинолонов становится образова- Рис. 1. Монотерапия Авелоксом ВЗОМТ по клинической и бакте- риологической эффективности сопоставима с комбинированной терапией тремя АБП. Рис. 2. Снижение частоты побочных эффектов при монотерапии Авелоксом. Рис. 3. Приверженность пациентов лечению Авелоксом 1 раз в сутки по сравнению с приемом АБП 2 и 3 раза в день. Примечание: в/м - внутримышечно; *при отсутствии трихомонадной инфекции. ние трехкомпонентного комплекса «бактериальная ДНК-фермент-фторхинолон», который предотвращает репликацию бактериальной ДНК, и в результате того, что топоизомеразы не обладают расщепляющей активностью, происходит разрушение молекулы ДНК. Уровень антибак- териальной активности хинолонов определяется степенью их сродства к ферментам топоизомеразам. Основное на- правление в совершенствовании фторхинолоновых препа- ратов - разработка соединений с большим сродством к то- поизомеразам; главный механизм устойчивости к фторхи- нолонам - изменение структуры топоизомераз в резуль- тате мутаций в соответствующих генах, следствием чего яв- ляются аминокислотные замены в молекулах ферментов. Частота возникновения мутаций и формирование устой- чивых штаммов возможны лишь в результате селекции на фоне действия препаратов. Считают, что такие фторхино- лоны, как моксифлоксацин, обладающие приблизительно одинаковым сродством к обеим топоизомеразам, в наименьшей степени способствуют селекции устойчивости. Это связано с тем, что мутации для формирования устойчи- вого штамма должны произойти одновременно в генах обоих ферментов, вероятность же двух мутаций суще- ственно ниже (10-7-10-10), чем одиночных. По химической структуре моксифлоксацин (Авелокс®) отличается от дру- гих представителей группы фторхинолонов. Установлено, что добавление в структуру молекулы моксифлоксацина метоксигруппы в положении С8 увеличивает активность моксифлоксацина и снижает образование резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий. При- соединение бициклоаминовой группы в положении С7 предупреждает развитие активного эффлюкса, механизма резистентности к фторхинолонам [6]. При этом мокси- флоксацин сохраняет характерную для фторхинолонов высокую активность в отношении грамотрицательных бак- терий. Большое клиническое значение имеет антианаэроб- ная активность препарата. Авелокс®, ингибируя ферменты топоизомераз II и IV, проявляет бактерицидный эффект на уровне минимальных подавляющих концентраций. In vitro минимальная подавляющая концентрация моксифлокса- цина для 90% выделенных штаммов С. trachomatis состав- ляет 0,06-0,12 мг/л, M. hominis - 0,06 мг/л, U. urealyticum - 0,25 мг/л, причем в отношении хламидий значения его ми- нимальной подавляющей и минимальной бактерицидной концентрации совпадают. В разных исследованиях in vitro были получены убеди- тельные данные о высокой активности моксифлоксацина в отношении основных возбудителей ВЗОМТ. Так, его актив- ность в отношении анаэробных микроорганизмов сопо- ставима с таковой у метронидазола и в зависимости от кон- центрации составляет 91-96%. При этом активность Авелокса против анаэробов оказалась в 16 раз выше, чем у таких широко применяемых антибиотиков, как ципроф- локсацин, офлоксацин и цефокситин. В концентрации 0,5 мг/л активность моксифлоксацина в отношении к раз- ным штаммам микоплазм достигает 100% [7]. В клиниче- ских исследованиях также доказана высокая эффектив- ность моксифлоксацина против M. genitalium, даже в случае предшествующей неудачной терапии азитромицином или офлоксацином [Jernberg E, Moghaddam A, Moi H. Int J STD AIDS. 2008 Oct; 19 (10): 676-9]. По сравнению с другим представителем группы фторхинолонов - офлоксацином, моксифлоксацин оказался наиболее активным in vitro в от- ношении 44 изученных штаммов C. trachomatis [7]. Пока- зано, что по активности в отношении хламидий мокси- флоксацин превосходит такие макролиды, как эритроми- цин и азитромицин [8] (см. таблицу). Авелокс® на 40% свя- зывается с белками плазмы (в основном с альбумином) и быстро распределяется по тканям, создавая бактерицидную концентрацию практически во всех системах организма и поддерживая ее в течение суток. Биодоступность мокси- флоксацина при пероральном приеме составляет не менее 90%. После однократного применения максимальная кон- центрация в сыворотке крови достигается в среднем через 0,5-4 ч, период полувыведения - 12-14 ч, что обусловли- вает прием Авелокса 1 раз в сутки [9]. Такой режим приема определяет высокий комплаенс. По обобщенным литера- турным данным, охватывающим более 5 тыс. пациентов, от- мечена хорошая переносимость препарата. Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению ВЗОМТ 2012 г. моксифлоксацин является един- ственным антибиотиком, рекомендованным к примене- нию в монотерапии воспалительных заболеваний органов малого таза легкой и средней степени тяжести. Благодаря широкому спектру активности моксифлокса- цина, действующего на большинство возбудителей заболе- ваний мочеполовой сферы, он может быть хорошей аль- тернативой традиционным двух-трехкомпонентным схе- мам лечения. При терапии неосложненных ВЗОМТ мок- сифлоксацин (400 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней) срав- ним по клинической эффективности (на 96,6 и 98%) с ком- бинацией ципрофлоксацина (500 мг однократно), докси- циклина (100 мг 2 раза в сутки) и метронидазола (400 мг 3 раза в сутки) в течение 14 дней [8] (рис. 1). При этом бактериологическая эффективность моксифлоксацина была выше, чем в группе сравнения (92,5 и 88,2% соответ- ственно). Кроме этого, Авелокс® дает клинически значи- мый постантибиотический эффект. Данные многоцентрового двойного слепого рандомизи- рованного клинического исследования MAIDEN, в ходе ко- торого эффективность и переносимость моксифлокса- цина в таблетках (в дозе 400 мг в сутки; n=275), назначае- мого пациенткам с неосложненными ВЗОМТ в режиме мо- нотерапии, сравнивали с широко применяемой в практике комбинацией офлоксацина (в дозе 400 мг 2 раза в сутки) и метронидазола (в дозе 500 мг 2 раза в сутки; n=289). При равнозначной клинической и бактериологической эффективности обеих указанных схем монотерапия мок- сифлоксацином характеризовалась лучшим профилем безопасности и переносимости: количество побочных эф- фектов было меньшим, чем при использовании комбина- ции офлоксацина и метронидазола [11]. Отсутствие клинически значимого взаимодействия с дру- гими лекарственными средствами делает возможным при необходимости использование Авелокса в комбинирован- ных схемах лечения (рис. 2). Авелокс® также обеспечивает высокую приверженность лечению благодаря удобству применения 1 раз в сутки [11, 12] (рис. 3). Таким образом, Авелокс® - это высокоэффективная и удоб- ная монотерапия неосложненных ВЗОМТ без ошибок и экс- периментов, прямо направленная против аэробного и ана- эробного компонентов полимикробной флоры, которую чаще всего выделяют у больных с инфекциями малого таза. Лечение Авелоксом может использоваться эмпирически в ам- булаторных условиях при минимальных критериях ВЗОМТ.