The possibility of using antiviral drugs with immunomodulatory effects in treating HPV-associated diseases

Full Text

В ирус папилломы человека (ВПЧ) является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой поло- вым путем, у мужчин и женщин во всем мире. Большинство сексуально активных лиц приобретут ВПЧ в течение жизни. Результаты исследований показали, что около79 млн человек в мире в настоящее время инфицированы ВПЧ [1]. Известно более 150 различных типов ВПЧ, примерно 40 из них передаются половым путем и поражают не только аногенитальную область, но и слизистые других областей человеческого организма. ВПЧ высокого онкогенного риска могут быть причиной раковых заболеваний шейки матки, влагалища, вульвы, пениса, ануса, орофарингеальной области. ВПЧ низкого риска вызывает аногенитальные бо- родавки, а также кондиломы гортани и дыхательных путей [2, 3]. Известно, что в стадии начальных проявлений ВПЧ-ас- социированные заболевания могут не сопровождаться ха- рактерными симптомами и не являются клинически значи- мыми, но хроническая инфекция (персистенция) может привести к тяжелым поражениям и раку [1, 4]. Особенности ВПЧ играют ведущую роль в неуклонном росте заболеваний, ассоциированных с ВПЧ. Кроме того, распространенность ВПЧ обусловлена рядом социально- экономических, поведенческих, а также медико-гигиени- ческих условий. Говоря о вирусном инфицировании, необходимо отме- тить роль иммунной системы: связей и взаимоотношений иммунитета и инфекции, которые определяют развитие и симптомы заболеваний, ассоциированных с вирусами в це- лом и ВПЧ в частности [5, 6]. ВПЧ представляет собой ядерный ДНК-содержащий ви- рус, который в процессе инфицирования может встраиваться (интеграция генома вируса) в клеточные хромо- сомы инфицированного организма. Важную роль на этапе инфицирования ВПЧ играют ви- русные белки, отвечающие за процесс транскрипции, ини- циирующие репликацию вируса и заключение в капсид ви- русного генома. При делении зараженных клеток базаль- ного слоя эпителия геном вируса передается в дочернюю клетку [7-9]. Влияние вируса на клетку (цитопатический эффект) мо- жет быть разнообразным: приводить к полному разруше- нию пораженной клетки (цитолитический эффект), дли- тельному сосуществованию вируса и клетки без гибели по- следней (латентная и персистирующая инфекция), а также к ее трансформации [10]. Вирусы не образуют типичных токсинов, однако и ви- рионы, и вирусные компоненты, накапливающиеся в пора- женных тканях, оказывают токсическое действие. Кроме того, токсический эффект оказывают и продукты распада клеток. В силу тяжести исходов заболевания большое внимание привлекает поражение ВПЧ шейки матки, которое может приводить к формированию предраковых процессов и рака шейки матки (РШМ). Роль ВПЧ как причины развития предраковых заболева- ний и РШМ подтверждается эпидемиологическими дан- ными, обнаружением в пораженных клетках вирусной ДНК (как в интегрированной, так и в эписомальной форме), экс- прессией вирусных генов в опухолевых клетках [11-13]. Рядом исследователей было отмечено, что, хотя боль- шинство женщин с атипичными плоскоэпителиальными клетками неопределенного типа (atypical squamous cells of undetermined significance - ASCUS) или низкой степенью тяжести поражения шейки матки (low-grade squamous in- traepithelial lesion - LSIL) могут не иметь клинически значи- мого проявления заболевания, в дальнейшем у значитель- ной части из них выявляются гистологически подтвер- жденные тяжелые поражения шейки матки (цервикальная интраэпителиальная неоплазия - CIN II-III). Было подсчи- тано, что 1/3 CIN II-III обнаружена у женщин, результат предыдущего скрининга которых соответствовал ASCUS [9]. В связи со сказанным возникает необходимость раннего выявления патологических поражений шейки матки, что возможно при внедрении скрининговых программ в си- стему здравоохранения и, соответственно, своевременном лечении. В диагностике предраковых заболеваний и РШМ приме- няются разные методы: клинический; клинико-визуальный; расширенной вульво-, вагино- и кольпоскопии; цитологический; жидкостной цитологии; молекулярно-генетические (генотипирование вируса, определение вирусной нагрузки, экспрессия вирусных онкобелков Е6, Е7); определение вирусной нагрузки (метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени); морфологического исследования; имунноцитохимическое и иммуногистохимическое ис- следование маркеров p16, Кi67 и др. Современные методы лечения пато- логии шейки матки делятся на медика- ментозные и деструктивные [12]. При ВПЧ-ассоциированных заболе- ваниях, как и в случае с другими хро- ническими заболеваниями с длитель- ной персистенцией вирусов, могут развиться иммунодефицитные состоя- ния, обусловленные недостаточ- ностью разных звеньев иммунной си- стемы [5, 14, 15], а именно состояние иммунной защиты организма влияет на возможность реинфекции и исход длительной персистенции ВПЧ. Исследования, посвященные изуче- нию молекулярных механизмов инфи- цирования, персистенции и размноже- ния ВПЧ в эпителиальных клетках че- ловека обосновали применение допол- нительной иммунотерапии при инфи- цировании половых органов ВПЧ с клинической манифестацией [5, 16, 17]. Иммуномодулирующие препараты при папилломавирусной инфекции ге- ниталий применяются как в монотера- пии, так и в сочетании с деструктив- ными методами. Применяют интерфе- роны и их индукторы, синтетические иммуномодуляторы, иммуноглобулины. Особое внимание привлекают не- специфические противовирусные пре- параты, обладающие также и иммуномодулирующим эффектом. Одним из таких препаратов, хорошо зарекомендовавшим себя в лечении не только пациентов с ВПЧ-ассоцииро- ванными заболеваниями, но и другими вирусными инфекциями, является Панавир - оригинальный российский противовирусный препарат расти- тельного происхождения широкого спектра антивирусного действия [18]. Целый ряд публикаций свидетель- ствует о положительных результатах его использования при ряде вирусных инфекций, в частности папилломави- русной и герпетической [5, 14-16, 19]. Особенность механизма действия Панавира в том, что препарат действует практически на всех этапах жизненного цикла вируса, начиная от этапа адгезии, подавляет пенетра- цию, препятствует раскрытию вирусного капсида, влияет на транскрипцию ДНК. Синтетические нуклеозиды, входящие в состав препарата, нарушают репликацию вирусной ДНК и синтез капсидных белков, в результате чего нарушается сборка вирусных частиц. Авторами была отмечена эффек- тивность комбинированного лечения ВПЧ-ассоциирован- ных заболеваний. На первом этапе лечения больные по по- воду CIN и РШМ по показаниям подвергались деструктив- ным методам лечения - электрокоагуляции, криодеструк- ции, лазеровапоризации, электроконизации. На втором этапе проводилось противовирусное лечение, так как пер- систенция вируса является ключевым фактором для возник- новения рецидива заболевания. Применение Панавира в комбинированных схемах лечения показало высокую эф- фективность, составляющую от 78,6 до 92,3% [14-16, 19]. Форма выпуска препарата Панавир: раствор для внутри- венных инъекций, ректальные суппозитории, влагалищ- ные суппозитории, гель для наружного применения. При местном применении Панавира отмечается выраженный противовоспалительный эффект, а Панавир в виде геля по- мимо общих эффектов обладает антисептическим дей- ствием и способствует быстрой регенерации тканей. Схема применения препарата Панавир в составе ком- плексной или монотерапии: внутривенно 5 мл 0,004% рас- твора: 3 инъекции с интервалом 48 ч, 2 последующие с интервалом 72 ч, на курс - 5 инъекций; суппозитории реко- мендовано применять ежедневно в течение 10 дней. В научно-поликлиническом отделении ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» с 2012 по 2013 г. были обследованы женщины, обратившиеся с жалобами на выделения из по- ловых путей. Дополнительно к рутинным методам обследования мы ис- пользовали три диагностических: цитологическое исследо- вание, расширенную кольпоскопию, тестирование на ВПЧ с количественной оценкой вирусной нагрузки. У 52 пациенток был выявлен ВПЧ с помощью метода по- лимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Возраст женщин составил от 18 до 42 лет (средний воз- раст 25,6±3,2 года). При анализе полового поведения у из- учаемой группы женщин было выявлено, что раннее на- чало половой жизни (до 18 лет) отмечали 34 (65,4%) паци- ентки. Все женщины, включенные в исследование, имели в анамнезе инфекции, передаваемые половым путем. Это подтвердило тот факт, что наличие их в анамнезе способствует инфицированию эпителия шейки матки ВПЧ. Генотипирование ВПЧ показало наличие следующего спектра типов вируса: 16-й тип выявился у 19 пациенток; 18-й - у 8; 58-й - у 7; 31-й - у 11; 33-й - у 2; 56-й - у 6; 44-й (55-й) - у 2; 11-й - у 3; 6-й - у 5. Обращало на себя внимание то, что сочетание нескольких типов ВПЧ выявлено у 11 (21,2%) па- циенток. При дальнейшем исследовании (кольпоскопическое, цито- логическое) было выявлено: ВПЧ-носительство (без кольпо- скопических и цитологических проявлений) у 8 (15,4%) паци- енток, ASCUS - у 23 (44,2%), LSIL - у 17 (32,7%), HSIL - у 4 (7,7%). По результатам цитологического исследования в мазках на фоне поверхностных и промежуточных клеток плос- кого эпителия обнаруживали койлоциты - в 61,5% случаев; дискератоциты были выявлены в 40,3%; дискариоз - 48% наблюдений. В 84,6% случаев цитологически выявлялись дистрофические изменения той или иной степени выра- женности. При проведении расширенной кольпоскопии экзофитные кондиломы шейки матки выявлены у 4 женщин, ацетобелый эпителий вне и внутри зоны трансформации - у 32 пациен- ток, мозаика и пунктация - у 28. У 17 женщин была выявлена эктопия шейки матки, у 6- эктропион шейки матки, у 1 паци- ентки - полип цервикального канала. Пациенткам с ASCUS и LSIL в сочетании с положительным ВПЧ-тестом назначался Панавир внутривенно 5 мл 0,004% раствора по схеме: 3 инъекции с интервалом 48 ч, 2 после- дующие с интервалом 72 ч, на курс - 5 инъекций. Побочных реакций не наблюдалось ни у одной пациентки. Контрольное обследование пациенток с определением ВПЧ с вирусной нагрузкой и цитологическим исследова- нием проводилось через 6 мес. После проведенной тера- пии через 6 мес значительное снижение вирусной на- грузки было отмечено у 25 (62,5%) пациенток, полная эли- минация ВПЧ - у 11 (27,5%), у 4 (10%) пациенток значимых изменений вирусной нагрузки не произошло. По данным цитологического исследования отмечался по- ложительный эффект: у 8 пациенток с LSIL была регрессия до ASCUS. У 12 пациенток с ASCUS в предыдущем цитологи- ческом исследовании результат Пап-теста был определен как NILM (Negative for intraepithelial lesion or malignancy - отсутствие интраэпителиального поражения или злокаче- ственности). Таким образом, по нашим данным, Панавир является эф- фективным неспецифическим противовирусным лекарст- венным средством, что позволяет рекомендовать препарат для лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний. В числе его преимуществ - отсутствие побочных эффектов и хоро- шая переносимость.

About the authors

El R Dovletkhanova

Email: e_dovletkhanova@oparina4.ru

P R Abakarova

Email: p_abakarova@oparina4.ru

References

Supplementary files