The possibility of using antiviral drugs with immunomodulatory effects in treating HPV-associated diseases

Abstract

Early diagnosis, early detection and treatment of diseases associated with HPV, helps in prevention of precancerous diseases and cancer of the cervix. When surveying women of reproductive age it is appropriate to include testing for HPV viral load. Possibility of using a non-specific antiviral drug with immune modulating effect in patients with ASCUS (atypical squamous cells of undetermined significance) and LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesions) associated with HPV reduces the risk of viral persistence and increases the chance to avoid exacerbating the severity of the pathological process.

Full Text

В ирус папилломы человека (ВПЧ) является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой поло- вым путем, у мужчин и женщин во всем мире. Большинство сексуально активных лиц приобретут ВПЧ в течение жизни. Результаты исследований показали, что около79 млн человек в мире в настоящее время инфицированы ВПЧ [1]. Известно более 150 различных типов ВПЧ, примерно 40 из них передаются половым путем и поражают не только аногенитальную область, но и слизистые других областей человеческого организма. ВПЧ высокого онкогенного риска могут быть причиной раковых заболеваний шейки матки, влагалища, вульвы, пениса, ануса, орофарингеальной области. ВПЧ низкого риска вызывает аногенитальные бо- родавки, а также кондиломы гортани и дыхательных путей [2, 3]. Известно, что в стадии начальных проявлений ВПЧ-ас- социированные заболевания могут не сопровождаться ха- рактерными симптомами и не являются клинически значи- мыми, но хроническая инфекция (персистенция) может привести к тяжелым поражениям и раку [1, 4]. Особенности ВПЧ играют ведущую роль в неуклонном росте заболеваний, ассоциированных с ВПЧ. Кроме того, распространенность ВПЧ обусловлена рядом социально- экономических, поведенческих, а также медико-гигиени- ческих условий. Говоря о вирусном инфицировании, необходимо отме- тить роль иммунной системы: связей и взаимоотношений иммунитета и инфекции, которые определяют развитие и симптомы заболеваний, ассоциированных с вирусами в це- лом и ВПЧ в частности [5, 6]. ВПЧ представляет собой ядерный ДНК-содержащий ви- рус, который в процессе инфицирования может встраиваться (интеграция генома вируса) в клеточные хромо- сомы инфицированного организма. Важную роль на этапе инфицирования ВПЧ играют ви- русные белки, отвечающие за процесс транскрипции, ини- циирующие репликацию вируса и заключение в капсид ви- русного генома. При делении зараженных клеток базаль- ного слоя эпителия геном вируса передается в дочернюю клетку [7-9]. Влияние вируса на клетку (цитопатический эффект) мо- жет быть разнообразным: приводить к полному разруше- нию пораженной клетки (цитолитический эффект), дли- тельному сосуществованию вируса и клетки без гибели по- следней (латентная и персистирующая инфекция), а также к ее трансформации [10]. Вирусы не образуют типичных токсинов, однако и ви- рионы, и вирусные компоненты, накапливающиеся в пора- женных тканях, оказывают токсическое действие. Кроме того, токсический эффект оказывают и продукты распада клеток. В силу тяжести исходов заболевания большое внимание привлекает поражение ВПЧ шейки матки, которое может приводить к формированию предраковых процессов и рака шейки матки (РШМ). Роль ВПЧ как причины развития предраковых заболева- ний и РШМ подтверждается эпидемиологическими дан- ными, обнаружением в пораженных клетках вирусной ДНК (как в интегрированной, так и в эписомальной форме), экс- прессией вирусных генов в опухолевых клетках [11-13]. Рядом исследователей было отмечено, что, хотя боль- шинство женщин с атипичными плоскоэпителиальными клетками неопределенного типа (atypical squamous cells of undetermined significance - ASCUS) или низкой степенью тяжести поражения шейки матки (low-grade squamous in- traepithelial lesion - LSIL) могут не иметь клинически значи- мого проявления заболевания, в дальнейшем у значитель- ной части из них выявляются гистологически подтвер- жденные тяжелые поражения шейки матки (цервикальная интраэпителиальная неоплазия - CIN II-III). Было подсчи- тано, что 1/3 CIN II-III обнаружена у женщин, результат предыдущего скрининга которых соответствовал ASCUS [9]. В связи со сказанным возникает необходимость раннего выявления патологических поражений шейки матки, что возможно при внедрении скрининговых программ в си- стему здравоохранения и, соответственно, своевременном лечении. В диагностике предраковых заболеваний и РШМ приме- няются разные методы: клинический; клинико-визуальный; расширенной вульво-, вагино- и кольпоскопии; цитологический; жидкостной цитологии; молекулярно-генетические (генотипирование вируса, определение вирусной нагрузки, экспрессия вирусных онкобелков Е6, Е7); определение вирусной нагрузки (метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени); морфологического исследования; имунноцитохимическое и иммуногистохимическое ис- следование маркеров p16, Кi67 и др. Современные методы лечения пато- логии шейки матки делятся на медика- ментозные и деструктивные [12]. При ВПЧ-ассоциированных заболе- ваниях, как и в случае с другими хро- ническими заболеваниями с длитель- ной персистенцией вирусов, могут развиться иммунодефицитные состоя- ния, обусловленные недостаточ- ностью разных звеньев иммунной си- стемы [5, 14, 15], а именно состояние иммунной защиты организма влияет на возможность реинфекции и исход длительной персистенции ВПЧ. Исследования, посвященные изуче- нию молекулярных механизмов инфи- цирования, персистенции и размноже- ния ВПЧ в эпителиальных клетках че- ловека обосновали применение допол- нительной иммунотерапии при инфи- цировании половых органов ВПЧ с клинической манифестацией [5, 16, 17]. Иммуномодулирующие препараты при папилломавирусной инфекции ге- ниталий применяются как в монотера- пии, так и в сочетании с деструктив- ными методами. Применяют интерфе- роны и их индукторы, синтетические иммуномодуляторы, иммуноглобулины. Особое внимание привлекают не- специфические противовирусные пре- параты, обладающие также и иммуномодулирующим эффектом. Одним из таких препаратов, хорошо зарекомендовавшим себя в лечении не только пациентов с ВПЧ-ассоцииро- ванными заболеваниями, но и другими вирусными инфекциями, является Панавир - оригинальный российский противовирусный препарат расти- тельного происхождения широкого спектра антивирусного действия [18]. Целый ряд публикаций свидетель- ствует о положительных результатах его использования при ряде вирусных инфекций, в частности папилломави- русной и герпетической [5, 14-16, 19]. Особенность механизма действия Панавира в том, что препарат действует практически на всех этапах жизненного цикла вируса, начиная от этапа адгезии, подавляет пенетра- цию, препятствует раскрытию вирусного капсида, влияет на транскрипцию ДНК. Синтетические нуклеозиды, входящие в состав препарата, нарушают репликацию вирусной ДНК и синтез капсидных белков, в результате чего нарушается сборка вирусных частиц. Авторами была отмечена эффек- тивность комбинированного лечения ВПЧ-ассоциирован- ных заболеваний. На первом этапе лечения больные по по- воду CIN и РШМ по показаниям подвергались деструктив- ным методам лечения - электрокоагуляции, криодеструк- ции, лазеровапоризации, электроконизации. На втором этапе проводилось противовирусное лечение, так как пер- систенция вируса является ключевым фактором для возник- новения рецидива заболевания. Применение Панавира в комбинированных схемах лечения показало высокую эф- фективность, составляющую от 78,6 до 92,3% [14-16, 19]. Форма выпуска препарата Панавир: раствор для внутри- венных инъекций, ректальные суппозитории, влагалищ- ные суппозитории, гель для наружного применения. При местном применении Панавира отмечается выраженный противовоспалительный эффект, а Панавир в виде геля по- мимо общих эффектов обладает антисептическим дей- ствием и способствует быстрой регенерации тканей. Схема применения препарата Панавир в составе ком- плексной или монотерапии: внутривенно 5 мл 0,004% рас- твора: 3 инъекции с интервалом 48 ч, 2 последующие с интервалом 72 ч, на курс - 5 инъекций; суппозитории реко- мендовано применять ежедневно в течение 10 дней. В научно-поликлиническом отделении ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» с 2012 по 2013 г. были обследованы женщины, обратившиеся с жалобами на выделения из по- ловых путей. Дополнительно к рутинным методам обследования мы ис- пользовали три диагностических: цитологическое исследо- вание, расширенную кольпоскопию, тестирование на ВПЧ с количественной оценкой вирусной нагрузки. У 52 пациенток был выявлен ВПЧ с помощью метода по- лимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Возраст женщин составил от 18 до 42 лет (средний воз- раст 25,6±3,2 года). При анализе полового поведения у из- учаемой группы женщин было выявлено, что раннее на- чало половой жизни (до 18 лет) отмечали 34 (65,4%) паци- ентки. Все женщины, включенные в исследование, имели в анамнезе инфекции, передаваемые половым путем. Это подтвердило тот факт, что наличие их в анамнезе способствует инфицированию эпителия шейки матки ВПЧ. Генотипирование ВПЧ показало наличие следующего спектра типов вируса: 16-й тип выявился у 19 пациенток; 18-й - у 8; 58-й - у 7; 31-й - у 11; 33-й - у 2; 56-й - у 6; 44-й (55-й) - у 2; 11-й - у 3; 6-й - у 5. Обращало на себя внимание то, что сочетание нескольких типов ВПЧ выявлено у 11 (21,2%) па- циенток. При дальнейшем исследовании (кольпоскопическое, цито- логическое) было выявлено: ВПЧ-носительство (без кольпо- скопических и цитологических проявлений) у 8 (15,4%) паци- енток, ASCUS - у 23 (44,2%), LSIL - у 17 (32,7%), HSIL - у 4 (7,7%). По результатам цитологического исследования в мазках на фоне поверхностных и промежуточных клеток плос- кого эпителия обнаруживали койлоциты - в 61,5% случаев; дискератоциты были выявлены в 40,3%; дискариоз - 48% наблюдений. В 84,6% случаев цитологически выявлялись дистрофические изменения той или иной степени выра- женности. При проведении расширенной кольпоскопии экзофитные кондиломы шейки матки выявлены у 4 женщин, ацетобелый эпителий вне и внутри зоны трансформации - у 32 пациен- ток, мозаика и пунктация - у 28. У 17 женщин была выявлена эктопия шейки матки, у 6- эктропион шейки матки, у 1 паци- ентки - полип цервикального канала. Пациенткам с ASCUS и LSIL в сочетании с положительным ВПЧ-тестом назначался Панавир внутривенно 5 мл 0,004% раствора по схеме: 3 инъекции с интервалом 48 ч, 2 после- дующие с интервалом 72 ч, на курс - 5 инъекций. Побочных реакций не наблюдалось ни у одной пациентки. Контрольное обследование пациенток с определением ВПЧ с вирусной нагрузкой и цитологическим исследова- нием проводилось через 6 мес. После проведенной тера- пии через 6 мес значительное снижение вирусной на- грузки было отмечено у 25 (62,5%) пациенток, полная эли- минация ВПЧ - у 11 (27,5%), у 4 (10%) пациенток значимых изменений вирусной нагрузки не произошло. По данным цитологического исследования отмечался по- ложительный эффект: у 8 пациенток с LSIL была регрессия до ASCUS. У 12 пациенток с ASCUS в предыдущем цитологи- ческом исследовании результат Пап-теста был определен как NILM (Negative for intraepithelial lesion or malignancy - отсутствие интраэпителиального поражения или злокаче- ственности). Таким образом, по нашим данным, Панавир является эф- фективным неспецифическим противовирусным лекарст- венным средством, что позволяет рекомендовать препарат для лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний. В числе его преимуществ - отсутствие побочных эффектов и хоро- шая переносимость.
×

References

  1. Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions (Review) 50. The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd., 2014.
  2. Инфекции, передающиеся половым путем. Под ред. В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс - информ, 2014.
  3. Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей. Под ред. Г.Т.Сухих, В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс - информ, 2012; 20-36, 79-86.
  4. Стратегический документ «Подготовка к внедрению вакцины против ВПЧ в Европейском регионе». ВОЗ, 2008.
  5. Долгушина В.Ф., Ахматова А.Н., Телешева Л.Ф., Абрамовских О.С. Персистенция папилломавирусной инфекции у женщин с хроническим цервицитом. Уральский мед. журн. 2010; 3 (68): 91-4.
  6. Rhodes J. Discovery of immunopotentiatory drugs: current and future strategies. Clin Exp Immunol 2002; 130: 363-9.
  7. Lobato S, Tafuri A, Fernandes Pз et al. Minichromosome maintenance 7 protein is a reliable biological marker for human cervical progressive disease. J Gynecol Oncol 2012; 23 (1): 11-5; http://dx.doi.org/10.3802/ jgo.2012.23.1.11
  8. Wheeler C.M et al. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus - like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in sexually active women aged 16-26 years. J Infect Dis 2007; 194: 1291-9.
  9. Brown C.A, Bogers J, Sahebali S et al. Role of Protein Biomarkers in the Detection of High-Grade Disease in Cervical Cancer Screening Programs. J Oncol 2012; 2012; doi: 10.1155/2012 /289315.
  10. Garland S.M, Insinga R.P, Sings H.L et al. Human papillomavirus infections and vulvar disease development. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: 1777-84.
  11. Костава М.Н., Прилепская В.Н., Возможности терапии папилломавирусной инфекции. Рус. мед. журн. 2009; 17 (1): 9-16.
  12. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.: Медлит, 2004.
  13. Saslow D, Solomon D, Lawson H.W et al. ACS-ASCCP-ASCP Cervical Cancer Guideline Committee.American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. CA Cancer J Clin 2012; 62 (3): 147-72; doi: 10.3322/caac.21139.Epub 2012.
  14. Обоскалова Т.А., Кононова И.Н., Кучеров В.А., Стовбун С.В. Эффективность комплексной терапии у пациенток с ВПЧ-ассоциированным цервицитом. Рос. вестн. акушера - гинеколога. 2011; 5: 67-70.
  15. Киселев В.И., Аполихина И.А., Муйжнек Е.Л., Денисова Е.Д. Патогенетические подходы к лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки. В кн.: Патология шейки матки и генитальные инфекции. М.: МЕДпресс - информ, 2008; 87-93.
  16. Мальцева Л.Н., Фаррахова Л.Н., Кучеров В.А. и др. Генитальные кондиломы у женщин: факты и противоречия. Рос. вестн. акушера - гинеколога. 2012; 2: 78-80.
  17. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. CDC. reports 2006-2008. MMWR 2006, 55; RR-11: 62-7; http://www.cdc.gov/std
  18. Регистр лекарственных средств России. Панавир. Инструкция по применению, 2014.
  19. Роговская С.И., Подзолкова Н.М., Оламова А. Генитальные кондиломы: терапия и профилактика. Врач. 2010; 12: 48-51.
  20. Russomano F, Reis A, Camargo M et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review. San Paulo Mtd J Rev Paul Med 2000; 118 (4): 109-15.

Statistics

Views

Abstract: 92

PDF (Russian): 37

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies