Clinical management of patients with diseases of the cervix with persistent HPV infection: the possibility of combined treatment

Full Text

Актуальность исследования На современном этапе распространенность заболеваний шейки матки составляет 38%, в том числе 49,2% среди гине- кологических больных [1, 2]. В последние годы наблюда- ется увеличение количества доброкачественных заболева- ний шейки матки у женщин как репродуктивного (до 20%), так и менопаузального (до 9%) возраста. Среди всех случаев обращения за гинекологической помощью доброкаче- ственные заболевания шейки матки составляют, по разным данным, 35-80% и не имеют тенденции к снижению. В настоящее время появились данные о роли функцио- нальных гормональных нарушений в патогенезе заболева- ний шейки матки. Частота заболеваний шейки матки у жен- щин с нарушениями менструальной функции в 5 раз выше, чем в популяции. По данным В.Е.Радзинского и соавт. (2014 г.), заболевания шейки матки выявлены у 63% женщин с сахарным диабетом (СД) типа 1, у 68,6% - с СД типа 2 и у 24% - с нарушенной толерантностью к глюкозе. В структуре гинекологических заболеваний у пациенток с СД типа 1 преобладают генитальные инфекции (90,9%), на фоне кото- рых у 61,1% развиваются заболевания шейки матки, причем у 39,7% из них диагностируется лейкоплакия, которая у 18,8% сочетается с цервикальной интраэпителиальной нео- плазией. Данных о распространенности заболеваний шейки матки у пациенток репродуктивного возраста с нару- шениями гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной железы, надпочечников в современной литературе нет. Од- нако ввиду того что шейка матки является гормонально-за- висимым органом, очевидно, что частота ее заболеваемости у данной категории больных достаточно высока. Ключевой концепцией в этиологии и патогенезе диспла- зий и рака шейки матки, несомненно, является вирусная ги- потеза. Присутствуя в организме, вирусы не всегда вызы- вают заболевание. Установлено транзиторное и посто- янное носительство вируса папилломы человека (ВПЧ). Постоянное носительство со временем приводит к неопла- зии сначала легкой степени, затем средней и тяжелой, ко- торая может заканчиваться развитием инвазивного рака шейки матки. Немаловажным является и тот факт, что но- сительство ВПЧ не является пожизненным. При отсутствии отягощающих факторов (гормональный фон, курение, влияние факторов окружающей среды и др.) в течение 3 лет плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени тяжести (LSIL), содержащие ВПЧ, подвергаются ре- грессии у 50-62% женщин. По данным ученых Калифор- нийского университета (США), у 70% молодых ВПЧ-инфи- цированных женщин ДНК ВПЧ перестает определяться на протяжении первых 24 мес наблюдения, при этом скорость элиминации значительно снижается при инфицировании несколькими типами ВПЧ [3]. При персистенции вирусной ДНК в интегрированной форме (при наличии предрасполагающих факторов) про- исходит реализация закодированной в геноме вируса про- граммы, что приводит к пролиферации и усиленному син- тезу клеткой-хозяином ДНК и РНК. При этом клетки при- обретают повышенную способность к делению. Поскольку синтез собственных белков у них подавлен, их дифферен- цировка или созревание не наступает. Такие клетки, до- стигнув границы 2-3-го ряда промежуточного слоя эпите- лия шейки матки, подвергаются разрушению, нарушая при этом динамику клеточного обновления эпителиального пласта и вызывая неоплазию, в основе которой лежат про- лиферация и структурная перестройка эпителиальных клеток. Исходя из изложенного, сформулированы несколько принципов лечения данной группы заболеваний, следова- ние которым позволяет достигать лучших результатов в те- рапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний [1, 4]. Первым принципом лечения ВПЧ-ассоциированных за- болеваний является комплексный подход, включающий ис- пользование разных методов деструкции (применение ци- тотоксических препаратов, химическая деструкция и фи- зическая деструкция) гиперпластических/неопластиче- ских образований в сочетании с противовирусными сред- ствами. Доказанное участие иммунных механизмов в развитии ВПЧ-инфекции, проявляющееся вторичным иммунодефи- цитом, является обоснованием для использования в ее те- рапии иммуномодулирующих лекарственных средств. В этой связи вторым принципом терапии ВПЧ-ассоцииро- ванных заболеваний является включение в терапию имму- нотропных средств разных групп и механизмов действия, позволяющее существенно повысить эффективность лече- ния, снизить частоту рецидивов и способствующее элими- нации/эрадикации ВПЧ. Таким образом, в настоящее время придается большое значение изучению причин персистенции ВПЧ-инфекции и их роли в канцерогенезе шейки матки, поиску и разра- ботке эффективных, малотравматичных и безопасных ме- тодов лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Цель исследования - изучить эффективность и отда- ленные результаты лечения доброкачественных заболева- ний шейки матки при персистирующей ВПЧ-инфекции с применением препарата Изопринозин в сочетании с хи- рургическим методом. Материалы и методы лечения Для достижения поставленной цели были обследованы 120 пациенток репродуктивного возраста с заболеваниями шейки матки, из них 80 - с персистирующей в течение 3 лет и более ВПЧ-инфекцией и 40 - без ВПЧ-инфекции. Для определения степени поражения эпителия шейки матки нами использована разработанная и предложенная в Национальном институте рака (США) классификация, по- лучившая название Bethesda system, согласно которой из- менения в шейке матки, связанные с дисплазией и преинва- зивной карциномой, объединены под термином «плоско- клеточные интраэпителиальные поражения» низкой и вы- сокой степени - HSIL (SIL - squamous intraepithelial lesions low and high grade). Оценка эффективности лечения, также как и первичная диагностика, включала несколько методов: кольпоскопический динамический контроль изменений эпителия; цитологическое и бактериологическое обследо- вание, исследование мазков, ПЦР-диагностику урогени- тальных инфекций, а также определение динамики изме- нений по ВПЧ (ДНК)-нагрузке. В качестве метода для каче- ственного и количественного выявления ДНК ВПЧ был ис- пользован метод Digenе. Критерии включения пациенток в исследование: жен- щины репродуктивного возраста (19-47 лет) с доброкаче- ственными заболеваниями шейки матки. Критерии исключения: беременность, рак шейки матки. Результаты исследований и обсуждение Результаты полученных исследований показали, что группы были сопоставимы по возрасту в момент обследо- вания, менархе, возрасту начала половой жизни, социаль- ному статусу, индексу массы тела. Единственным способом контрацепции, позволяющим предотвратить инфицирование ВПЧ при половом контакте, является использование презерватива. В нашем исследова- нии барьерный метод использовала только каждая 2-я паци- ентка с персистенцией ВПЧ-инфекции - 41 (51,3%), а каждая 4-я - 26 (21,7%) - вообще не использовала контрацепцию. Число женщин с артифициальными и самопроизвольными абортами в анамнезе при доброкачественных заболеваниях шейки матки и персистирующей ВПЧ-инфекции оказалось в 2 раза больше - 19 (23,8%; р<0,05), чем без ВПЧ - 5 (12,5%). Оценка частоты общесоматических заболеваний выявила значимые различия (р<0,05) между двумя группами: у паци- енток с персистенцией ВПЧ-инфекции достоверно чаще от- мечались заболевания сердечно-сосудистой системы - 74 (92,5%) по сравнению с группой без ВПЧ - 25 (62,5%), эндокринной системы - 56 (70%) и 20 (50%) соответственно, органов дыхания - 44 (55%) и 15 (37,5%) соответственно и анемия - 20 (25%) и 5 (12,5%) соответственно. По частоте других экстрагенитальных заболеваний достоверных разли- чий не выявлено (р>0,05). То есть на 1 пациентку с заболева- ниями шейки матки с персистенцией ВПЧ-инфекции при- ходилось 3,9 заболевания (без ВПЧ - 2,9). Анализ гинекологической заболеваемости выявил высо- кую частоту воспалительных заболеваний органов малого таза у каждой 2-й пациентки с персистирующей ВПЧ-инфек- цией - 40 (50%) и каждой 4-й без ВПЧ-инфекции - 9 (22,5%). Обращал на себя внимание тот факт, что цервициты встреча- лись чаще у женщин с персистирующей ВПЧ-инфекцией, чем у женщин без ВПЧ - 68 (85%) и 23 (57,5%); р>0,05. Миома матки и аденомиоз, гиперпластические процессы в матке и цервикальном канале (ЦК) встречались в 3 раза чаще. Микробиологические исследования и ПЦР-диагностика подтвердили: у 103 (85,8%) всех обследованных женщин при оценке влагалищной среды показатель был выше - pH>5,5. В целом пациенток с нормоценозом влагалища в обследованных группах не было. При бактериологическом обследовании пациенток с персистенцией ВПЧ-инфекции преобладали Enterococcus faecalis (28,8%), Candida albicans (23,8%), Streptococcus agalactiae (13,8%) и Staphylococcus epidermidis (20%), в то время как Klebsiella (2,5%) и Escherichia coli (27,5%) преобла- дали в группе без ВПЧ. При обследовании пациенток на урогенитальные инфекции (ПЦР-диагностика) чаще опре- деляли Gardnerella vaginalis (45%) и Ureaplasma urealyticum (33,8%), и только в группе пациенток с персистенцией ВПЧ-инфекции выявлены вирус простого герпеса 1 и 2-го типов (2,5%), Mycoplasma genitalium (2,5%) и Chlamydia tra- chomatis (3,8%), т.е. наибольший инфекционный индекс об- наружен у пациенток при персистенции ВПЧ-инфекции. Таким образом, было выявлено, что персистенция ВПЧ- инфекции протекала на фоне разных факторов риска: раннее менархе, раннее начало половой жизни, последствия перенесенной травмы шейки матки (постабортной/после- родовой), воспалительные процессы органов малого таза, особенности репродуктивного анамнеза, инфекции, пере- даваемые половым путем, высокая частота экстрагениталь- ных и гинекологических заболеваний. В целом из 80 обследованных женщин с доброкачествен- ными заболеваниями шейки матки при персистирующей ВПЧ-инфекции у 35 (43,8%) выявлены пролиферативные изменения в эндоцервиксе, из них у всех 20 - с цервици- тами, у 9 из 38 (23,7%) - с лейкоплакией, у 4 из 18 (22,2%) - с LSIL и у 2 из 4 (50%) - с HSIL. Диагностика персистенции ВПЧ-инфекции была осно- вана прежде всего на ее типировании: ВПЧ 16-го типа вы- явлен у 32 (40%) женщин с доброкачественными заболева- ниями матки, ВПЧ 31 и 33-го типа - у 27 (33,8%). Что каса- ется ВПЧ 18-го типа, то данный тип выявлен у 5 (6,25%) женщин, а в сочетании с ВПЧ 31 и 33-го типа - у 1 (2,6%). Таким образом, наиболее высокой была частота сочетания ВПЧ 16, 31 и 33-го типа: более чем у каждой 2-й - 51 (63,8%) пациентки с заболеваниями шейки матки и персистирую- щей ВПЧ-инфекцией. При типировании ВПЧ наиболее распространенными также были ВПЧ 16, 31, 33-го типа - у 5 (27,8%), т.е. у каждой 4-й пациентки и у каждой 2-й при HSIL - 2 (50%). При про- лиферативных процессах эндоцервикса ВПЧ 16, 31, и 33-го типа выявлен у 36 (45%) женщин из 80 с персистирующей ВПЧ-инфекцией. Всем 80 пациенткам с заболеваниями шейки матки при персистирующей ВПЧ-инфекции проводилась оценка ко- личественной нагрузки ВПЧ методом Digenе. Результаты были представлены числовыми значениями: 1 ЕД соответ- ствовала 105 вирусным геномам на 1 мл. Для оценки перси- стенции ВПЧ-инфекции мы использовали концентрацию геномов от 105 до 108 в 1 мл. По нашим данным установ- лено, что 57 (71,3%) пациенток имели концентрацию ВПЧ выше клинически значимого уровня, т.е. более 105-6, а 28,8% -107-8 геномов на 1 мл. Анализ результатов Digenе-теста и цитологического ис- следования (рис. 1) показал: у 14 (70%) пациенток с мини- мальной вирусной нагрузкой 105-6 и у 6 (30%) с вирусной нагрузкой 107-8 при цитологическом исследовании обна- ружены признаки цервицита; у 25 (65,8%) и 13 (34,2%) соответственно - лейкоплакии; у 15 (83,3%) и 3 (16,7%) соответственно - LSIL; у 3 (75%) и 1 (25%) соответственно - HSIL. Пролиферативные процессы в эндоцервиксе при мини- мальной вирусной нагрузке 105-6 выявлены у 52 (65%) женщин, а при вирусной нагрузке 107-8 - у 42 (52,5%). Цитологическое исследование достоверно чаще вы- являло цитограмму III класса у пациенток с персистирую- щей ВПЧ-инфекцией. Койлоциты и дискератоциты - клетки, являющиеся маркерами папилломавирусной ин- фекции, выявлены у 27,7% пациенток с LSIL и 53,4% - с HSIL. Преобладание у пациенток с SIL цитограммы теста Папани- колау (ПАП-теста) III класса, койлоцитарной атипии под- тверждает данные литературы о способности ВПЧ иниции- ровать развитие неопластических процессов [4]. При кольпоскопическом исследовании (рис. 2) при пер- систенции ВПЧ-инфекции преобладали ацетобелый эпи- телий - 41 (51,3%), пунктация - 25 (31,3%), мозаика - 14 (17,5%), лейкоплакия - 23 (28,8%), а также атипические сосуды - 9 (11,3%) и низко- и высокоатипическая зона трансформации (60-100%). При LSIL преобладала низко- атипическая зона трансформации - 14 (77,8%), в то время как при HSIL - высокоатипическая зона трансформации - 3 (75%). Пунктация, мозаика и атипические сосуды вы- явлены при кольпоскопии у 66,7, 55,6 и 27,8% соответ- ственно в группе с LSIL и увеличивались до 100% - с HSIL (75, 100 и 100% соответственно). Таким образом, цитологический метод исследования в диагностике доброкачественных заболеваний матки при персистирующей ВПЧ-инфекции по наличию койлоцитов и дискератоцитов характеризуется высокой специфич- ностью - 74 (92,5%), но низкой прогностической цен- ностью - 46 (57,5%). Другие методы диагностики (кольпо- скопия, морфология) также не позволяют безошибочно ди- агностировать изменения на шейке матки, и только ком- плексное применение всех перечисленных методов обсле- дования снижает вероятность ошибочных ложнопозитив- ных или ложнонегативных заключений при обследовании женщин с доброкачественными заболеваниями шейки матки при персистирующей ВПЧ-инфекции и делает не- обходимым использование в скрининге всех перечислен- ных методов диагностики. Выбор метода комбинированного лечения основывался на разработанном нами алгоритме обследования. Комбинированная терапия включала: Противовирусное лечение ВПЧ-инфекции. Инозин пра- нобекс назначали в стандартной дозировке: 1 таблетка (500 мг) на 10 кг массы тела больной, обычная суточная доза - 6-8 таблеток с разделением ее на 3 приема в течение 10 дней, далее 14 дней - перерыв. Всего 3 курса, один из ко- торых совпадал с хирургическим лечением шейки матки. Радиоволновая деструкция. Лечение, направленное на элиминацию сопутствую- щей условно-патогенной микрофлоры, дрожжеподоб- ных грибов и других микроорганизмов. Восстановление биоценоза влагалища. Определяющим моментом в выборе метода хирургиче- ского вмешательства явились следующие факторы: данные цитологического и кольпоскопического мето- дов исследования; наличие или отсутствие вовлечения в патологический процесс ЦК. В зависимости от площади поражения и уровня вирус- ной нагрузки определялась предполагаемая глубина ис- сечения тканей. Важным моментом при этом являлись ра- дикальное удаление патологического очага и правильная оценка состояния линии резекции. Мы считаем принципи- альным моментом использование именно радиоволновой методики на 5-9-й день менструального цикла, учитывая следующие преимущества: онкобезопасность: гистологическому исследованию подвергается весь иссеченный массив; экономичность: не нужна предварительная биопсия; эффективность: формируется веретенообразная форма ЦК, в котором сохраняется слизистая пробка; отсутствуют ожоги и некроз подлежащих тканей шейки матки. Осмотр пациенток после лечения осуществляли на 7, 14, 30 и 45-е сутки. Заживление проходило под фибриновой пленкой. Сроки отторжения струпа и фибриновой пленки значительно варь- ировали и были существенно короче у больных, получавших комплексное лечение (8-9 сут) после радиоволнового воз- действия и противовирусной терапии; в группе, не получав- шей Изопринозин, отторжение струпа в большинстве слу- чаев происходило на 14-е сутки. На 40-е сутки процесс эпите- лизации был завершен у 75 (93,8%) пациенток после радио- волнового лечения и 3 курсов противовирусной терапии и только у 60% в группе, не получавшей Изопринозин. Полу- ченные данные показывают, что хирургическое лечение доб- рокачественных поражений эпителия шейки матки в сочета- нии с препаратом Изопринозин позволяет добиться эпите- лизации в более короткие сроки. При анализе всех осложне- ний в послеоперационном периоде нами было выявлено: кровотечения из сосудов шейки матки встречались в период отторжения струпа у 6 (15%) больных без ВПЧ после радио- волновой эксцизии, а при персистенции ВПЧ-инфекции - только у 5 (6,3%), что было достоверно значимым (р<0,05). Спустя 6 мес нами не было отмечено ни одного осложнения позднего послеоперационного периода. Исходы и эффективность лечения поражений шейки матки, ассоциированных с персистирующей ВПЧ-инфек- цией, оценивались нами по следующим критериям: пол- ный эффект после комплексного лечения был у 78 (97,5%) по данным кольпоскокпии, ПАП-теста и Digenе-теста, не- полный эффект - у 2 (2,5%) женщин. Неполный эффект ха- рактеризовался определением ДНК ВПЧ в клинически значимой концентрации через 2 мес после лечения. Через 6 мес пациенткам было проведено контрольное обследование, включающее кольпоскопическое и цитоло- гическое исследование, проведение Digenе-теста у ВПЧ-по- зитивных пациенток. При расширенной кольпоскопии у всех женщин отмечена нормальная кольпоскопическая картина. При цитологическом исследовании у всех паци- енток определялся только 1 и 2-й тип ПАП-теста. Положи- тельный Digenе-тест определялся только у 1 пациентки (107) после лечения. У 79 (98,8%) женщин после комбини- рованного лечения отмечалось снижение концентрации ВПЧ ниже клинически значимого уровня (менее 105). В течение 3 лет нами было оценено качество проведенного лечения доброкачественных заболеваний шейки матки у женщин с персистирующей ВПЧ-инфекцией с примене- нием препарата Изопринозин - ни одного случая рециди- вов отмечено не было. Заключение Понимание особенностей персистенции ВПЧ-инфекции в эпителии шейки матки и связанного с ней процесса раз- вития доброкачественных заболеваний шейки матки опре- деляет тактику терапии повреждений шейки матки, ассо- циированных с ВПЧ. Один из наиболее полно апробиро- ванных в нашей стране и в мировой практике системных иммуномодуляторов с прямым противовирусным дей- ствием - инозин пранобекс (Изопринозин, компания «Тева»). Наш выбор иммуномодулятора основывался на клиническом опыте применения инозин пранобекса, кото- рый показал, что препарат имеет широкий спектр проти- вовирусной активности. В отличие от других иммуномоду- ляторов, он обладает также противовирусным действием за счет подавления репликации вирусов. Использование пре- парата в терапии доброкачественных заболеваний шейки матки, ассоциированных с персистирующей ВПЧ-инфек- цией, в комбинации с радиоволновой деструкцией позво- ляет сократить сроки эпителизации после деструкции, по- высить эффективность терапии, определяемую через 6 мес по данным кольпоскопии, цитологии и определению ДНК ВПЧ, максимально снизить вероятность рецидивов в тече- ние 3 лет. Комбинированная противовирусная терапия в сочета- нии с радиоволновой хирургией доброкачественных забо- леваний шейки матки показана пациенткам с персисти- рующей ВПЧ-инфекцией, имеющим LSIL и HSIL, положи- тельный количественный тест на ВПЧ, а также перенесшим ранее хирургическое лечение шейки матки другими мето- дами.

About the authors

V E Radzinsky

I M Ordiyants

Email: ordiyantc@mail.ru

N V Buyanova

Email: bnv.doc@mail.ru

O S Pobedinskaya

Email: pobedinskaya-o@yandex.ru

References

Supplementary files