Drospirenone-containing contraception: curative and preventive aspects of use

Full Text

Б олее чем 50-летний опыт применения комбинирован- ных оральных контрацептивов (КОК) доказал не только их высокую эффективность в отношении предотвращения нежеланной беременности, но и выявил значительное число положительных влияний на организм женщины. Пролонгированный режим (24/4) приема КОК позволил повысить их контрацептивную эффективность, расширить лечебные возможности, а также снизить число нежелательных эффектов. На протяжении длительной исто- рии развития контрацепции происходило постоянное ее со- вершенствование и поиск «идеального» контрацептивного средства. Установлено, что таким высоким требованиям в настоящее время отвечает микродозированный, лишенный анд- рогенного эффекта КОК, содержащий помимо микродозы этинилэстрадиола - ЭЭ (20 мкг) прогестаген - дроспире- нон, который обладает специфическими фармакологиче- скими свойствами [1, 2]. Доказаны такие лечебно-профилактические свойства КОК, как снижение частоты воспалительных процессов; состояний, ассоциированных с менструальным циклом; ряда онкологических заболеваний и др. [3, 4]. Собственные данные Нами проведено исследование, целью которого было из- учение эффективности и приемлемости гормонального мик- родозированного КОК, содержащего 20 мкг ЭЭ и 3 мг дроспи- ренона (Джес®) при лечении женщин, страдающих средней степенью тяжести и тяжелой формой предменструального синдрома (ПМС) и дисменореей. Материалы, методы, дизайн В исследование включены 122 пациентки репродуктив- ного возраста (от 16 до 38 лет, средний возраст - 28,3 года), обратившиеся в научно-поликлиническое отделение ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова». Продолжительность иссле- дования составила 6 мес, на протяжении которых женщины заполняли дневники для оценки тяжести ПМС и проявлений дисменореи; самостоятельно оценивали присутствие и интенсивность предменструальных симптомов (перепады настроения, напряжение/раздражительность, приступы плаксивости, депрессия/уныние, беспокойство/тревож- ность, агрессивность/вспыльчивость, отеки, боли в молоч- ных железах, вздутие и боли внизу живота, головная боль, усталость, изменение аппетита и пищевых пристрастий, бессонница и др.) по балльной системе от 0 до 10. При этом указанные симптомы у пациенток отмечались в течение 1-2 нед до менструации и не были вызваны внешними фак- торами, что в соответствии с международными стандар- тами диагностики ПМС и DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders - IV) позволило диагностировать ПМС средней степени или тяжелую его форму [5, 6]. До назначения лечения женщины были обследованы с применением современных методов исследований для ис- ключения соматической, психической и гинекологической патологии. Обследование включало сбор анамнеза, клини- ческий и биохимический анализы крови, оценку показате- лей свертывания крови, ультразвуковое исследование орга- нов малого таза и молочных желез, гинекологическое об- следование, цитологическое исследование мазков с шейки матки (Pap smear test). При наличии соответствующих пока- Основные проявления ПМС До лечения Через 1 мес Через 2 мес Через 3 мес Через 6 мес абс. 92 75 79 46 45 Внутреннее напряжение/раздражительность/боязливость % 75,4 61,5 64,8 37,7* 36,9* абс. 83 69 0,068568 51 51 Раздражение/ярость/агрессивность/споры в семье, с друзьями, коллегами Депрессивное настроение/печаль/чувство безысходности % 68,0 56,6 55,7 41,8* 41,8 абс. 72 0,063871 67 55 54 % 59,0 58,2 54,9 45,1* 44,3* абс. 76 89 78 61 62 Боли/напряжение и чувство тяжести в молочных железах Колебания настроения/печаль/плаксивость/повышенная % 62,3 73,0 63,9 50,0 50,8 абс. 63 48 45 0,052354 0,069955 чувствительность к критике, обидчивость Изменение аппетита/желание сладкого/соленого % 51,6 39,5 36,9* 44,3 45,1 абс. 62 0,053157 59 52 52 Головные боли/боли в спине/боли внизу живота % 50,8 46,7 48,4 42,6 42,6 абс. 67 56 49 32 31 Вздутие живота/отеки лица, рук, ног/прибавка массы тела % 54,9 45,9 40,2* 26,2* 25,4* абс. 40 36 27 18 16 Повышенная утомляемость/слабость/отсутствие энергии % 32,8 29,5 22,1 14,8* 13,1* абс. 32 27 0,061625 20 20 Пониженный интерес к обычным делам (работе, хобби, школе)/мужу/друзьям/семье % 26,2 22,1 20,5 16,4 16,4 абс. 23 19 15 0,06009 9 Субъективное ощущение затрудненности концентрации % 18,9 15,6 12,3 7,4* 7,4* абс. 21 12 7 8 7 Общее количество симптомов Количество симптомов на 1 женщину % 17,2 9,8 5,7* 6,6* 5,7* 637 0,0914559 519 408 402 5,2 4,6 4,3 3,3 3,3 *р<0,05. Частота тяжелых проявлений ПМС в динамике (n=122) внимания/невозможность сосредоточиться заний пациентки направлялись на анализ крови для опреде- ления уровней лютеинизирующего, фолликулостимули- рующего гормонов и пролактина, на консультацию маммо- лога, психоневролога или нефролога. Клинически значи- мых отклонений в ходе обследования выявлено не было. Статистическая обработка результатов производилась в со- ответствии с общепринятыми методами медицинской стати- стики с использованием современных программ Statistica 6 и SPSS, Microsoft Excel 7 для Windows 98, Biostat. Данные описа- тельной статистики представлены в виде средних значений и их стандартных отклонений, качественные - в виде абсолют- ных и относительных частот. Обработка полученных резуль- татов проводилась с оценкой среднего значения показателей (М), средней величины квадратичного отклонения (Е), пока- зателя средней ошибки (m), критерия Стьюдента (t) для сред- них величин, вероятности ошибки (р). Различие между сравниваемыми величинами признавалось достоверным при р<0,05 (95% уровень достоверности). После проведенного обследования и предварительной оценки дневников лечение было назначено 122 женщинам с подтвержденным диагно- зом ПМС. Наиболее частыми проявлениями синдрома до лечения были следующие симптомы: внутреннее напряже- ние и раздражительность - у 92 (75,4%), агрессивность и по- вышенная конфликтность - у 83 (68,0%), депрессивное на- строение - у 78 (63,9%), масталгия и мастодиния - у 76 (62,3%), боли разной локализации - у 67 (54,9%), измене- ние аппетита - у 62 (50,8%) женщин; см. таблицу, рис. 1. Для лечения ПМС пациенткам был назначен микродози- рованный комбинированный эстроген - гестагенный препарат, содержащий 20 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона (Джес®, Bayer Health Care Pharmaceuticals, Германия), кото- рый они принимали по схеме 24/4 в течение 6 менстру- альных циклов. На фоне проводимой терапии отмечалось клинически значимое уменьшение интенсивности проявлений ПМС: че- рез 1 мес уменьшились внутреннее напряжение, раздражительность, боязливость, которые до лечения беспокоили 92 (75,4%) пациенток, через месяц лечения - 75 (61,5%) жен- щин. К концу периода наблюдения эти проявления беспо- коили 45 (36,9%) женщин (р<0,05). Через месяц лечения было выявлено уменьшение агрессивности и конфликтности - у 69 (56,6%) женщин против 83 (68,0%) до лечения (р=0,0638), к концу 3 мес и окончанию курса лечения агрессивность, кон- фликтность сохранялись у 51 (41,8%) пациентки (р<0,05). Депрессивное настроение, чувство печали и безысходности до лечения отмечались у 72 (59,0%) обследованных. К окончанию периода наблюдения 54 (44,3%) женщины имели жалобы на эти симптомы (р<0,05). Динамика метаболических проявлений ПМС была не столь выраженной: через 1 мес повышение аппетита вы- явлено у 57 (46,7%) против 62 (50,8%) женщин; через 3 мес 52 (42,5%) женщины по-прежнему отмечали повышение аппетита на фоне приема КОК, и этот показатель оставался стабильным на протяжении последующих 3 циклов, в тече- ние которых пациентки получали комбинированный конт- рацептивный препарат (р>0,05). Оценка эффективности КОК при лечении ПМС показала, что более выраженный эффект при лечении гормональ- ными препаратами наблюдался в отношении психологиче- ских симптомов и в меньшей степени - обменно-эндо- кринных и физических проявлений ПМС. Интенсивность симптомов ПМС оценивалась в баллах на основании данных визуальной аналоговой шкалы, о чем производилась отметка в ежедневниках. Средние суммар- ные показатели ПМС-дневников после 1, 2, 3 и 6-го циклов в сравнении с исходными данными, представленными в таблицах/графиках, указывают на то, что в процессе лече- ния выраженность жалоб статистически значимо умень- шилась. Так, средний суммарный показатель перед началом лечения варьировал от 63,2 до 84,3 балла и в среднем соста- вил 73,6±7,3 балла. Через месяц лечения этот показатель со- ставил 64,5±6,4 балла, через 2 мес лечения снизился до Рис. 1. Динамика симптомов ПМС на фоне лечения КОК (n=122). 80 1 2 3 6 70 73 60 61,5* 64,8 50 40 30 20 10 0 37,7* 36,9* 46,7 48,4 46,6 42,6 63,9 50 50,8 56,6 55,7 41,8 41,8 70 60 50 59 58,2 54,9 40 30 45,1* 44,3* 51,6 39,3 36,9* 44,3 45,1 1 2 3 6 32,8 20 26,2 10 0 22,1 20,5 16,4 16,4 29,5 22,1 14,8* 13,1* 60 50 54,9 40 30 20 10 45,9 40,2* 26,2* 25,4* 18,9 15,6 12,3 1 2 3 6 17,2 9,8 0 *Здесь и далее в рис. 2, 3: р<0,05. 7,4* 7,4* , 5,7* 6,6* 5,7* 52,3±6,5 балла, к окончанию курса лечения отмечено его снижение более чем в 2 раза, до 31,9±4,2 балла (рис. 2). На фоне терапии микродозированным комбинирован- ным гормональным контрацептивным препаратом отме- Рис. 2. Интенсивность симптомов ПМС, рассчитанная в баллах визуальной аналоговой шкалы (n=122). чался положительный лечебный эффект в отношении дисменореи. Если до лечения 62 (48,8%) женщин беспокоили интенсивные боли внизу живота и в поясничной области, то к окончанию периода наблюдения более половины из них - 32 (51,6%) отметили уменьшение болевых ощущений во 70 73,6* 80 60 50 40 64,5 52,3 время последующей менструации. Число женщин (рассчитанное на основании данных опросников симптомов предменструального напряжения, отражающих субъективные их ощущения), у которых на- ступило клиническое улучшение на фоне терапии, составило 87 (71,3%); рис. 3. 30 32,6* 10 20 0 31,9* Оценка приемлемости и безопасности препарата прово- дилась на основании данных о побочных эффектах и не- желательных явлениях, которые пациентки ежедневно фиксировали в своих дневниках. Из 122 включенных в ис- следование женщин серьезные нежелательные явления или побочные реакции не зарегистрировала ни одна из На сегодняшний день накоплена обширная доказатель- ниаях.база о лечебно-профилактических свойствах КОК [1]. 1 2 3 6 Значимость фолиевой кислоты Последним достижением в развитии гормональной контрацепции стало создание контрацептива, в состав ко- торого включена фолиевая кислота. Известно, что приме- нение фолиевой кислоты способствует снижению риска развития таких заболеваний, как рак [7, 8], болезнь Альцгей- мера [9], заболевания сосудов [10], гипертензии [11]. 28 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 17 | №1 Рис. 3. Доля женщин, рассчитанная на основе шкалы само- оценки опросника симптомов предменструального напряжения, у которых наступило улучшение после лечения (n=122). Доля женщин, % 9,0 отношении ассоциированных с менструальным циклом заболеваний (ПМС, дисменорея), могут быть расширены благодаря фолатному компоненту и применяться для про- филактики дефектов нервной трубки, сосудистых и онко- логических заболеваний при подготовке и во время бере- менности. 19,7 71,3 Литература * 1. Прилепская В.Н. и др. Лечебные возможности современной гормональной контрацепции. Акцент на дроспиренонсодержащее соеди- нение с новым режимом дозирования. Гинекология. 2012; 14 (1): 42-5. Machado RB et al. Drospirenone/ethinylestradiol: a review on efficacy and noncontraceptive benefits. Womens Health (Lond Engl) 2011; 7 (1): 19-30. Motivala A, Pitt B. Drospirenone for oral contraception and hormone re- Фолиевая кислота - один из важнейших кофакторов, участвующих в процессах метаболизма углерода, синтеза ДНК и др. Недостаточное ее употребление с продуктами питания помимо указанных заболеваний может быть свя- зано с возникновением нервно-психических расстройств (аутизм и дистимия) [12, 13]. В связи с этим рекомендуется использование фолатных добавок для профилактики ряда заболеваний и пороков развития плода. Так, в США, согласно существующим реко- мендациям, женщины, планирующие беременность, должны принимать добавки фолиевой кислоты в дозе 400-800 мкг, при этом их прием следует начинать за 1 мес и более до зачатия и продолжить ежедневно применять на протяжении первых 2-3 мес беременности [14]. В Европейских странах рекомендуется использование препаратов фолиевой кислоты в ежедневной дозе 400 мкг на протяже- нии нескольких месяцев до зачатия и в течение первых 3 мес беременности [15]. Для женщин, родивших детей с де- фектами нервной трубки в анамнезе, рекомендуется повы- шение дозы фолиевой кислоты до 4,0 мг/сут [14]. Вопрос о приеме фолиевой кислоты женщинами, ис- пользующими КОК, у которых беременность наступила сразу или вскоре после прекращения приема контрацепти- вов, до последнего времени оставался нерешенным. По данным европейских исследований, у 31-60% женщин бе- ременность наступила в первые 1-4 мес после прекраще- ния приема контрацептивных таблеток, т.е. у них мог на- блюдаться недостаточный уровень фолиевой кислоты [16, 17] с вытекающими возможными неблагоприятными исхо- дами для матери и плода. В последние годы разработаны два КОК с добавлением фолатов: Джес® Плюс, в состав которого входят 20 мкг ЭЭ, 3 мг дроспиренона, 451 мкг Метафолина® (левомефолат кальция, Merck & Cie, Швейцария; в режиме 24/4), и Ярина® Плюс, в состав которого входят 30 мкг ЭЭ, 3 мг дроспире- нона, 451 мкг Метафолина® (режим приема 21/7). Целью создания этих препаратов явилась профилактика пороков развития плода, которая обеспечивается повышением уровня фолатов в организме женщин благодаря приему обогащенных ими контрацептивов [18, 19]. Фолиевая кислота оказывает положительный эффект на организм матери и плода в целом, кроме того, она может быть использована в комплексном лечении таких заболева- ний, как сахарный диабет, эпилепсия, для профилактики такого грозного осложнения беременности, как преэклам- псия, а также уменьшения тератогенного потенциала этих патологических состояний на плод [20-23]. Таким образом, проведенные нами исследования пока- зали, что микродозированный дроспиренонсодержащий гормональный препарат можно рассматривать как эф- фективный в отношении лечения ПМС и дисменореи пе- роральный контрацептив. Возможности применения комбинированных дроспиренонсодержащих контрацеп- тивных препаратов, оказывающих лечебное действие в

About the authors

A V Ledina

Email: antoninaledina@mail.ru

V N Prilepskaya

References

Supplementary files