Therapeutic possibilities in treatment of cervical pathology in patients with HPV-infection

Full Text

Р ост предраковых заболеваний и рака шейки матки (РШМ) среди женщин репродуктивного возраста не позволяет ни гинекологам, ни онкогинекологам пре- кратить работу по поиску новых методов обследования и лечения пациенток с фоновыми изменениями шейки матки, особенно ассоциированными с вирусом папилломы человека (ВПЧ) - инфекцией высокого онкогенного риска. При этом ежегодно частота РШМ увеличивается на 2,1% [1-6]. РШМ занимает первое место среди всех онкогинеко- логических заболеваний у женщин в возрасте до 30 лет (27,9%) и уверенно держит второе место в структуре онкологической смертности у женщин молодого возраста [7]. Это свидетельствует о большой частоте инфицирования женщин ВПЧ в относительно раннем возрасте и дальней- шей персистенции вируса [7-9]. Так, например, до 82% жен- щин считаются инфицированными уже через 2 года после сексуального дебюта, при этом около 20% женщин зара- жены даже при одном половом партнере. Инфицирован- ность популяции увеличивается с возрастом, достигая пика в 20-29 лет (40%), и постепенно снижается к 50 годам, после чего она не превышает 5% [4, 6, 7]. Попадая в орга- низм, ВПЧ атакует в первую очередь парабазальный и ба- зальные слои эпителия шейки матки, которые представ- ляют собой популяцию делящихся клеток. По мере эпите- лиальной дифференциации геном ВПЧ проходит все ста- дии продуктивной инфекции. Этот процесс завершается в зрелых кератиноцитах. Такая форма инфекции приводит к цитопатическим эффектам, проявляющимся в форме кой- лоцитоза, остроконечных кондилом и т.д. Как показывают многочисленные эпидемиологические исследования, в большинстве случаев наблюдается достаточно длительное персистирование ДНК ВПЧ в клетках базального слоя эпителия. Дальнейшая динамика ВПЧ-инфекции может заклю- чаться либо в ее регрессировании, т.е. элиминации вирус- ного пула клеток, либо, наоборот, в прогрессировании, со- провождающемся включением ДНК ВПЧ в клеточный ге- ном и проявлениями характерных для злокачественной трансформации морфологических изменений эпителия шейки матки [7, 10, 11]. Итак, главным фактором канцерогенеза считается инфи- цирование ВПЧ. ДНК ВПЧ высокой степени онкогенного риска (преимущественно 16 и 18-го типа) обнаруживаются в 5-80% образцов умеренной и тяжелой дисплазии плос- кого эпителия шейки матки [1-3], однако еще в 1989 г. И.И.Хаузен предложил концепцию инициирующего фак- тора, согласно которой вирус папилломы сам по себе не вызывает злокачественной трансформации, но способ- ствует развитию предракового состояния. Действие же инициирующих факторов приводит к злокачественной трансформации. К инициирующим факторам, а также ко- факторам можно отнести нарушения клеточного и гумо- рального иммунитета эпителия, которые впоследствии приводят к изменению баланса микрофлоры и возникно- вению бактериального вагиноза и воспалительных заболе- ваний. ВПЧ обладают тропностью к эпителиальным тканям [3, 5], а экспрессируемый высокоонкогенными типами ВПЧ онкобелок Е7 вызывает иммуносупрессию на местном уровне при переходе вируса в стадию интегративной ин- фекции и создает благоприятные условия для размноже- ния условно-патогенной и патогенной микрофлоры, при- соединения воспалительного компонента [2, 12]. В проме- жуточном слое многослойного плоского эпителия шейки матки ВПЧ способен персистировать достаточно долго даже после деструктивного лечения, что способствует рецидивированию процесса в 35% случаев, возникновению осложнений - в 22-38% [6, 11]. Рост заболеваний, ассоциированных с папилломавирус- ной инфекцией (ПВИ), наблюдаемый синергизм разных ви- русов в инициации неопластических изменений в эпителии шейки матки: вируса простого герпеса, цитомегаловируса и ВПЧ; значительная роль кофакторов: наличие бактериаль- ного вагиноза, кольпитов разной этиологии; большое коли- чество рецидивов после применения деструктивных методов лечения - все это определило необходимость разработки комплексной терапии, которая будет наряду с деструктив- ными методами лечения включать в себя применение проти- вовоспалительной терапии и иммунокоррекцию [3, 10 13]. Для инфекционных заболеваний женских половых орга- нов характерны смешанная этиология, стертая или бес- симптомная клиническая картина, высокая частота микст- инфекций, склонность к рецидивированию, что во многом обусловлено нарушениями тех или иных звеньев иммун- ной системы. В исследовании В.А.Лебедева, В.М.Пашкова (2011 г.) изучалась эффективность иммуномодулирующей терапии (препарат Полиоксидоний®) в комплексном лече- нии воспалительных заболеваний шейки матки. Полиокси- доний® - препарат, стимулирующий или оказывающий ко- стимулирующий эффект на продукцию клетками интер- лейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО) и интерферона (ИФН). Помимо иммуномодулирующего эф- фекта Полиоксидоний® характеризует наличие детоксицирующей, антиокси- дантной и мембраностабилизирующей активности. Это сделало его незаменимым препаратом в комплексном лечении ост- рых и хронических инфекций любой этиологии. Было проведено обследование и лечение 74 больных с неспецифиче- скими воспалительными заболеваниями гениталий (от 21 до 45 лет). У большин- ства пациенток (43 женщины - 58,1%) заболевание имело стертую клиническую симптоматику, а у 27 (35,1%) было рецидивирующим. Первую (основную) группу составили 42 пациентки, которым в составе комплексной терапии помимо антибактериальных средств назначали и Полиоксидоний®, во 2-й (контрольной) группе (32 женщины) была использована стандартная терапия без применения им- муномодуляторов. У большинства пациенток 1-й группы (40 человек - 95,2%) после проведенной комплексной антибактериальной и имму- нокорригирующей терапии установлено значительное улучшение самочувствия, вы- ражавшееся в исчезновении первичных жа- лоб (зуд, жжение, дискомфорт в области по- ловых органов, патологические выделения из влагалища). Важно отметить, что поло- жительная динамика исчезновения клини- ческих жалоб была отмечена уже на 1 и 2-е сутки от начала проводимой терапии. В результате курса комплексной терапии с включением препарата Полиоксидоний® у пациенток основной группы имела место нормализация состава биотопа влагалища, что указывает на восстановление колони- зационной резистентности слизистой оболочки влагалища и свидетельствует о стимулирующем влиянии препарата на местный иммунитет. У больных контроль- ной группы, получавших стандартную те- рапию, динамика купирования клиниче- ской симптоматики была значительно медленнее и существенное улучшение са- мочувствия и исчезновение симптомов от- мечены только через 5-7 дней. Проведен- ные исследования, как указывают авторы, показывают высокую эффективность применения иммуномодулятора Полиоксидоний® в комплекс- ной терапии больных с воспалительными процессами нижних отделов женской половой системы, что обуслов- лено иммунологическим воздействием данного препа- рата: повышение функциональной активности макрофа- гов влагалища (местный иммунитет) и увеличение в крови CD4+ Т-хелперов (повышение активности общего имму- нитета) [5]. Не менее интересны данные, которые получены в иссле- довании И.Н.Кононовой и Т.А.Обоскаловой (2014 г.) по при- менению иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных неоплазий шейки матки. Было проведено обследование и лечение 60 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет с установленным гистологическим диагнозом цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) I степени на фоне ВПЧ-инфекции высокого онкоген- ного риска 16 и 18-го типа. При проведении исследования подробно изучали изменения параметров местного имму- нитета, которые характеризовались значительным увеличением показателей провоспалительного цитокина ИЛ-1 и ФНО, что характерно для активации условно-патогенной микрофлоры и макрофагально-фагоцитарного звена имму- нитета. При этом показатели неспецифической противо- инфекционной защиты, представленные cекреторным им- муноглобулином A, значительно снижались, также сни- жался показатель противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) и интерферонового статуса (ИФН- и ИФН-), по- скольку белок Е7, выделяемый ВПЧ, оказывает иммуносу- прессивное действие на интерфероновый статус на мест- ном уровне. Деструктивное лечение и иммунокорригирую- щая терапия препаратом Полиоксидоний® в суппозиториях по стандартной схеме (по 1 суппозиторию 12 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 3 дней, затем через день курсом 10-20 суппозиториев) проводились 30 пациенткам 1-й группы, 2-ю группу составили здоровые женщины. Как ука- зывают авторы, изучаемые параметры локального иммуни- тета у пациенток 1-й группы после проведенной терапии характеризовались нормализацией показателей, при этом повышенные показатели провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО снизились в 7,25 и 1,54 раза соответственно и их значения после проведения терапии не отличались от аналогичных значений в группе контроля. Сниженные па- раметры противовоспалительного цитокина ИЛ-10, интер- феронового статуса повысились, а их значения после лече- ния были сопоставимы с показателями группы контроля. Исследователи делают вывод, что применение иммуномо- дулирующего препарата Полиоксидоний® в виде суппози- ториев в 85% случаев способствует нормализации местного иммунитета, снижению рецидивирования и ускорению эпителизации после деструкции, элиминации ВПЧ, для лече- ния цервикальных неоплазий, ассоциированных с ПВИ. Це- лесообразно включение препарата Полиоксидоний® в ком- плексную терапию CIN I степени перед проведением де- структивных методов лечения [7]. Собственное исследование Нами было проведено собственное исследование, в кото- ром изучалась эффективность деструктивного лечения в сочетании с иммуномодулирующей терапией препаратом Полиоксидоний® у пациенток с CIN. В основную группу были включены 15 пациенток с CIN I-II на фоне ВПЧ-инфекции высокого онкогенного риска (16 и 18-го типа), которым проводились деструктив- ное лечение и иммуномодулирующая терапия препаратом Полиоксидоний®, как при подготовке к радиоволновой де- струкции, так и в последующей комплексной противовос- палительной терапии. Средний возраст обследованных женщин составил 32,5 года. В группу контроля вошли 10 женщин, не получавших им- муномодулирующей терапии перед деструкцией, их сред- ний возраст составил 34,2 года. Всем пациенткам выполня- лось стандартное обследование, включающее: цитологиче- ское исследование мазков с экто- и эндоцервикса, расши- ренную кольпоскопию, гистологическое исследование биоптатов шейки матки и соскобов из цервикального ка- нала, обследование содержимого влагалища и цервикаль- ного канала на вирусные, бактериальные, протозойные агенты методом полимеразной цепной реакции. Пациентки из основной группы с гистологически под- твержденным диагнозом получали комбинированное лече- ние: перед хирургическим этапом назначался курс иммуно- модулирующей терапии препаратом Полиоксидоний® по следующей схеме: по 1 свече 12 мг 1 раз в сутки интраваги- нально в течение 10 дней. Для деструкции применяли ме- тоды радиоволновой конизации и эксцизии. После хирур- гического этапа проводили курс иммунокорригирующей терапии по аналогичной схеме. Период эпителизации у па- циенток, получавших иммунокорригирующую терапию, проходил без осложнений, полная эпителизация наблюда- лась через 3 нед после лечения. В контрольной группе у 4 пациенток после проведенного деструктивного лечения элиминация ВПЧ не наблюдалась. Только у 1 пациентки из контрольной группы даже на фоне комплексной терапии после радиоволновой эксцизии на- блюдалось осложнение в виде развившегося воспалитель- ного процесса. Через 6 мес после комплексной терапии была отмечена элиминация ВПЧ у 12 (80,0%) пациенток 1-й группы и 6 (60%) - 2-й группы (p<0,05). При цитологическом исследовании, проведенном через 6 мес, ни у одной из пациенток атипических клеток в мазках не обнаружено. Результаты проведенного исследования еще раз доказы- вают необходимость комплексного лечения интраэпите- лиальных дисплазий слабой и умеренной степени. Также следует отметить, что применение иммуномодулирующего препарата Полиоксидоний® в форме суппозиториев при подготовке к основному методу лечения и в составе ком- плексной терапии после проведенной деструкции позво- лило добиться полной и стойкой элиминации ВПЧ высо- кого онкогенного риска в 80% случаев, привело к сниже- нию рецидивирования и ускорению эпителизации после проведенной деструкции. Таким образом, в лечении церви- кальных неоплазий, ассоциированных с ПВИ, и при подго- товке к деструктивным воздействиям на шейке матки целе- сообразен комплексный подход к терапии с обязательным включением средств иммунной коррекции, в частности препарата Полиоксидоний®.

About the authors

E A Chulkova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: e.tchoulkova@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

O V Chulkova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files