The efficacy of 17β-estradiol and low dosed drospirenone use in postmenopausal women (literature review)

Full Text

В менопаузы [1]. Примерно у 1/3 женщин с вазомотор- ными проявлениями климактерического синдрома требуются медицинское вмешательство и, как правило, лечение гормональной терапией (ГТ), содержащей только эстро- гены или эстрогены в сочетании с прогестагенами [2]. По- следние международные клинические рекомендации при- знают необходимость использования самых низких эффек- тивных доз ГТ в соответствии с целями лечения для каждой женщины [3-5]. Общество эндокринологов в 2010 г. про- вело анализ существующих данных с целью оценки преимуществ и рисков ГТ для женщин в постменопаузе. Согласно проведенному анализу был сделан вывод: минимально эф- фективная доза эстрогена, применяемая в постменопаузе, оказывает симптоматическое лечение и поддерживает ми- неральную плотность костной ткани. Кроме того, стандарт- ные или низкие дозы гормональных препаратов, применяе- мые у здоровых женщин в постменопаузе, значительно не увеличивают риск сердечно-сосудистой патологии. Общеизвестно, что дроспиренон в комбинации с 17β-эстрадиолом используется в качестве ГТ для облегче- ния симптомов в постменопаузе и профилактики остеопо- роза [6-8]. Фармакологический профиль дроспиренона сходен с эндогенным прогестероном, кроме того, он обла- дает антиминералокортикоидным и антиандрогенным эф- фектами, что делает его лидером в программах антивоз- растной терапии [9]. Комбинированный препарат дроспи- ренон/эстрадиол представлен в дозах - 0,5 мг/1 мг, 1 мг/ 1 мг и 2 мг/1 мг соответственно, его принимают внутрь, не- прерывно, 1 раз в день. Метаболизм экзогенного эстрадиола, назначаемого жен- щинам с симптомами климактерического синдрома, зави- сит от множества факторов, в том числе от массы тела, диеты, факторов окружающей среды, а также приема дру- гих лекарственных препаратов [10]. Так, курение оказывает разные эффекты вплоть до снижения синтеза эстрадиола и его сывороточного уровня путем повышения печеночного клиренса, уменьшает эффективность пероральной ГT для лечения приливов и урогенитальных симптомов менопау- зального синдрома. В 2007-2008 гг. в США было проведено рандомизирован- ное двойное слепое плацебо-контролируемое исследова- ние самых низких эффективных доз дроспиренона/эстра- диола для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов климактерического синдрома у женщин в пост- менопаузе. Целью его стало выявление наименьшей эффек- тивной дозы дроспиренона/эстрадиола для их нивелиро- вания [11]. В исследование были включены женщины в возрасте 40 лет и старше, у которых развилась спонтанная аменорея в течение 12 мес и более либо спонтанная аменорея с уров- нем фолликулостимулирующего гормона в крови выше 40 мМЕ/мл в течение 6 мес и более, либо пациентки после двусторонней овариэктомии с/без гистерэктомии в тече- ние 6 нед и ранее после проведенного оперативного лече- ния. Женщины испытывали 7-8 приливов в день от уме- ренной до тяжелой степени или 50-60 приливов в неделю от умеренной до тяжелой степени проявлений климакте- рического синдрома, по крайней мере в течение 7 дней подряд за время исследования. Результаты маммографии, данные трансвагинального ультразвукового исследования (ТВУ) у женщин с сохраненной маткой и биопсия эндомет- рия соответствовали референсным значениям. Критерии исключения: использование любых гормо- нальных препаратов (прогестагенов, эстрогенов или их комбинаций в любых формах, стероидных гормонов), ан- тикоагулянтов, антибиотиков, противоэпилептических препаратов и CYP3A4-ингибиторов и индукторов, селек- тивных ингибиторов обратного захвата серотонина, но- радреналина или моноаминоксидазы, ралоксифена или та- моксифена в течение последних 8-24 нед. На группы распределили 735 женщин в зависимости от получаемого препарата в соотношении 1:1:1:1 - дроспире- нон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, дроспиренон 0,5 мг/эстра- диол 0,5 мг, эстрадиол 0,3 мг или плацебо. Женщинам было предложено ежедневно записывать частоту и тяжесть при- ливов в течение всего периода наблюдения в дневниках са- моконтроля. Производилась оценка первичных показате- лей: еженедельная динамика частоты приливов от исход- ного уровня до текущего показателя до 4 и 12-й недели, а также средний недельный показатель частоты приливов до 4 и 12-й недели наблюдения. Шкала тяжести варьировала в пределах: 0 (нет симптомов), 1 (легкие симптомы; ощуще- ние тепла без пота), 2 (умеренные симптомы; ощущение тепла с потом, возможно продолжить текущую деятель- ность), 3 (тяжелые симптомы; ощущение тепла с потоотде- лением, вызывающее прекращение текущей деятельности), в соответствии с рекомендациями по приему ГТ [12]. Также осуществлялся мониторинг вторичных показателей: изме- нение вагинального рН и индекса созревания влагалищ- ного отделяемого; соотношение участников с вульвоваги- нальной атрофией и урогенитальными симптомами. Среднюю ежедневную степень тяжести приливов рас- считывали по формуле: [(2 × количество умеренных приливов) + (3 × количество тяжелых приливов]/общее число приливов. Средний недельный показатель частоты приливов рас- считывали путем вычисления средней величины ежеднев- ной тяжести приливов. Рис. 1. Медиана изменений (отклонение от исходного) показа- теля средней недельной частоты приливов. Рис. 2. Медиана изменений (отклонение от исходного) показа- теля средней степени тяжести приливов. Помимо расчетных показателей проводили клинико-ла- бораторное обследование (общеклинический и биохими- ческий анализ крови, клинический анализ мочи), оценку толщины эндометрия (ультразвуковое исследование), им- муногистохимию (биопсию эндометрия), физикальный осмотр, тест по Папаниколау, выявление побочных эффек- тов лечения, вели запись степени кровопотери (у женщин с сохраненной маткой). Средний возраст испытуемых составил 53,5 года. Время, прошедшее от момента последней менструации, составило в среднем 9,36 года. Пациентки с гистерэктомией соста- вили 54,4%, овариэктомией - 34,4% (из них 77,1% с двусто- ронним удалением яичников). Самыми распространен- ными сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (20% участников), а также дислипидемия (13,5%). Частота встречаемости этих состояний была сопо- ставима во всех группах. Полностью завершили исследование (12 нед) только 635 (86,4%) участниц. Оставшиеся 100 (13,6%) человек никогда не принимали или преждевременно прекратили прием на- значенного препарата, что было связано с отказом от уча- стия, неблагоприятными эффектами (НЭ) либо потерей контакта с пациентом. Средняя недельная частота приливов у пациенток всех 4 групп была сопоставима и варьировала в пределах от 73,25 (группа эстрадиол 0,3 мг) до 74,64 (дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг). Средняя ежедневная степень тяжести приливов была схожей между группами: 2,52 (группа плацебо) - 2,58 (дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг). В группах пациентов, получающих препараты, зарегистри- ровано более значимое снижение средней недельной ча- стоты приливов и средней ежедневной степени тяжести приливов по сравнению с группой плацебо на 4 и 12-й не- деле исследования (рис. 1, 2). Частота и тяжесть приливов значимо отличались в группе дроспиренона по сравнению с группой плацебо. Таблица 1. Число пациенток (≥1%), у которых были зарегистрированы НЭ на фоне лечения Группа дроспире- нон 0,25 мг/эстра- Группа дроспире- нон 0,5 мг/эстра- Группа эстрадиол Группа плацебо Всего Симптомы диол 0,5 мг (n=183) диол 0,5 мг (n=181) 0,3 мг (n=182) (n=180) (n=726) абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % Головная боль 6 3,3 2 1,1 7 3,8 5 2,8 20 2,8 Нагрубание молочных желез 5 2,7 12 6,6 1 0,5 0 0,0 18 2,6 Гиперплазия эндометрия 3 1,6 3 1,7 5 2,7 5 2,8 16 2,2 Повышение уровня липопротеидов низкой плотности 5 2,7 2 1,1 3 1,6 5 2,8 15 2,1 Тошнота 3 1,6 1 0,6 4 2,2 2 1,1 10 1,4 Боли в животе 5 2,7 1 0,6 3 1,6 0 0,0 9 1,2 Повышение уровня С-реактивного белка 4 2,2 2 1,1 1 0,5 2 1,1 9 1,2 Повышение уровня холестерина 2 1,1 2 1,1 2 1,1 2 1,1 8 1,1 Артериальная гипертензния 1 0,5 0 0,0 4 2,2 3 1,7 8 1,1 Увеличение массы тела 3 1,6 2 1,1 1 0,5 2 1,1 8 1,1 Вздутие живота 0 0,0 4 2,2 2 1,1 1 0,6 7 1,0 Повышение уровня триглицеридов 1 0,5 4 2,2 0 0,0 2 1,1 7 1,0 Повышение уровня  2 1,1 2 1,1 0 0,0 3 1,7 7 1,0 Перепады настроения 2 1,1 4 2,2 0 0,0 1 0,6 7 1,0 Средние показатели частоты и тяжести приливов на 12-й неделе исследования значительно отличались в группе дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг по сравнению с группой дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, при этом в группе эстрадиол 0,3 мг они были намного меньше. Снижение вагинального рН в конце исследования было более выражено во всех группах лечения по сравнению с плацебо: 0,63 (0,94), 0,63 (0,87), 0,66 (0,97) и 0,06 (0,7) для группы дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, дроспире- нон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, эстрадиол 0,3 мг и плацебо со- ответственно (p<0,0001). Снижение процента парабазальных клеток и увеличение клеток поверхностного эпителия, подсчитанных с помо- щью индекса созревания влагалищного отделяемого, были намного значительней во всех группах лечения по сравне- нию с группой плацебо (p≤0,0028). Только несколько жен- щин предъявляли жалобы на симптомы урогенитальной или вульвовагинальной атрофии помимо жалоб на при- ливы (статистический анализ данной группы не был проведен). Всего 409 (56,3%) пациенток сообщили хотя бы об одном НЭ лечения в течение исследования (табл. 1). Из них 55,2% в группе дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, 61,9% - дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, 52,2% - эстрадиол 0,3 мг и 56,1% - плацебо. НЭ, расцененные как побочные эффекты препарата, были выявлены у 24,2% участниц (n=176), из них 23,5% в группе дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, 28,7% - дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, 22,5% - эстра- диол 0,3 мг и 22,2% - плацебо. Был зарегистрирован один случай сальпингита у пациентки, получающей дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, у 3 пациенток из группы эстрадиол 0,3 мг были выявлены рак ротоглотки, рак легкого и ретен- ционная киста яичника с полипом эндометрия. Прекратила участие в исследовании преждевременно изза НЭ 21 (2,9%) пациентка, в том числе 4 (2,2%), 7 (3,9%), 6 (3,3%), а также 4 (2,2%) участника из групп дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, эстрадиол 0,3 мг и в группе плацебо соответственно. Головная боль (n=4), боль в животе (n=3) и гипертензия (n=3) были наиболее частыми НЭ, ведущими к преждевре- менному прекращению исследования. Показатели в анализах крови (общем и биохимическом) были в пределах референсных значений в начале исследо- вания и на 12-й неделе во всех группах сопоставления, при этом не было никаких очевидных различий между груп- пами. Показатели артериального давления, частоты сердеч- ных сокращений и массы тела также были в пределах рефе- ренсных значений во всех группах лечения без значимых различий между ними. Из 332 женщин с интактной маткой 85 (25,6%) имели эпизод кровотечения/кровянистых выделений во время лечения, в том числе 26 (29,2%), 31 (37,8%), 17 (20,5%) и 11 (14,1%) соответственно в группе дроспиренон 0,25 мг/ эстрадиол 0,5 мг, дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, эстрадиол 0,3 мг и группе плацебо. Биопсия эндометрия была выполнена у 329 (99,1%) из 332 женщин с интактной маткой во время скрининга и 285 (91,6%) из 311 женщин на 12-й неделе, в том числе у 70 (90,9%), 79 (92,9%), 68 (88,3%) и 68 (94,4%) женщин в группе дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, эстра- диол 0,3 мг и в группе плацебо соответственно на 12-й не- деле. Статистически значимое увеличение толщины эндо- метрия (от 3,35 до 4,18 мм) между показателями в начале исследования и на 12-й неделе по сравнению с группой плацебо наблюдалось только в группе эстрадиол 0,3 мг (р=0,035). Среди 285 обследованных пациенток случаев аномальных показателей биопсии эндометрия (гиперпла- зия эндометрия или рак) на 12-й неделе наблюдения заре- гистрировано не было. Тест по Папаниколау отличался от нормальных показателей только у 1 (0,5%) пациентки при скрининге (низкодифференцированный плоскоклеточ- ный эпителий или атипичные клетки) и 24 (3,5%) участников на 12-й неделе, в том числе у 8 (4,6%), 2 (1,2%), 6 (3,5%) и (4,8%) женщин в группе дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, эстрадиол 0,3 мг и группе плацебо соответственно. Ни одного случая рака шейки матки зарегистрировано не было. Таким образом, комбинация дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг является минимально эффективной дозой. Сни- жение рН влагалища и увеличение индекса созревания вла- галищного отделяемого во всех группах женщин, получав- ших лечение, по сравнению с плацебо доказало благопри- ятный эффект при лечении симптомов вульвовагинальной атрофии, повышая комплаентность у пациенток старшей возрастной группы. Вторым немаловажным аспектом данного исследования было изучение фармакокинетики (ФК) и фармакодина- мики (ФД) дроспиренона и эстрадиола, а также влияние та- ких факторов, как масса тела, индекс массы тела (ИМТ) и курение. Также продемонстрирована взаимосвязь между воздействием эстрадиола и дроспиренона и эффектив- ностью, измеренной на основании уменьшения числа приливов. Образцы сыворотки крови с целью оценки уровня эстрадиола и дроспиренона собирались до начала терапии и на 4, 8 и 12-й неделе. Образцы были взяты перед первым прие- мом препарата в 0-й день; в любое время после приема пре- парата утром на 4 и 8-й неделе; непосредственно перед приемом препарата на 12-й неделе. На 8-й неделе образцы для исследования ФК были собраны с использованием схемы частого взятия проб для изучения профиля в тече- ние 24 ч. В протокол ФК/ФД для эстрадиола было включено 1516 концентраций сывороток от 383 участниц. Из них 257 по- лучали эстрадиол 0,5 мг/сут и 126 - эстрадиол 0,3 мг/сут. У женщин хотя бы один показатель уровня эстрадиола должен был быть выше минимально определяемого, и кон- центрация базального уровня эстрадиола должна была быть ниже 20 нг/л. Исходную концентрацию эстрадиола 20 нг/л или выше не брали для анализа, так как рассматри- вали как атипичную для постменопаузы (дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, n=10; дроспиренон 0,5 мг/эстра- диол 0,5 мг, n=12; эстрадиол 0,3 мг, n=15; плацебо, n=12). В протокол ФК/ФД для дроспиренона включили 736 кон- центраций сыворотки от 251 женщины: 127 участниц полу- чали дроспиренон 0,25 мг/сут и 124 - дроспиренон 0,5 мг/сут. В данный набор были включены все женщины, у которых по крайней мере одна концентрация дроспире- нона превышала минимально определяемую. Для оценки ФК профиля женщин было получено одно измерение концентрации эстрадиола до первого приема препарата в 0-й день и на 4, 8, и 12-й неделе (эстрадиол и дроспиренон). Также было проведено дополнительное ча- стое взятие проб в подгруппе в течение 24 ч на 8-й неделе, и 5 профилей для оценки ФК эстрадиола и дроспиренона соответственно. Равновесные концентрации эстрадиола были описаны с помощью однокамерной модели с элиминацией первого порядка и абсорбцией нулевого порядка, показавшей, что элиминация эстрадиола зависит от концентрации, в то время как абсорбция не зависит. Начальная концентрация эстрадиола увеличивалась с повышением ИМТ (p<0,001), что подтверждается данными других исследователей [13]. Клиренс (CL/F) эстрадиола в равновесном состоянии составил 39%, что значительно выше у курильщиков, чем у некурящих (1,559 л/ч против 1,120 л/ч; p<0,001). Влияние ку- рения на CL/F эстрадиола можно объяснить сложным ком- плексом метаболических эффектов, среди которых индук- ция CYP1A1, который участвует в метаболизме эстрадиола [14, 15]. Другие показатели, такие как возраст, рост, масса тела, мышечная масса, площадь поверхности тела, жировая масса тела, раса, доза, лечение и употребление алкоголя, не оказывали значимого влияния, в дополнение к ИМТ и куре- нию, на концентрацию эстрадиола. ФК дроспиренона описывается линейной открытой двухкамерной моделью с элиминацией первого порядка из центральной камеры и замедленным поглощением пер- вого порядка перорально назначаемой дозы. Индивидуаль- ная вариабельность описана для CL/F дроспиренона. CL/F линейно растет с увеличением массы тела (p<0,001), но это соотношение не сохранилось, когда были исключены 5% женщин с массой тела 110 кг или более. При этом не было найдено других показателей, оказывающих существенное влияние на ФК дроспиренона. Обобщенная линейная модель с отрицательным биноми- альным распределением была использована для моделирова- Рис. 3. Относительное изменение количества приливов у ку- рильщиков по сравнению с некурящими по группам лечения. фоне приема дроспиренона 0,25 мг/эстрадиола 0,5 мг в течение 12 мес. Целью работы было охарактеризовать из- менения эндометрия и картину кровотечения во время не- прерывной, длительной терапии дроспиреноном 0,25 мг/ эстрадиолом 0,5 мг в сравнении с терапией норэтистерона ацетатом (НЭТА) 0,5 мг/эстрадиолом 1,0 мг (препаратом, содержащим двойную дозу эстрадиола, в отличие от дрос- пиренона 0,25 мг/эстрадиола 0,5 мг) [16]. Критерии включения: женщины с интактной маткой в возрасте от 40 до 65 лет, у которых развилась спонтанная аменорея в течение 12 мес и более либо спонтанная амено- рея с уровнем фолликулостимулирующего гормона в крови выше 40 мМЕ/мл в течение 6 мес и более, либо пациентки после двусторонней овариэктомии без гистерэктомии (6 нед после операции). Женщины должны были иметь по- казания для индукции гормональной менопаузальной те- рапии, подтвержденные исследователями, без признаков гиперплазии эндометрия или рака по данным скрининго- вой биопсии эндометрия. Критерии исключения: использование вагинальных гор- мональных препаратов или эстрадиола в виде назальных спреев в течение 1 нед, трансдермальных форм эстрогенов или эстроген-гестагенных препаратов в течение 4 нед, оральных эстрогенов и/или прогестагенов или внутрима- точной формы прогестагена в течение 8 нед до предостав- ления информированного согласия. Прогестагеновые им- плантаты и инъекционные формы эстрогенов в течение 3 мес, таблетированные эстрогены или инъекционные формы прогестагенов в течение 6 мес также были запре- щены. Наличие клинически значимого заболевания (в том числе противопоказания к ГТ) или отклонения лаборатор- ных показателей были дополнительными критериями ис- ключения. Был исключен дополнительный прием следую- щих препаратов: стероидные гормоны, антикоагулянты, ния изменений частоты приливов от исходного уровня до противоэпилептические препараты, антибиотики, 12-й недели согласно площади под кривой зависимости кон- центрации от времени для эстрадиола и других факторов. По- мимо ожидаемой сильной связи (p=0,02) между экспозицией эстрадиола и относительным снижением частоты приливов умеренной и тяжелой степени был отмечен дополнительный фармакодинамический эффект курения на эффективность терапии (р<0,01). Влияние курения на эффективность по группам в зависимости от дозы представлено на рис. 3. Согласно представленным данным курение снижает эф- фективность ГТ через эстрадиолнезависимый механизм, который приводит к более низкому уровню эстрадиола в крови, что дополняет ранее сделанные выводы о влиянии курения на метаболизм эстрадиола [10]. Таким образом, данное исследование продемонстриро- вало, что эффективность низких доз дроспиренона/эстра- диола для уменьшения вазомоторных симптомов коррели- рует с экспозицией эстрадиола и дроспиренона в сыво- ротке, в то время как курение отрицательно влияет на эф- фективность лечения. Второе крупное исследование посвящено оценке рисков гиперплазии эндометрия и особенностям кровотечения на CYP3A4-ингибиторы и индукторы, селективные модуля- торы эстрогеновых рецепторов (ралоксифен или тамокси- Первичным показателем эффективности терапии была фен). доля женщин с гистологическим заключением биопсии эндометрия «гиперплазия или переход типической формы в атипическую» («гиперплазия или атипия») в любое время во время исследования или после 13 циклов лечения, кото- рая оценивалась тремя независимыми патоморфологами. Возможные категории биопсии были основаны на стан- дартных гистологических критериях [17, 18]. Для распреде- ления по основным категориям биопсии требовалось со- гласие в оценке по крайней мере двух из трех патоморфо- логов. Если заключения всех экспертов были различны, то выставлялся окончательный диагноз «гиперплазия или атипия». Если тканей эндометрия было недостаточно для диаг- ностики, тогда заключение выставлялось на основании ТВУ, по данным которого толщина эндометрия менее 5 мм указывала на атрофию. Вторичным показателем эффективности была частота аменореи (определяемая как отсутствие кровотечения или Таблица 2. Гистологическая картина биопсии эндометрия в конце исследования по группам лечения Группа дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг Группа НЭТА 0,5 мг/эстрадиол 1,0 мг Заключение трех экспертов Невозможно дать заключение (n=407, 100%)абс. % (n=131, 100%)абс. % Нет ткани 67 16,5 16 12,2 Недостаточно ткани для оценки (ТВУ) 3 0,7 0 0,0 Недостаточно ткани для оценки (ТВУ≥5 мм) 1 0,2 0 0,0 Нормальный эндометрий Атрофия неактивный/атрофичный эндометрий 298 73,2 98 74,8 недостаточно ткани для оценки (ТВУ≤5 мм) 27 6,6 7 5,3 Тип секреции циклический 0 0,0 0 0,0 прогестагенный 0 0,0 4 3,1 менструальный 0 0,0 1 0,8 Пролиферация слабо пролиферирующий 9 2,2 1 0,8 активно пролиферирующий 0 0,0 3 2,3 беспорядочно пролиферирующий 2 0,5 1 0,8 Гиперплазия или атипия 0 0,0 0 0,0 кровянистых выделений) в течение 1-3 и 10-12 мес лече- ния, согласно дневникам самоконтроля, заполняемым па- циентами. Также оценивалась частота урогенитальных симптомов, симптомов вульвовагинальной атрофии, эмо- циональных и физических симптомов с помощью анкеты женского здоровья [19]. Кроме того, собирались сведения обо всех НЭ на фоне лечения. Всем участницам выполнялись лабораторные те- сты: клинический, биохимический анализ крови, анализ мочи. Дополнительно проводили мазок по Папаниколау, физикальный осмотр, оценку жизненно важных функций и профиля кровотечения. Всего 662 женщины были включены в протокол исследо- вания: 490 - в группу дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг и 172 - в группу НЭТА 0,5 мг/эстрадиол 1,0 мг. Группы не отличались по демографическим и основным клиниче- ским показателям. Средний возраст менопаузы составил 48,9 года, длительность менопаузы - в среднем 5 лет. Ова- риэктомия была проведена у 4,5% женщин (из них в 0,9% случаев - двусторонняя). Наиболее частыми сопутствую- щими состояниями были приливы - 16,3%, гипертензия - 14,4%, миома матки - 13,2%, гипотиреоз - 8,0% и бессон- ница - 7,0%. Дополнительные препараты в связи с заболе- ваниями сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишеч- ного тракта, опорно-двигательной и нервной системы по- лучали 64,6% женщин. В общей сложности 522 (78,9%) женщины завершили 12-месячный курс исследуемого препарата, в том числе 394 (80,4%) в группе дроспиренон/эстрадиол и 128 (74,4%) в группе НЭТА/эстрадиол. Основными причинами прежде- временного выбывания из протокола стали НЭ (n=57, 8,6%), отзыв согласия (n=29, 4,4%) и отклонения от протокола (n=18, 2,7%). Примечательно, что НЭ способствовали пре- кращению приема лекарства у 12,2% пациентов в группе НЭТА/эстрадиол против 7,3% в группе дроспиренон/эстра- диол. Кровотечение как основная причина отмены зареги- стрировано в 1,0% случаев в группе дроспиренон/эстрадиол и 2,9% - в группе НЭТА/эстрадиол. Данные биопсии эндометрия были доступны для оценки у 538 женщин (407 в группе дроспиренон/эстрадиол и 131 - в группе НЭТА/эстрадиол) в конце исследования (табл. 2). Ос- новными причинами недостающих оценок биопсии были отказ пациента и продолжительность лечения менее 3 мес. По результатам исследования ни у одной пациентки в группе дроспиренон/эстрадиол не было зарегистрировано гистологического заключения «гиперплазия или атипия». Соотношение женщин с урогенитальными симптомами было схожим в обеих группах лечения на начальном этапе. Общие урогенитальные симптомы в начале исследования (т.е. более чем у 20% пациентов в любой группе) включали частое мочеиспускание (36,6% в группе дроспиренон/ эстрадиол; 35,7% в группе НЭТА/эстрадиол) и непроизволь- ное мочеиспускание (30,3 и 33,3% соответственно). Среди женщин, которые жаловались на частое мочеиспускание в начале исследования, около 56% отметили купирование этого симптома в обеих группах к концу исследования. Аналогично среди женщин, жаловавшихся на непро- извольное мочеиспускание в начале исследования, более 50% перестали отмечать данное явление в обеих группах к концу исследования. Доля женщин, которые имели сухость влагалища, сокра- тилась с 64% в начале исследования до 37% в конце иссле- дования в обеих группах, а доля женщин с вульвовагиналь- ной атрофией - с 27 до 13%. Частота диспареунии снизи- лась с 40,3 до 18,2% в группе дроспиренон/эстрадиол и с 36,8 до 16,0% в группе НЭТА/эстрадиол. НЭ были зарегистрированы у 386 (58,4%) женщин во время исследования, в том числе 279 (57,1%) - группы дрос- пиренон/эстрадиол и 107 (62,2%) - группы НЭТА/эстра- диол. НЭ, расцененные как побочные эффекты лечения, были зарегистрированы у 90 (18,4%) и 44 (25,6%) женщин групп дроспиренон/эстрадиол и НЭТА/эстрадиол соответ- ственно. Серьезные побочные явления были зарегистриро- ваны у 1 пациентки, получавшей дроспиренон/эстрадиол (острый панкреатит), и 1 - в группе НЭТА/эстрадиол (тром- боз сосудов сетчатки). Наиболее частыми побочными эффектами в группе дроспиренон/эстрадиол были головная боль у 32 (6,5%) па- циенток, боль в груди и грипп - 21 (4,3%). В группе НЭТА/эстрадиол наиболее частыми побочными эффек- тами были боль в груди у 10 (5,8%), постменопаузальное кровотечение - 9 (5,2%) пациенток, дисплазия шейки матки и головная боль - в 7 случаях (4,1%); табл. 3. Преждевременно выбыли из исследования из-за НЭ 67 (10,1%) пациенток, в том числе 41 (8,4%) в группе дроспире- нон/эстрадиол и 26 (15,1%) в группе НЭТА/эстрадиол. Наи- более частыми побочными эффектами, ведущими к прекра- щению участия, в группе дроспиренон/эстрадиол стали постменопаузальные кровотечения - 1,0%, головная боль - 0,8%, боли в животе - 0,6% и увеличение массы тела - 0,6%. В группе НЭТА/эстрадиол наиболее частыми побочными эффектами, ведущими к прекращению участия в исследо- вании, были постменопаузальные кровотечения - 3,5%, го- ловная боль - 1,7% и нагрубание молочных желез - 1,7%. Побочные эффекты, связанные с лечением, которые не позволили продолжить исследование, были зарегистриро- ваны у 24 (4,9%) пациенток в группе дроспиренон/эстра- диол и 17 (9,9%) - в группе НЭТА/эстрадиол. Сердечные заболевания были зарегистрированы у 3 (0,6%) женщин в группе дроспиренон/эстрадиол и 1 (0,6%) - в группе НЭТА/эстрадиол; сосудистые заболевания - 29 (5,9%) и 13 (7,6%) женщин в этих группах соответственно. Сердечные или сосудистые заболевания, ведущие к прекращению уча- стия, были представлены транзиторной ишемической атакой в 1 (0,2%), приливами - 1 (0,2%) и артериальной гипертензией - 1 (0,2%) случае в группе дроспиренон/эстрадиол; при- ливами - 1 (0,6%), гипертензией - 2 (1,2%) и тромбофлеби- том - 2 (1,2%) случаях в группе НЭТА/эстрадиол. Ни одно из этих нежелательных явлений не было расценено как побоч- ный эффект лечения в группе дроспиренон/эстрадиол по сравнению с группой НЭТА/эстрадиол в случае артериальной гипертензии и тромбофлебита. По 1 случаю рака толстой кишки, рака легких и лимфомы было зарегистрировано в группе дроспиренон/эстрадиол, однако связи с исследуемым препаратом выявлено не было. Один случай рака молочной железы в группе НЭТА/эстра- диол также считается не связанным с исследуемым препа- ратом. Лабораторные показатели были в пределах нормальных значений во время скрининга и в конце исследования в обеих группах. Всего у 26 (4,2%) пациенток были выявлены отклонения от нормальных показателей в конце исследова- ния, в том числе у 19 (4,2%) - в группе дроспиренон/эстрадиол и 7 (4,5%) - в группе НЭТА/эстрадиол. Показатели жиз- ненно важных функций (систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений, масса тела и ИМТ) не отличались в обеих группах во время каждого визита участника. Средние значения артериаль- ного давления во время исследования были стабильными в обеих группах. Средняя толщина эндометрия в начале исследования была 2,810 мм (диапазон 0,40-13,00 мм) в группе дроспире- нон/эстрадиол и 3,094 мм (диапазон 0,25-19,80 мм) в группе НЭТА/эстрадиол. При ТВУ-измерении во время скрининга и в конце исследования среднее изменение тол- щины эндометрия составило 0,019 мм (диапазон -8,20-14,20 мм) в группе дроспиренон/эстрадиол и -0,241 мм (диапазон -15,80-5,40 мм) в группе НЭТА/эстра- диол. По данным ТВУ отклонения от нормальных показате- лей были зарегистрированы у 52 (11,6%) женщин в группе дроспиренон/эстрадиол и 20 (13,2%) - в группе НЭТА/эстрадиол. Полученные результаты были клиниче- ски значимыми у 5 (9,6%) из 52 женщин в группе дроспире- нон/эстрадиол и 2 (10,0%) из 20 женщин в группе НЭТА/эстрадиол в конце исследования, среди которых были увеличение толщины эндометрия, поллипоз эндомет- рия и миома матки. Данные мазка по Папаниколау были расценены как отклоняющиеся от нормальных в конце ис- следования в 10 (2,1%) случаях в группе дроспиренон/ эстрадиол и 7 (4,2%) - в группе НЭТА/эстрадиол. Частота аменореи была выше в группе дроспиренон/ эстрадиол, чем в группе НЭТА/эстрадиол во время 90-днев- ного 1-го периода (69,0% против 56,0%), и сопоставима в обеих группах в течение 90-дневного 4-го периода (79,7% против 82,5% соответственно). Соотношение женщин с аменореей, разделенной на 28-дневные циклы, приведено на рис. 4. Таким образом, данное 12-месячное двойное слепое ран- домизированное с использованием активного препарата в качестве контроля исследование впервые дало возмож- ность оценить и подтвердить безопасность для эндомет- рия, а также позволило охарактеризовать профиль крово- течения на фоне приема комбинации низких доз дроспи- ренона (0,25 мг) и эстрадиола (0,5 мг) у женщин с интакт- ной маткой в постменопаузе. Метаанализ данных рандомизированного контролируе- мого исследования выявил, что самыми низкими эффек- тивными дозами комбинированной ГТ в постменопаузе яв- ляются дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг. Данная тера- пия позволяет успешно купировать вазомоторные симп- томы, не оказывая при этом значительного влияния на со- стояние эндометрия. По данным рандомизированного контролируемого исследования на фоне терапии дроспи- реноном 0,25 мг/эстрадиолом 0,5 мг фиксируются чрезвы- Таблица 3. Женщины, у которых были зарегистрированы побочные эффекты Дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг (n=489) НЭТА 0,5 мг/эстрадиол 1,0 мг Побочные эффекты Всего абс. % (n=172)абс. % 90 18,4 44 25,6 Боль в груди 17 3,5 8 4,7 Постменопаузальное кровотечение 14 2,9 9 5,2 Головная боль 12 2,5 4 2,3 Нагрубание молочных желез 9 1,8 4 2,3 Увеличение массы тела 8 1,6 2 1,2 Миома матки 6 1,2 2 1,2 Приливы 5 1,0 2 1,2 Боли в животе 3 0,6 2 1,2 Тошнота 3 0,6 2 1,2 Вульвовагинальная грибковая инфекция 2 0,4 2 1,2 Боль в нижних отделах живота 0 0,0 3 1,7 чайно низкие риски развития гиперплазии или атипии эндометрия, в то время как количество эпизодов кровотече- ния или кровянистых выделений уменьшается по мере продолжающегося приема препарата. При назначении ГТ следует учитывать такие сопутствующие состояния, как ожирение и курение. По результатам изучения ФК и ФД было выявлено, что эффективность низких доз дроспире- нона/эстрадиола коррелирует с экспозицией эстрадиола и дроспиренона в сыворотке крови, а такой серьезный фак- тор, как курение, снижает эффективность ГТ через эстра- диолнезависимый механизм, который приводит к более низкому уровню эстрадиола в крови. Прием дроспиренона 0,25 мг/эстрадиола 0,5 мг способ- ствует предотвращению развития сердечно-сосудистой па- тологии и остеопороза, что является наиболее важным в плане антивозрастной профилактики. Комбинация дрос- пиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг эффективно купирует умеренные и тяжелые вазомоторные проявления климак- терического синдрома, позволяет снизить частоту симпто- мов вульвовагинальной атрофии, значимо повышая ком- плаентность и качество жизни пациенток. Авторы подтверждают, что конфликта интересов нет. Статья создана при поддержке фирмы Bayer AG, Германия.

About the authors

E N Andreeva

O R Grigoryan

Email: iceberg1995@mail.ru

Yu S Absatarova

References

Supplementary files