NSAIDs in the treatment of patients with primary dysmenorrhea

Full Text

Введение Первичная дисменорея (ПД) характеризуется появлением циклических болей в нижних отделах живота за не- сколько часов до менструации и в первые дни менструаль- ного цикла, в отсутствие органической патологии со сто- роны органов малого таза [1, 2]. Наиболее часто ПД встре- чается у молодых женщин. По данным различных источни- ков, до 90% девушек хотя бы раз в жизни испытывают симп- томы ПД [3-5], а для 14-50% из них они становятся причи- ной временной утраты трудоспособности на несколько ча- сов или дней [6]. Проявления Боль достигает максимальной интенсивности на пике Рис. 1. Выраженность дисменореи в зависимости от продукции ПГ. У большинства женщин патологическая сократительная активность миометрия обусловлена гиперпродукцией ПГF2α в течение менструального цикла [1]. Интенсивность менструальной боли и других ассоциированных симптомов (тошнота, диарея и др.) прямо пропорционально зависит от концентрации высвобождающегося ПГF2α [2]. ПГ, высвобождение, мг/ч 2 1 0 Дисменорея, выраженность 20 на день цикла 40 2-3 5-6 7-8 1 4 9 кровотечения и может быть острой, схваткообразной, рас- пирающей или тупой. Чаще всего она локализуется по средней линии в надлобковой области, но может и не быть четко локализованной. Боль может иррадиировать в по- ясничную область, прямую кишку или бедро [7]. Продолжи- тельность приступа в большинстве случаев не превышает 48-72 ч и может сопровождаться тошнотой или рвотой, усталостью, тахи- и брадикардией, потливостью, учаще- Chan WY, Dawood MY, Fuchs F. Prostaglandins in primary dysmenorrhea. Comparison of prophylactic and n onprophylactic treatment with ibuprofen and use of oral contraceptives. Am J Med 1981; 70: 535 -41. Dawood MY. Primary dysmenorrhea: advances in pathogenesis and management. Obstet Gynecol 2006; 108: 428-41. Рис. 2. Механизм развития боли при ПД. Лейкотриены нием позывов к мочеиспусканию, тенезмами, головными болями, головокружением. Реже отмечаются повышение температуры, отеки, зуд кожи, возможно развитие синко- пальных состояний [7-11]. Появление подобных нарушений связывают с повышен- ной выработкой простагландинов (ПГ) и вазовагальными ре- акциями в ответ на спазм гладкой мускулатуры миометрия. Прогестерон Вазопрессин ПГЕ2 ПГF2α Повышение контрактильности миометрия Вазоконстрикция Сенситизация нервных окончаний Боль Ишемия тканей матки Факторы риска Возникновение описанных симптомов в молодом воз- расте, вскоре после менархе, во многом свидетельствует в пользу ПД. К основным факторам риска ПД помимо воз- раста относят раннее становление менструального цикла, длительные и обильные менструации, семейный анамнез, отсутствие в анамнезе родов per vias naturalis, курение, пси- хоэмоциональное напряжение. Данные о взаимосвязи ПД с ожирением, социально-экономическим статусом и по- треблением алкоголя неоднозначны [12-17]. Этиопатогенетические особенности Среди теорий, объясняющих патогенез ПД, наиболее признанной считается простагландиновая, согласно кото- рой в результате избыточной продукции ПГ повышается контрактильность миометрия, возникают его ишемия и сенситизация периферических нервных окончаний [1, 18]. Под воздействием половых гормонов в секреторном эн- дометрии вырабатываются такие ПГ, как ПГF2α и ПГЕ2. К концу лютеиновой фазы их концентрация в эндометрии увеличивается по сравнению с фолликулярной в 3 раза [19, 20]. Являясь стимуляторами сокращений гладкомышечных Таблица 1. Дифференциальная диагностика при ПД Дифференциальный диагноз при дисменорее Первичнаядисменорея Вторичная дисменорея Эндометриоз Аденомиоз Рождающийся миоматозный узел Аномалии развития, органические заболевания или функциональ-ные нарушения, приводящие к обструкции цервикального канала Перекрут придатков матки, перфорация кистозных образованийпридатков матки ИППП, воспалительные заболевания малого таза,пельвиоперитонит Травматические повреждения органов малого таза, в том числесиндром Алена-Мастерса Gravida extra uterinae Предменструальный дисфорический синдром Экстрагенитальные заболевания Синдром раздраженного кишечника Хронический колит Дивертикулит Аппендицит Мезентериальный тромбоз Внутрибрюшное кровотечение и перитонит любой этиологии Пищевая токсикоинфекция Почечная колика Острый пиелонефрит Интерстициальный цистит Невралгия, нейропатия Рис. 3. Эффективность при лечении ПД по сравнению с дротаве- рином*. Многоцентровое (11 центров) двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности 80 мг дротаверина и 400 мг ибупрофена при первичной дисменорее. Включены 345 женщин, длительность исследования - 9 мес. а Выраженность обезболивающего действия ибупрофена и дротаверина (динамика в баллах по ВАШ) 4,5 4 б Выраженность обезболивающего действия ибупрофена и дротаверина по оценке пациентов (процент женщин, оценивших эффективность препарата как хорошую и отличную) 3,5 3 2,5 2 Ибупрофен 1,5 400 мг 1 0,5 0 Дротаверин 80 мг 68,6% Ибупрофен 400 мг Дротаверин 80 мг Примечание. ВАШ - визуальная аналоговая шкала. *Debsky R. Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhea - protocol DOROTA. Ginecol Pol 2007; 78 (12): 933-8. волокон и вазоконстрикторами, ПГ приводят к уменьше- нию перфузии крови в тканях и ишемии [19] (рис. 1). Ишемизация тканей сопровождается снижением энерго- продукции, угнетением аэробного и активацией анаэроб- ного пути утилизации глюкозы, нарушением активного транспорта ионов через мембраны с раскрытием агонист- зависимых Са2+-каналов и увеличением концентрации сво- бодного цитозольного кальция, повышением кислотности среды, ускорением образования продуктов перекисного окисления липидов и усилением оксидативного стресса [21]. Эти изменения не только приводят к болевому раздра- жению нервных окончаний, но и поддерживают его какое- то время. Помимо ПГ важная роль в патогенезе боли при ПД отводится лейкотриенам, вазопрессину и стимуляции нейронов типа С [22, 23] (рис. 2). Диагностика Диагноз ПД является диагнозом исключения, так как нет специфических тестов, подтверждающих первичный ха- рактер процесса. При постановке диагноза могут понадо- биться исследование клинического анализа крови и об- щего анализа мочи, оценка СОЭ, исследование хориониче- ского гонадотропина человека и СА-125, обследование на инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), методом иммуноферментного анализа или полимеразной цепной реакции, выполнение ультразвукового исследования орга- нов малого таза, гистеросальпингографии, внутривенной пиелографии, компьютерной томографии или магнитно- резонансной томографии. Дифференциальная диагностика в первую очередь направлена на исключение органических причин заболева- ния (табл. 1). В случае вторичного характера дисменореи устранение причины чаще всего ведет к полному выздо- ровлению пациентки. Терапевтические возможности Для лечения ПД в настоящее время применяются нестеро- идные противовоспалительные препараты (НПВП), гормо- нальные контрацептивы, витаминные препараты, фитоте- рапия и физиотерапевтические процедуры. Выбор метода лечения напрямую зависит от понимания патогенетиче- ских механизмов, лежащих в основе ПД. Витамины, фито- препараты и физиотерапия могут рассматриваться в качестве самостоятельных методов лечения только у женщин, которым противопоказаны традиционные подходы [20]. Согласно большинству рекомендаций по лечению ПД нет достоверных данных, подтверждающих эффективность иг- лоукалывания, мануальной терапии и прогревания [24]. Нестероидные противовоспалительные препараты Первой линией терапии при ПД являются НПВП (уровень доказательности 1А). Это патогенетически оправдано, так как препараты, относящиеся к этой группе, ингибируют ци- клооксигеназу (ЦОГ) - фермент, отвечающий за синтез ПГ. Метаанализ 56 работ, посвященных роли НПВП в лечении ПД [25], показал, что такие препараты, как ибупрофен, на- проксен, мефенаминовая и ацетилсалициловая кислоты, эф- фективны для купирования болевого синдрома. В последо- вавшем обзоре было продемонстрировано, что напроксен и ибупрофен по своей эффективности превосходят ацетилса- лициловую кислоту. В то же время среди всех изученных НПВП для лечения ПД соотношение «риск-польза» является наилучшим при применении ибупрофена [26]. Ибупрофен (Нурофен®) подавляет продукцию ПГ в эндометрии до уровня, характерного для нормального менструального цикла, и не влияет на фазы развития эндометрия [32]. Ибупрофен обладает не только периферическим, но и центральным обезболивающим действием [33]. Известно, что ЦОГ-2 отвечает за выработку ПГ. Большин- ство НПВП неселективны и ингибируют синтез как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Однако в сравнительном исследовании тради- ционных ингибиторов ЦОГ и селективных ингибиторов ЦОГ-2 не было подтверждено превосходство вторых в ку- пировании болевого синдрома при дисменорее [27]. Высказывалось и предположение о сравнимой эффективности спазмолитиков и НПВП в лечении ПД. Однако экспериментальные работы не подтвердили это предполо- жение [30]. По скорости купирования боли они уступали ибупрофену (рис. 3). На сегодняшний день спазмолитики не включены в международные стандарты лечения ПД [37]. НПВП признаны наиболее эффективными препаратами в лечении ПД, даже несмотря на возможные нежелательные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [24]. Данные когортных обзорных сравни- тельных исследований по оценке таких нежелательных яв- лений отмечают наиболее высокий профиль безопасности ибупрофена по сравнению с другими НПВП [28, 29] (рис. 4). В той ситуации, когда пациентке с ПД необходима конт- рацепция и/или НПВП недостаточно эффективны, воз- можно назначение гормональных контрацептивов. В ряде исследований показано, что оральные контрацептивы (ОК) снижают выработку ПГ [31], тем самым уменьшая сократи- мость миоцитов и выраженность болей у женщин с ПД. Гор- мональные контрацептивы также являются препаратами 1-й линии при дисменорее. По данным ряда авторов, уменьшение болей на фоне приема низкодозированных ОК отме- чают не менее 60% женщин [32]. При необходимости воз- можно назначение сочетанной терапии ОК и НПВП [36]. Рис. 4. Профиль безопасности ибупрофена: влияние на ЖКТ. Сравнение рисков нежелательных явлений для ЖКТ при использовании ибупрофена и других НПВП. Данные метаанализа: ибупрофен демонстрировал минимальный относительный риск среди всех оцениваемых препаратов*. Klein JR, Litt IF. Epidemiology of adolescent dysmenorrhea. Pediatrics 1981; 68: 661-4. Iglesias EA, Coupey SM. Menstrual cycle abnormalities. Diagnosis and management. Adolesc Med 1999; 10 (2): 255-73. Coco AS. Primary dysmenorrhea. Am Fam Physician 1999; 60 (2): 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 Активное вещество Ибупрофен Фенопрофен АСК Диклофенак Напроксен Индометацин Пироксикам Кетопрофен Количество исследований 15 2 6 8 10 11 10 7 Обобщенный относительный уровень риска 1,0 1,6 1,6 1,8 2,2 2,4 3,8 4,2 489-96. Banikarim C, Middleman AB. Primary dysmenorrhea in adolescents. Up To Date Online. Emans SJ, Laufer RL, Goldstein DP. Pediatric & adolescent gynecology. 5th ed. Philadelphia. Lippincott, Williams & Wilkins, 2005; p. 417-22. Twigg J. Dysmenorrhoea. Curr Obstet Gynaecol 2002; 12: 341-5. Jamieson DJ, Steege JF. The prevalence of dysmenorrhea, dyspareunia, pelvic pain, and irritable bowel syndrome in primary care practices. Obstet Gynecol 1996; 87 (1): 55-8. Pullon S, Reinken J, Sparrow M. Prevalence of dysmenorrhoea in Wellington women. N Z Med J 1988; 101 (839): 52-4. Sundell G, Milsom I, Andersch B. Factors influencing the prevalence and severity of dysmenorrhoea in young women. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97 (7): 588-94. Harlow S, Park M. A longitudinal study of risk factors for the occurrence, duration and severity of menstrual cramps in a cohort of college women. 0,5 Ибупрофен Фенопрофен АСК Диклофенак Напроксен Индометацин Пироксикам Кетопрофен Br J Obstet Gynaecol 1996; 103 (11): 1134-42. ри П 0мечание. АСК - ацетилсалициловая кислота. *Henry D et al. BMJ 1996; 312: 1563-6. Опираясь на современные данные, можно сделать вывод о том, что ПД является распространенным состоянием, ве- дущим к снижению трудоспособности женщин в наиболее активном периоде их жизни. Очень важно на этапе первич- ного обращения пациентки к гинекологу провести полное клинико-лабораторное обследование для исключения ур- гентных ситуаций, аномалий развития половых органов, воспалительных заболеваний малого таза и эндометриоза. При выборе терапии для пациенток с ПД стоит опираться на данные доказательной медицины, подтверждающие высокую эффективность НПВП. Представителем этой группы, в частности, является ибупрофен. Он обладает высокой анальгетической активностью, сопоставимой с таковой или превосходящей ее у других НПВП. Низкие частота и тя- жесть проявления побочных эффектов в сочетании с эф- фективностью остаются ведущими преимуществами ибу- профена. Известно, что интенсивность менструальной боли и других ассоциированных симптомов ПД прямо пропорциональна концентрации высвобождающегося ПГF2α. Применение ибупрофена способствует подавлению продукции ПГЕ2 и F2α в эндометрии до уровня, характер- ного для нормального менструального цикла. В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях подтвержден высокий профиль эф- фективности ибупрофена в дозе 400 мг. Кроме того, по дан- ным cравнительных исследований и метаанализов ни один из вновь появившихся НПВП не превзошел ибупрофен по эффективности при симптомах ПД [23, 33, 35, 36]. Нурофен® Экспресс Леди - новая форма выпуска препа- рата Нурофен®; содержание активного вещества (натрия дигидрат ибупрофена) - 400 мг в 1 таблетке. Известно, что натрия дигидрат ибупрофена обладает высокой биодоступ- ностью и, всасываясь в кишечнике, достигает максимальной концентрации уже через 30-35 мин [36]. Этот показатель крайне важен, так как при дисменорее имеет большое значение скорость купирования болевого синдрома. Таким образом, ибупрофен - эффективное и безопасное средство, препарат выбора в купировании симптомов ПД.

About the authors

V V Korennaya

Email: drkorennaya@mail.ru

References

Supplementary files