NSAIDs in the treatment of patients with primary dysmenorrhea

Abstract

Primary dysmenorrhea is one of the most common forms of menstrual disorders in young age. This often leads to disablement of patients for several days and requires high-speed and efficient preparations. The first line of therapy in primary dysmenorrhea is considered to be the nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs). When persistent menstrual dysfunction occurs, leading to recurrent episodes of pain, perhaps the appointment of combined hormonal contraceptives can be considered as the best method. The effectiveness of alternative treatments, although confirmed by a number of researchers, it lags behind the traditional approaches. According to recent data, the highest efficiency in the treatment of primary dysmenorrhea was shown by NSAID ibuprofen 400 mg.

Full Text

Введение Первичная дисменорея (ПД) характеризуется появлением циклических болей в нижних отделах живота за не- сколько часов до менструации и в первые дни менструаль- ного цикла, в отсутствие органической патологии со сто- роны органов малого таза [1, 2]. Наиболее часто ПД встре- чается у молодых женщин. По данным различных источни- ков, до 90% девушек хотя бы раз в жизни испытывают симп- томы ПД [3-5], а для 14-50% из них они становятся причи- ной временной утраты трудоспособности на несколько ча- сов или дней [6]. Проявления Боль достигает максимальной интенсивности на пике Рис. 1. Выраженность дисменореи в зависимости от продукции ПГ. У большинства женщин патологическая сократительная активность миометрия обусловлена гиперпродукцией ПГF2α в течение менструального цикла [1]. Интенсивность менструальной боли и других ассоциированных симптомов (тошнота, диарея и др.) прямо пропорционально зависит от концентрации высвобождающегося ПГF2α [2]. ПГ, высвобождение, мг/ч 2 1 0 Дисменорея, выраженность 20 на день цикла 40 2-3 5-6 7-8 1 4 9 кровотечения и может быть острой, схваткообразной, рас- пирающей или тупой. Чаще всего она локализуется по средней линии в надлобковой области, но может и не быть четко локализованной. Боль может иррадиировать в по- ясничную область, прямую кишку или бедро [7]. Продолжи- тельность приступа в большинстве случаев не превышает 48-72 ч и может сопровождаться тошнотой или рвотой, усталостью, тахи- и брадикардией, потливостью, учаще- Chan WY, Dawood MY, Fuchs F. Prostaglandins in primary dysmenorrhea. Comparison of prophylactic and n onprophylactic treatment with ibuprofen and use of oral contraceptives. Am J Med 1981; 70: 535 -41. Dawood MY. Primary dysmenorrhea: advances in pathogenesis and management. Obstet Gynecol 2006; 108: 428-41. Рис. 2. Механизм развития боли при ПД. Лейкотриены нием позывов к мочеиспусканию, тенезмами, головными болями, головокружением. Реже отмечаются повышение температуры, отеки, зуд кожи, возможно развитие синко- пальных состояний [7-11]. Появление подобных нарушений связывают с повышен- ной выработкой простагландинов (ПГ) и вазовагальными ре- акциями в ответ на спазм гладкой мускулатуры миометрия. Прогестерон Вазопрессин ПГЕ2 ПГF2α Повышение контрактильности миометрия Вазоконстрикция Сенситизация нервных окончаний Боль Ишемия тканей матки Факторы риска Возникновение описанных симптомов в молодом воз- расте, вскоре после менархе, во многом свидетельствует в пользу ПД. К основным факторам риска ПД помимо воз- раста относят раннее становление менструального цикла, длительные и обильные менструации, семейный анамнез, отсутствие в анамнезе родов per vias naturalis, курение, пси- хоэмоциональное напряжение. Данные о взаимосвязи ПД с ожирением, социально-экономическим статусом и по- треблением алкоголя неоднозначны [12-17]. Этиопатогенетические особенности Среди теорий, объясняющих патогенез ПД, наиболее признанной считается простагландиновая, согласно кото- рой в результате избыточной продукции ПГ повышается контрактильность миометрия, возникают его ишемия и сенситизация периферических нервных окончаний [1, 18]. Под воздействием половых гормонов в секреторном эн- дометрии вырабатываются такие ПГ, как ПГF2α и ПГЕ2. К концу лютеиновой фазы их концентрация в эндометрии увеличивается по сравнению с фолликулярной в 3 раза [19, 20]. Являясь стимуляторами сокращений гладкомышечных Таблица 1. Дифференциальная диагностика при ПД Дифференциальный диагноз при дисменорее Первичнаядисменорея Вторичная дисменорея Эндометриоз Аденомиоз Рождающийся миоматозный узел Аномалии развития, органические заболевания или функциональ-ные нарушения, приводящие к обструкции цервикального канала Перекрут придатков матки, перфорация кистозных образованийпридатков матки ИППП, воспалительные заболевания малого таза,пельвиоперитонит Травматические повреждения органов малого таза, в том числесиндром Алена-Мастерса Gravida extra uterinae Предменструальный дисфорический синдром Экстрагенитальные заболевания Синдром раздраженного кишечника Хронический колит Дивертикулит Аппендицит Мезентериальный тромбоз Внутрибрюшное кровотечение и перитонит любой этиологии Пищевая токсикоинфекция Почечная колика Острый пиелонефрит Интерстициальный цистит Невралгия, нейропатия Рис. 3. Эффективность при лечении ПД по сравнению с дротаве- рином*. Многоцентровое (11 центров) двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности 80 мг дротаверина и 400 мг ибупрофена при первичной дисменорее. Включены 345 женщин, длительность исследования - 9 мес. а Выраженность обезболивающего действия ибупрофена и дротаверина (динамика в баллах по ВАШ) 4,5 4 б Выраженность обезболивающего действия ибупрофена и дротаверина по оценке пациентов (процент женщин, оценивших эффективность препарата как хорошую и отличную) 3,5 3 2,5 2 Ибупрофен 1,5 400 мг 1 0,5 0 Дротаверин 80 мг 68,6% Ибупрофен 400 мг Дротаверин 80 мг Примечание. ВАШ - визуальная аналоговая шкала. *Debsky R. Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhea - protocol DOROTA. Ginecol Pol 2007; 78 (12): 933-8. волокон и вазоконстрикторами, ПГ приводят к уменьше- нию перфузии крови в тканях и ишемии [19] (рис. 1). Ишемизация тканей сопровождается снижением энерго- продукции, угнетением аэробного и активацией анаэроб- ного пути утилизации глюкозы, нарушением активного транспорта ионов через мембраны с раскрытием агонист- зависимых Са2+-каналов и увеличением концентрации сво- бодного цитозольного кальция, повышением кислотности среды, ускорением образования продуктов перекисного окисления липидов и усилением оксидативного стресса [21]. Эти изменения не только приводят к болевому раздра- жению нервных окончаний, но и поддерживают его какое- то время. Помимо ПГ важная роль в патогенезе боли при ПД отводится лейкотриенам, вазопрессину и стимуляции нейронов типа С [22, 23] (рис. 2). Диагностика Диагноз ПД является диагнозом исключения, так как нет специфических тестов, подтверждающих первичный ха- рактер процесса. При постановке диагноза могут понадо- биться исследование клинического анализа крови и об- щего анализа мочи, оценка СОЭ, исследование хориониче- ского гонадотропина человека и СА-125, обследование на инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), методом иммуноферментного анализа или полимеразной цепной реакции, выполнение ультразвукового исследования орга- нов малого таза, гистеросальпингографии, внутривенной пиелографии, компьютерной томографии или магнитно- резонансной томографии. Дифференциальная диагностика в первую очередь направлена на исключение органических причин заболева- ния (табл. 1). В случае вторичного характера дисменореи устранение причины чаще всего ведет к полному выздо- ровлению пациентки. Терапевтические возможности Для лечения ПД в настоящее время применяются нестеро- идные противовоспалительные препараты (НПВП), гормо- нальные контрацептивы, витаминные препараты, фитоте- рапия и физиотерапевтические процедуры. Выбор метода лечения напрямую зависит от понимания патогенетиче- ских механизмов, лежащих в основе ПД. Витамины, фито- препараты и физиотерапия могут рассматриваться в качестве самостоятельных методов лечения только у женщин, которым противопоказаны традиционные подходы [20]. Согласно большинству рекомендаций по лечению ПД нет достоверных данных, подтверждающих эффективность иг- лоукалывания, мануальной терапии и прогревания [24]. Нестероидные противовоспалительные препараты Первой линией терапии при ПД являются НПВП (уровень доказательности 1А). Это патогенетически оправдано, так как препараты, относящиеся к этой группе, ингибируют ци- клооксигеназу (ЦОГ) - фермент, отвечающий за синтез ПГ. Метаанализ 56 работ, посвященных роли НПВП в лечении ПД [25], показал, что такие препараты, как ибупрофен, на- проксен, мефенаминовая и ацетилсалициловая кислоты, эф- фективны для купирования болевого синдрома. В последо- вавшем обзоре было продемонстрировано, что напроксен и ибупрофен по своей эффективности превосходят ацетилса- лициловую кислоту. В то же время среди всех изученных НПВП для лечения ПД соотношение «риск-польза» является наилучшим при применении ибупрофена [26]. Ибупрофен (Нурофен®) подавляет продукцию ПГ в эндометрии до уровня, характерного для нормального менструального цикла, и не влияет на фазы развития эндометрия [32]. Ибупрофен обладает не только периферическим, но и центральным обезболивающим действием [33]. Известно, что ЦОГ-2 отвечает за выработку ПГ. Большин- ство НПВП неселективны и ингибируют синтез как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Однако в сравнительном исследовании тради- ционных ингибиторов ЦОГ и селективных ингибиторов ЦОГ-2 не было подтверждено превосходство вторых в ку- пировании болевого синдрома при дисменорее [27]. Высказывалось и предположение о сравнимой эффективности спазмолитиков и НПВП в лечении ПД. Однако экспериментальные работы не подтвердили это предполо- жение [30]. По скорости купирования боли они уступали ибупрофену (рис. 3). На сегодняшний день спазмолитики не включены в международные стандарты лечения ПД [37]. НПВП признаны наиболее эффективными препаратами в лечении ПД, даже несмотря на возможные нежелательные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [24]. Данные когортных обзорных сравни- тельных исследований по оценке таких нежелательных яв- лений отмечают наиболее высокий профиль безопасности ибупрофена по сравнению с другими НПВП [28, 29] (рис. 4). В той ситуации, когда пациентке с ПД необходима конт- рацепция и/или НПВП недостаточно эффективны, воз- можно назначение гормональных контрацептивов. В ряде исследований показано, что оральные контрацептивы (ОК) снижают выработку ПГ [31], тем самым уменьшая сократи- мость миоцитов и выраженность болей у женщин с ПД. Гор- мональные контрацептивы также являются препаратами 1-й линии при дисменорее. По данным ряда авторов, уменьшение болей на фоне приема низкодозированных ОК отме- чают не менее 60% женщин [32]. При необходимости воз- можно назначение сочетанной терапии ОК и НПВП [36]. Рис. 4. Профиль безопасности ибупрофена: влияние на ЖКТ. Сравнение рисков нежелательных явлений для ЖКТ при использовании ибупрофена и других НПВП. Данные метаанализа: ибупрофен демонстрировал минимальный относительный риск среди всех оцениваемых препаратов*. Klein JR, Litt IF. Epidemiology of adolescent dysmenorrhea. Pediatrics 1981; 68: 661-4. Iglesias EA, Coupey SM. Menstrual cycle abnormalities. Diagnosis and management. Adolesc Med 1999; 10 (2): 255-73. Coco AS. Primary dysmenorrhea. Am Fam Physician 1999; 60 (2): 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 Активное вещество Ибупрофен Фенопрофен АСК Диклофенак Напроксен Индометацин Пироксикам Кетопрофен Количество исследований 15 2 6 8 10 11 10 7 Обобщенный относительный уровень риска 1,0 1,6 1,6 1,8 2,2 2,4 3,8 4,2 489-96. Banikarim C, Middleman AB. Primary dysmenorrhea in adolescents. Up To Date Online. Emans SJ, Laufer RL, Goldstein DP. Pediatric & adolescent gynecology. 5th ed. Philadelphia. Lippincott, Williams & Wilkins, 2005; p. 417-22. Twigg J. Dysmenorrhoea. Curr Obstet Gynaecol 2002; 12: 341-5. Jamieson DJ, Steege JF. The prevalence of dysmenorrhea, dyspareunia, pelvic pain, and irritable bowel syndrome in primary care practices. Obstet Gynecol 1996; 87 (1): 55-8. Pullon S, Reinken J, Sparrow M. Prevalence of dysmenorrhoea in Wellington women. N Z Med J 1988; 101 (839): 52-4. Sundell G, Milsom I, Andersch B. Factors influencing the prevalence and severity of dysmenorrhoea in young women. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97 (7): 588-94. Harlow S, Park M. A longitudinal study of risk factors for the occurrence, duration and severity of menstrual cramps in a cohort of college women. 0,5 Ибупрофен Фенопрофен АСК Диклофенак Напроксен Индометацин Пироксикам Кетопрофен Br J Obstet Gynaecol 1996; 103 (11): 1134-42. ри П 0мечание. АСК - ацетилсалициловая кислота. *Henry D et al. BMJ 1996; 312: 1563-6. Опираясь на современные данные, можно сделать вывод о том, что ПД является распространенным состоянием, ве- дущим к снижению трудоспособности женщин в наиболее активном периоде их жизни. Очень важно на этапе первич- ного обращения пациентки к гинекологу провести полное клинико-лабораторное обследование для исключения ур- гентных ситуаций, аномалий развития половых органов, воспалительных заболеваний малого таза и эндометриоза. При выборе терапии для пациенток с ПД стоит опираться на данные доказательной медицины, подтверждающие высокую эффективность НПВП. Представителем этой группы, в частности, является ибупрофен. Он обладает высокой анальгетической активностью, сопоставимой с таковой или превосходящей ее у других НПВП. Низкие частота и тя- жесть проявления побочных эффектов в сочетании с эф- фективностью остаются ведущими преимуществами ибу- профена. Известно, что интенсивность менструальной боли и других ассоциированных симптомов ПД прямо пропорциональна концентрации высвобождающегося ПГF2α. Применение ибупрофена способствует подавлению продукции ПГЕ2 и F2α в эндометрии до уровня, характер- ного для нормального менструального цикла. В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях подтвержден высокий профиль эф- фективности ибупрофена в дозе 400 мг. Кроме того, по дан- ным cравнительных исследований и метаанализов ни один из вновь появившихся НПВП не превзошел ибупрофен по эффективности при симптомах ПД [23, 33, 35, 36]. Нурофен® Экспресс Леди - новая форма выпуска препа- рата Нурофен®; содержание активного вещества (натрия дигидрат ибупрофена) - 400 мг в 1 таблетке. Известно, что натрия дигидрат ибупрофена обладает высокой биодоступ- ностью и, всасываясь в кишечнике, достигает максимальной концентрации уже через 30-35 мин [36]. Этот показатель крайне важен, так как при дисменорее имеет большое значение скорость купирования болевого синдрома. Таким образом, ибупрофен - эффективное и безопасное средство, препарат выбора в купировании симптомов ПД.
×

About the authors

V V Korennaya

Email: drkorennaya@mail.ru

References

  1. Umland E.M, Weinstein L.C, Buchanan E.M. Menstruation - related disorders. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2011.
  2. Lefebvre G, Pinsonneault O, Antao V et al. Primary dysmenorrhea consensus guideline. J Obstet Gynaecol Can 2005; 27: 1117-46.
  3. Hall J.E. Menstrual disorders and pelvic pain. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2012.
  4. Johnson J. Level of knowledge among adolescent girls regarding effective treatment for dysmenorrhea. J Adolesc Health Care 1988; 9: 398-402.
  5. Campbell M.A, McGrath P.J. Use of medication by adolescents for the management of menstrual discomfort. Arch Pediatr Adolesc Med 1997; 151: 905-13.
  6. Klein J.R, Litt I.F. Epidemiology of adolescent dysmenorrhea. Pediatrics 1981; 68: 661-4.
  7. Iglesias E.A, Coupey S.M. Menstrual cycle abnormalities. Diagnosis and management. Adolesc Med 1999; 10 (2): 255-73.
  8. Coco A.S. Primary dysmenorrhea. Am Fam Physician 1999; 60 (2): 489-96.
  9. Banikarim C, Middleman A.B. Primary dysmenorrhea in adolescents. Up To Date Online.
  10. Emans S.J, Laufer R.L, Goldstein D.P. Pediatric & adolescent gynecology. 5th ed. Philadelphia. Lippincott, Williams & Wilkins, 2005; p. 417-22.
  11. Twigg J. Dysmenorrhoea. Curr Obstet Gynaecol 2002; 12: 341-5.
  12. Jamieson D.J, Steege J.F. The prevalence of dysmenorrhea, dyspareunia, pelvic pain, and irritable bowel syndrome in primary care practices. Obstet Gynecol 1996; 87 (1): 55-8.
  13. Pullon S, Reinken J, Sparrow M. Prevalence of dysmenorrhoea in Wellington women. N Z Med J 1988; 101 (839): 52-4.
  14. Sundell G, Milsom I, Andersch B. Factors influencing the prevalence and severity of dysmenorrhoea in young women. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97 (7): 588-94.
  15. Harlow S, Park M. A longitudinal study of risk factors for the occurrence, duration and severity of menstrual cramps in a cohort of college women. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103 (11): 1134-42.
  16. Kritz-Silverstein D, Wingard D.L, Garland F.C. The association of behavior and lifestyle factors with menstrual symptoms. J Womens Health Gend Based Med 1999; 8 (9): 1185-93.
  17. Alonso C, Coe C.L. Disruptions of social relationships accentuate the association between emotional distress and menstrual pain in young women. Health Psychol 2001; 20 (6): 411-6.
  18. Purcell K.J, Taylor R.N. Disorders of the female reproductive tract. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2010.
  19. Dmitrovic R, Kunselman A.R, Legro R.S. Continuous compared with cyclic oral contraceptives for the treatment of primary dysmenorrhea: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2012; 119: 1143-50.
  20. Zhu X, Proctor M, Bensoussan A et al. Chinese herbal medicine for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2008; 2: CD005288.
  21. Патофизиология. Учебник. В 2 т. Под ред. В.В.Новицкго, Е.Д.Гольдберг, О.И.Уразовой. 4-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.
  22. Brown J, Brown S. Exercise for dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2010; 2: CD004142.
  23. Marjoribanks J, Proctor M, Farquhar C, Derks R.S. Nonsteroidal anti - inflammatory drugs for dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2010; 1: CD001751.
  24. SOGC clinical practice guideline. JOGC Dйcembre 2005; 169: 1117-30.
  25. Barbieri R.L. Primary dysmenorrhea in adults. Up To Date Online.
  26. Zhang W.Y, Li Wan Po A. Efficacy of minor analgesics in primary dysmenorrhoea: a systematic review. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 780-9.
  27. De Mello N.R, Baracat E.C, Tomaz G et al. Double - blind study to evaluate efficacy and safety of meloxicam 7,5 mg and 15 mg versus mefenamic acid 1500 mg in the treatment of primary dysmenorrhea. Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83: 667-73.
  28. Henry D et al. BMJ 1996; 312: 1563-6.
  29. Castellasgue J et al. Drug Safety 2012; 35: 1127-46.
  30. Debski R. Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhoea - protocol DOROTA. Ginekol Pol 2007; 78 (12): 933-8.
  31. Hauksson A, Ekstrom P, Juchnicka E et al. The influence of a combined oral contraceptive on uterine activity and reactivity to agonists in primary dysmenorrhea. Acta Obstet Gynecol Scand 1989; 68 (1): 31-4.
  32. Wong C.L, Farquhar C, Roberts H, Proctor M. Oral contraceptive pill for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2009; 4: CD002120.
  33. Dawood M.Y. Primary Dysmenorrhea. Advances in Pathogenesis and Management. Obstet Gynecol 2006; 108: 428-41.
  34. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. Под ред. Ю.Д.Игнатова, В.Г.Кукеса, В.И.Мазурова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
  35. Marchini M et al. International J Clin Pharm Therap 1995; 9: 491-7.
  36. Colombo F et al. Comparative evaluation of the efficacy of naproxen sodium and ibuprofen in the treatment of primarydysmenorrhea. Ann Ost Ginecol Med Perinat 1990; 111 (3): 205-8.
  37. Инструкция по медицинскому применению препарата Нурофен Экспресс Леди.
  38. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Noncontraceptive uses of hormonal contraceptives. Washington (DC): American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), 2010.

Statistics

Views

Abstract: 164

PDF (Russian): 44

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies