Evaluation of comprehensive treatment of cervical pathology associated with HPV

Full Text

Рак шейки матки (РШМ) является одной из наиболее серьезных медицинских и социальных проблем женского репродуктивного здоровья в экономически развитых странах. В России РШМ занимает 3-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями репродуктивной системы, пропуская вперед лишь рак молочной железы и тела матки [1]. Вирус папилломы человека (ВПЧ) - доказанный фактор, влияющий на развитие РШМ. Несмотря на существующие рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), программы, направленные на профилактику РШМ, в большинстве стран, в том числе и России, до настоящего времени не реализованы, что прежде всего связано с социально-экономическими проблемами и необходимостью финансовых затрат на организацию полноценного скрининга и вакцинации женского населения [2, 3]. По оценкам Центров по контролю заболеваемости (Centers for Disease Control and Prevention - CDC), в США 60% сексуально активных молодых женщин заражаются одним или более типами ВПЧ в течение 5 лет после начала половой жизни. Риск инфицирования повышается с ростом числа половых партнеров, а также с числом половых партнеров у их партнеров [4]. Среди женщин, не имевших симптоматики, папилломавирусная инфекция (ПВИ) обнаруживается в 2-44% в зависимости от возраста, географического региона и социально-экономического статуса [5]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире диагностируется около 2,5-3 млн случаев ПВИ, которые вызывают ряд заболеваний, в том числе: цервикальные внутриэпителиальные (интраэпителиалъных) неоплазии (cervical intraepithelial neoplasia - CIN) легкой степени (CIN I), генитальные бородавки, CIN средней и тяжелой степени (CIN II, CIN III), РШМ. Несмотря на современные методы диагностики и терапии предраковых заболеваний шейки матки, ежегодно в мире фиксируют 470 тыс. новых случаев РШМ, из которых 233 тыс. заканчиваются смертельным исходом [6-8]. В современном мире не существует эффективных препаратов, избирательно воздействующих на ВПЧ. Лечебные мероприятия направлены главным образом на ликвидацию фоновых и предраковых образований, вызванных ВПЧ. Наряду с деструктивными методами терапии для элиминации вируса и снижения количества рецидивов дисплазии эпителия шейки матки на фоне поражения ВПЧ в настоящее время все чаще назначаются противовирусные и иммунокорригирующие препараты [9, 10]. На основании изложенного целью нашего лечения было проведение оценки эффективности комплексной терапии патологии шейки матки на фоне ВПЧ с применением препарата инозин пранобекс (Изопринозин). Материалы и методы Для осуществления поставленной цели исследования нами были проведены комплексное обследование и терапия с применением препарата Изопринозин (инозин пранобекс) 123 пациенток с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ. Верификация диагноза у женщин была основана на результатах: • клинико-визуального метода; • микроскопии влагалищных мазков; • бактериологического метода; • расширенной кольпоскопии (РКС); • цитологического метода (Рар-тест); • подтверждения наличия ДНК ВПЧ в цервикальном канале методом полимеразной цепной реакции в соскобе эпителиальных клеток; • определения вирусной нагрузки методом гибридного захвата - ВПЧ Digene-тест; • определения хламидийной, мико-уреаплазменной, цитомегаловирусной инфекции методом полимеразной цепной реакции; • морфологического исследования. Анализ клинико-лабораторных данных, полученных в ходе исследования, произведен с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки Statistiсa 6.0. Изучалось распределение признака в статистических совокупностях, в случае нормального распределения применялся попарный критерий Стъюдента, в остальных случаях рассчитывался непараметрический критерий хи-квадрат. Для сопоставления данных, полученных из выборки с альтернативным варьированием признаков, применяли формулу, вытекающую их закона биномиального распределения: m=√P¥q/n, где m - ошибка относительного показателя средней арифметической; P - доля изучаемого признака; q=100-P - доля противоположного признака; n - общее количество исследований, если величина n была меньше 30, то общее количество исследований обозначалось как n-1. После окончательной верификации диагноза пациенткам выполнялась комплексная терапия, состоящая из трех этапов. На I этапе проводилась консервативная терапия с применением антимикробных/антимикотических средств (в зависимости от этиологии возбудителя) и препарата Изопринозин (инозин пранобекс); на II этапе выполнялась деструкция патологического процесса шейки матки (аблация патологических участков методом радиоволновой терапии); на III этапе (в послеоперационном периоде) продолжалось назначение Изопринозина. Фармакологические особенности и механизм действия Инозин пранобекс - синтетическое комплексное производное пурина, обладающее противовирусным действием иммуномодулирующей активностью. Его противовирусная активность обусловлена влия нием на репликацию вирусов и модуляцией иммунного ответа. Прямое противовирусное действие инозина пранобекса связано с ингибированием вирусной РНК, подавлением процессов трансляции вирусов и усилением подавленного/сниженного вирусной инфекцией синтеза матричной РНК лимфоцитов. Указанные реакции реализуются за счет изменения стереохимического строения полирибосомы, ингибирования прикрепления полиадениловой кислоты к вирусной матричной РНК, молекулярной реорганизации внутримембранных частиц плазматических мембран лимфоцитарных клеток, ведущей к трехкратному повышению их плотности. Опосредованное противовирусное действие определяется индукцией интерферонообразования (повышает продукцию лимфоцитами интерферона (ИФН)-a, ИФН-g, обладающих противовирусными свойствами). Механизм противовирусного действия связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, усиливает подавленный вирусами синтез матричной РНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами обладающих противовирусными свойствами ИФН-a, ИФН-g. При комбинированном назначении усиливает действие ИФН-a, противовирусных средств [10]. Схема назначения препарата Изопринозин (инозин пранобекс) была следующей: по 50 мг/кг в сутки (500 мг на каждые 10 кг массы тела), кратность приема 3 раза в день, в течение 10 дней, затем делался перерыв 10 дней, в дальнейшем 10-дневный курс повторялся еще 2 раза. Контроль за эффективностью терапии на I этапе включал проведение РКС, определение вирусной нагрузки с последующим решением вопроса о необходимости проведения терапии инозином пранобексом и выполнения деструкции патологического процесса шейки матки. Результаты и обсуждение В процессе наблюдения за пациентками с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, нами был проанализирован их социальный статус. Характеристика социального статуса женщин группы обследования представлена в табл. 1. Как следует из данных, представленных в табл. 1, удельный вес пациенток в возрасте 21-30 лет был статистически значимым по сравнению с женщинами в возрасте до 20 лет (р<0,001); 31-40 лет (р<0,01); 41-50 лет и старше (р<0,001), а в возрасте 31-40 лет - достоверно больше, чем в возрасте до 20 лет (р<0,01). В группе обследования преобладали пациентки с высшим образованием (р<0,001), состоящие в браке (р<0,001), имевшие трех половых партнеров (р<0,05; р<0,001); см. табл. 1. Изучение структуры микробного пейзажа у больных группы обследования показало: среди типов ВПЧ с высокой долей статистической значимости преобладал тип ВПЧ 16 (р<0,001), на 2-м месте по частоте распространения был ВПЧ 18 (р<0,05) по сравнению с другими типами ВПЧ (табл. 2). Изучение сопутствующих микробных агентов показало, что у 103 (83,74±3,33%) женщин (р<0,001) помимо наличия ВПЧ имели место сочетания микробных агентов (бактериальных, вирусных, грибковых); см. табл. 2. Как следует из данных, представленных в табл. 2, в структуре сопутствующей микробной флоры преобладали представители класса Mollicutes (Mycoplasma genitalium/Mycoplasma hominis; Ureaplasma urealiticum) - 67,48±4,22% (р<0,001). На 2-м месте по частоте распространения были вирусы (цитомегаловирус - ЦМВ, вирус простого герпеса - ВПГ 1 и 2-го типа) - 56,10±4,47%; на 3-м - аэробная флора (50,41±4,51%). Достоверно чаще других микробных представителей встречались U. urealiticum (р<0,001) и ЦМВ (р<0,001); см. табл. 2. На основании выполненного клинического, лабораторного и диагностического обследования пациенткам группы наблюдения была проведена верификация диагноза (табл. 3). Как следует из данных, представленных в табл. 3, статистически значимо чаще (р<0,001) у пациенток группы обследования была установлена CIN (LSIL) по сравнению с CIN II (HSIL) и CIN III (HSIL). Кроме этого, CIN II (HSIL) встречалась чаще (р<0,001), чем CIN III (HSIL). Сравнительный анализ морфологических результатов другой патологии шейки матки на фоне ВПЧ-носительства свидетельствует о том, что достоверно чаще были обнаружены лимфо-лейкоцитарный цервицит, ангиоматоз стромы (см. табл. 3). У 53 пациенток с CIN I (LSIL) была установлена вирусная нагрузка до 3 Lg/10×5, что свидетельствовало о минимальном риске развития РШМ и наличии поражения транзиторного характера. Им перед биопсией была назначена комплексная терапия, включающая инозин пранобекс по 50 мг/кг в сутки 10 дней, через 10 дней (3 раза). После морфологического подтверждения диагноза повторное лечение по аналогичной схеме проводилось 2 раза с интервалом 2 мес. Контроль за результатами терапии включал проведение РКС, определение вирусной нагрузки через 6 мес в течение года. Выздоровление было отмечено у 51 (96,23±2,62%) пациентки, которой не потребовалось лечения II этапа (деструкция патологического процесса шейки матки). Следовательно, назначение Изопринозина способствовало регрессии (CIN I при вирусной нагрузке до 3 Lg/10¥5) без деструктивного лечения в 96,23±2,62% случаев. У 21 пациентки с CIN I (LSIL) вирусная нагрузка составила 3,5-5 Lg/10×5, что свидетельствовало о наличии персистенции ВПЧ, поэтому для снижения продукции вируса перед биопсией им было назначено аналогичное лечение Изопринозином (I этап). Терапия II этапа включала аблацию патологических участков методом радиоволнового лечения. В послеоперационном периоде (III этап) терапия Изопринозином проводилась 3 раза (через 2 мес по 10 дней). Контроль за эффективностью лечения включал РКС, ВПЧ-тестирование, определение вирусной нагрузки через 6 мес в течение года. Выздоровление отмечено у 20 (95,24±4,76%) пациенток c CIN I (LSIL, при вирусной нагрузке 3,5-5 Lg/10¥5). У 48 женщин с CIN II-III (НSIL) вирусная нагрузка была более 5 Lg/10×5, что свидетельствовало о повышенном риске развития РШМ (зона трансформации - 2,3 типа). Данные пациентки перед проведением биопсии получали Изопринозин (I этап) в составе комплексной терапии по 50 мг/кг в сутки в течение 24 дней. При отсутствии положительной динамики через месяц курс лечения Изопринозином повторяли. После гистологического подтверждения наличия в биоптате CIN II-III (НSIL) в материале биопсии терапия Изопринозином была продолжена по схеме: 10 дней - по 1000 мг 3 раза в сутки, перерыв - 10 дней; затем курс повторялся 3 раза, как этап для подготовки к радиоволновой петлевой эксцизии. После ее проведения у 14 пациенток с CIN II в заключительном гистологическом ответе степень дисплазии была ниже либо не подтверждалась вообще. Данный факт можно объяснить положительным воздействием препарата Изопринозин, а также правильной методикой взятия биоптата под контролем кольпоскопа с полным удалением патологического очага. Для профилактики рецидива в послеоперционном периоде (III этап) Изопринозин пациенткам назначался дифференцированно. При CIN II лечение проводилось в течение первого года через 2 мес 2 раза в режиме - 10 дней по 1000 мг 3 раза в сутки, под контролем РКС, цитологического мониторинга, определения вирусной нагрузки. Выздоровление отмечено у 36 (75,00±6,25%) пациенток. Шести женщинам с CIN III и РШМ in situ в течение первого года после деструкции патологического процесса шейки матки (II этап) инозин пранобекс назначался через 2 мес, 3 раза в режиме - 10 дней по 1000 мг 3 раза в сутки. Контроль за эффективностью терапии осуществлялся методом цитологического исследования и РКС в течение 3 лет наблюдения. Ведение пациенток с CIN III и РШМ in situ осуществлялось совместно с онкогинекологом. Выздоровление было отмечено у 5 (10,42±4,41%) пациенток. Следует также отметить, что лекарственная форма препарата Изопринозин - таблетки для приема внутрь - особенно приветствуется женщинами, учитывая продолжительность необходимого эффективного курса терапии. Доступность приема препарата позволяет широко использовать Таким образом, анализ эффективности комплексной терапии патологии шейки матки, ассоциированной с наличием ВПЧ, свидетельствует о том, что включение в лечебный комплекс препарата Изопринозин (инозин пранобекс) способствовало положительному эффекту (элиминация ВПЧ и наступление полного выздоровления) в общей сложности у 112 (91,06±2,57%) пациенток, что является статистически значимым (р<0,001). Изопринозин, не нарушая привычный образ жизни больных [11, 12], и способствует высокой приверженности рекомендованной врачом терапии. Выводы 1. Наличие ВПЧ статистически значимо обнаруживается у пациенток в возрасте 21-30 лет. 2. Изучение структуры микробного пейзажа у женщин с патологией шейки матки показало: среди типов ВПЧ с высокой долей статистической значимости преобладал тип ВПЧ 16 (р<0,001), на 2-м месте по частоте распространения был ВПЧ 18 (р<0,05) по сравнению с другими типами ВПЧ. 3. В структуре сопутствующей микробной флоры у пациенток с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, преобладали представители класса Mollicutes (M. genitalium/М. hominis; U. urealiticum) - 67,48±4,22% (р<0,001). На 2-м месте по частоте распространения были вирусы (ЦМВ, ВПГ 1 и 2-го типа) - 56,10±4,47%; на 3-м - аэробная флора (50,41±4,51%). 4. Достоверно чаще других микробных представителей встречались U. urealiticum (р<0,001) и ЦМВ (р<0,001). 5. Статистически значимо чаще (р<0,001) у женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, была обнаружена CIN (LSIL) по сравнению с CIN II (HSIL) и CIN III (HSIL). 6. Сравнительный анализ морфологических результатов сопутствующей патологии шейки матки на фоне ВПЧ-носительства свидетельствует о том, что достоверно чаще были установлены лимфо-лейкоцитарный цервицит, ангиоматоз стромы (р<0,001). 7. Включение приема препарата Изопринозин в комплексную терапию у 51 (41,46±4,44%) пациентки с CIN I (LSIL, при вирусной нагрузке до 3 Lg/10¥5) не требовало в дальнейшем проведения деструкции патологического процесса шейки матки в 96,23±2,62% случаев. 8. Применение препарата Изопринозин способствовало положительному эффекту (элиминация ВПЧ и наступление полного выздоровления) в общей сложности у 112 (91,06±2,57%) женщин с патологией шейки матки, что является статистически значимым (р<0,001).

About the authors

T Yu Pestrikova

The Far-Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: typ50@rambler.ru
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

V A Pushkar

The Far-Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: VAPushkar@mail.ru
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

References

Supplementary files