Evaluation of comprehensive treatment of cervical pathology associated with HPV

Abstract

A comprehensive examination and treatment using the drug inosine pranobex (Isoprinosine), was performed on 123 patients with cervical pathology associated with human pathology virus (HPV). The study of the structure of the microbial landscape in patients with cervical pathology showed that among types of HPV with high statistical significance the HPV type 16 prevailed, the second highest rate spread was HPV 18. Inclusion of Isoprinosine complex therapy in patients with CIN I (LSIL, at virus load of 3 Lg/10¥5) was not required to further degrade the pathological process of the cervix , in 96.23±2.62% of cases, and contributed to the positive effect in total of 91.06% of patients with pathology of the cervix, which is statistically significant.

Full Text

Рак шейки матки (РШМ) является одной из наиболее серьезных медицинских и социальных проблем женского репродуктивного здоровья в экономически развитых странах. В России РШМ занимает 3-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями репродуктивной системы, пропуская вперед лишь рак молочной железы и тела матки [1]. Вирус папилломы человека (ВПЧ) - доказанный фактор, влияющий на развитие РШМ. Несмотря на существующие рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), программы, направленные на профилактику РШМ, в большинстве стран, в том числе и России, до настоящего времени не реализованы, что прежде всего связано с социально-экономическими проблемами и необходимостью финансовых затрат на организацию полноценного скрининга и вакцинации женского населения [2, 3]. По оценкам Центров по контролю заболеваемости (Centers for Disease Control and Prevention - CDC), в США 60% сексуально активных молодых женщин заражаются одним или более типами ВПЧ в течение 5 лет после начала половой жизни. Риск инфицирования повышается с ростом числа половых партнеров, а также с числом половых партнеров у их партнеров [4]. Среди женщин, не имевших симптоматики, папилломавирусная инфекция (ПВИ) обнаруживается в 2-44% в зависимости от возраста, географического региона и социально-экономического статуса [5]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире диагностируется около 2,5-3 млн случаев ПВИ, которые вызывают ряд заболеваний, в том числе: цервикальные внутриэпителиальные (интраэпителиалъных) неоплазии (cervical intraepithelial neoplasia - CIN) легкой степени (CIN I), генитальные бородавки, CIN средней и тяжелой степени (CIN II, CIN III), РШМ. Несмотря на современные методы диагностики и терапии предраковых заболеваний шейки матки, ежегодно в мире фиксируют 470 тыс. новых случаев РШМ, из которых 233 тыс. заканчиваются смертельным исходом [6-8]. В современном мире не существует эффективных препаратов, избирательно воздействующих на ВПЧ. Лечебные мероприятия направлены главным образом на ликвидацию фоновых и предраковых образований, вызванных ВПЧ. Наряду с деструктивными методами терапии для элиминации вируса и снижения количества рецидивов дисплазии эпителия шейки матки на фоне поражения ВПЧ в настоящее время все чаще назначаются противовирусные и иммунокорригирующие препараты [9, 10]. На основании изложенного целью нашего лечения было проведение оценки эффективности комплексной терапии патологии шейки матки на фоне ВПЧ с применением препарата инозин пранобекс (Изопринозин). Материалы и методы Для осуществления поставленной цели исследования нами были проведены комплексное обследование и терапия с применением препарата Изопринозин (инозин пранобекс) 123 пациенток с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ. Верификация диагноза у женщин была основана на результатах: • клинико-визуального метода; • микроскопии влагалищных мазков; • бактериологического метода; • расширенной кольпоскопии (РКС); • цитологического метода (Рар-тест); • подтверждения наличия ДНК ВПЧ в цервикальном канале методом полимеразной цепной реакции в соскобе эпителиальных клеток; • определения вирусной нагрузки методом гибридного захвата - ВПЧ Digene-тест; • определения хламидийной, мико-уреаплазменной, цитомегаловирусной инфекции методом полимеразной цепной реакции; • морфологического исследования. Анализ клинико-лабораторных данных, полученных в ходе исследования, произведен с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки Statistiсa 6.0. Изучалось распределение признака в статистических совокупностях, в случае нормального распределения применялся попарный критерий Стъюдента, в остальных случаях рассчитывался непараметрический критерий хи-квадрат. Для сопоставления данных, полученных из выборки с альтернативным варьированием признаков, применяли формулу, вытекающую их закона биномиального распределения: m=√P¥q/n, где m - ошибка относительного показателя средней арифметической; P - доля изучаемого признака; q=100-P - доля противоположного признака; n - общее количество исследований, если величина n была меньше 30, то общее количество исследований обозначалось как n-1. После окончательной верификации диагноза пациенткам выполнялась комплексная терапия, состоящая из трех этапов. На I этапе проводилась консервативная терапия с применением антимикробных/антимикотических средств (в зависимости от этиологии возбудителя) и препарата Изопринозин (инозин пранобекс); на II этапе выполнялась деструкция патологического процесса шейки матки (аблация патологических участков методом радиоволновой терапии); на III этапе (в послеоперационном периоде) продолжалось назначение Изопринозина. Фармакологические особенности и механизм действия Инозин пранобекс - синтетическое комплексное производное пурина, обладающее противовирусным действием иммуномодулирующей активностью. Его противовирусная активность обусловлена влия нием на репликацию вирусов и модуляцией иммунного ответа. Прямое противовирусное действие инозина пранобекса связано с ингибированием вирусной РНК, подавлением процессов трансляции вирусов и усилением подавленного/сниженного вирусной инфекцией синтеза матричной РНК лимфоцитов. Указанные реакции реализуются за счет изменения стереохимического строения полирибосомы, ингибирования прикрепления полиадениловой кислоты к вирусной матричной РНК, молекулярной реорганизации внутримембранных частиц плазматических мембран лимфоцитарных клеток, ведущей к трехкратному повышению их плотности. Опосредованное противовирусное действие определяется индукцией интерферонообразования (повышает продукцию лимфоцитами интерферона (ИФН)-a, ИФН-g, обладающих противовирусными свойствами). Механизм противовирусного действия связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, усиливает подавленный вирусами синтез матричной РНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами обладающих противовирусными свойствами ИФН-a, ИФН-g. При комбинированном назначении усиливает действие ИФН-a, противовирусных средств [10]. Схема назначения препарата Изопринозин (инозин пранобекс) была следующей: по 50 мг/кг в сутки (500 мг на каждые 10 кг массы тела), кратность приема 3 раза в день, в течение 10 дней, затем делался перерыв 10 дней, в дальнейшем 10-дневный курс повторялся еще 2 раза. Контроль за эффективностью терапии на I этапе включал проведение РКС, определение вирусной нагрузки с последующим решением вопроса о необходимости проведения терапии инозином пранобексом и выполнения деструкции патологического процесса шейки матки. Результаты и обсуждение В процессе наблюдения за пациентками с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, нами был проанализирован их социальный статус. Характеристика социального статуса женщин группы обследования представлена в табл. 1. Как следует из данных, представленных в табл. 1, удельный вес пациенток в возрасте 21-30 лет был статистически значимым по сравнению с женщинами в возрасте до 20 лет (р<0,001); 31-40 лет (р<0,01); 41-50 лет и старше (р<0,001), а в возрасте 31-40 лет - достоверно больше, чем в возрасте до 20 лет (р<0,01). В группе обследования преобладали пациентки с высшим образованием (р<0,001), состоящие в браке (р<0,001), имевшие трех половых партнеров (р<0,05; р<0,001); см. табл. 1. Изучение структуры микробного пейзажа у больных группы обследования показало: среди типов ВПЧ с высокой долей статистической значимости преобладал тип ВПЧ 16 (р<0,001), на 2-м месте по частоте распространения был ВПЧ 18 (р<0,05) по сравнению с другими типами ВПЧ (табл. 2). Изучение сопутствующих микробных агентов показало, что у 103 (83,74±3,33%) женщин (р<0,001) помимо наличия ВПЧ имели место сочетания микробных агентов (бактериальных, вирусных, грибковых); см. табл. 2. Как следует из данных, представленных в табл. 2, в структуре сопутствующей микробной флоры преобладали представители класса Mollicutes (Mycoplasma genitalium/Mycoplasma hominis; Ureaplasma urealiticum) - 67,48±4,22% (р<0,001). На 2-м месте по частоте распространения были вирусы (цитомегаловирус - ЦМВ, вирус простого герпеса - ВПГ 1 и 2-го типа) - 56,10±4,47%; на 3-м - аэробная флора (50,41±4,51%). Достоверно чаще других микробных представителей встречались U. urealiticum (р<0,001) и ЦМВ (р<0,001); см. табл. 2. На основании выполненного клинического, лабораторного и диагностического обследования пациенткам группы наблюдения была проведена верификация диагноза (табл. 3). Как следует из данных, представленных в табл. 3, статистически значимо чаще (р<0,001) у пациенток группы обследования была установлена CIN (LSIL) по сравнению с CIN II (HSIL) и CIN III (HSIL). Кроме этого, CIN II (HSIL) встречалась чаще (р<0,001), чем CIN III (HSIL). Сравнительный анализ морфологических результатов другой патологии шейки матки на фоне ВПЧ-носительства свидетельствует о том, что достоверно чаще были обнаружены лимфо-лейкоцитарный цервицит, ангиоматоз стромы (см. табл. 3). У 53 пациенток с CIN I (LSIL) была установлена вирусная нагрузка до 3 Lg/10×5, что свидетельствовало о минимальном риске развития РШМ и наличии поражения транзиторного характера. Им перед биопсией была назначена комплексная терапия, включающая инозин пранобекс по 50 мг/кг в сутки 10 дней, через 10 дней (3 раза). После морфологического подтверждения диагноза повторное лечение по аналогичной схеме проводилось 2 раза с интервалом 2 мес. Контроль за результатами терапии включал проведение РКС, определение вирусной нагрузки через 6 мес в течение года. Выздоровление было отмечено у 51 (96,23±2,62%) пациентки, которой не потребовалось лечения II этапа (деструкция патологического процесса шейки матки). Следовательно, назначение Изопринозина способствовало регрессии (CIN I при вирусной нагрузке до 3 Lg/10¥5) без деструктивного лечения в 96,23±2,62% случаев. У 21 пациентки с CIN I (LSIL) вирусная нагрузка составила 3,5-5 Lg/10×5, что свидетельствовало о наличии персистенции ВПЧ, поэтому для снижения продукции вируса перед биопсией им было назначено аналогичное лечение Изопринозином (I этап). Терапия II этапа включала аблацию патологических участков методом радиоволнового лечения. В послеоперационном периоде (III этап) терапия Изопринозином проводилась 3 раза (через 2 мес по 10 дней). Контроль за эффективностью лечения включал РКС, ВПЧ-тестирование, определение вирусной нагрузки через 6 мес в течение года. Выздоровление отмечено у 20 (95,24±4,76%) пациенток c CIN I (LSIL, при вирусной нагрузке 3,5-5 Lg/10¥5). У 48 женщин с CIN II-III (НSIL) вирусная нагрузка была более 5 Lg/10×5, что свидетельствовало о повышенном риске развития РШМ (зона трансформации - 2,3 типа). Данные пациентки перед проведением биопсии получали Изопринозин (I этап) в составе комплексной терапии по 50 мг/кг в сутки в течение 24 дней. При отсутствии положительной динамики через месяц курс лечения Изопринозином повторяли. После гистологического подтверждения наличия в биоптате CIN II-III (НSIL) в материале биопсии терапия Изопринозином была продолжена по схеме: 10 дней - по 1000 мг 3 раза в сутки, перерыв - 10 дней; затем курс повторялся 3 раза, как этап для подготовки к радиоволновой петлевой эксцизии. После ее проведения у 14 пациенток с CIN II в заключительном гистологическом ответе степень дисплазии была ниже либо не подтверждалась вообще. Данный факт можно объяснить положительным воздействием препарата Изопринозин, а также правильной методикой взятия биоптата под контролем кольпоскопа с полным удалением патологического очага. Для профилактики рецидива в послеоперционном периоде (III этап) Изопринозин пациенткам назначался дифференцированно. При CIN II лечение проводилось в течение первого года через 2 мес 2 раза в режиме - 10 дней по 1000 мг 3 раза в сутки, под контролем РКС, цитологического мониторинга, определения вирусной нагрузки. Выздоровление отмечено у 36 (75,00±6,25%) пациенток. Шести женщинам с CIN III и РШМ in situ в течение первого года после деструкции патологического процесса шейки матки (II этап) инозин пранобекс назначался через 2 мес, 3 раза в режиме - 10 дней по 1000 мг 3 раза в сутки. Контроль за эффективностью терапии осуществлялся методом цитологического исследования и РКС в течение 3 лет наблюдения. Ведение пациенток с CIN III и РШМ in situ осуществлялось совместно с онкогинекологом. Выздоровление было отмечено у 5 (10,42±4,41%) пациенток. Следует также отметить, что лекарственная форма препарата Изопринозин - таблетки для приема внутрь - особенно приветствуется женщинами, учитывая продолжительность необходимого эффективного курса терапии. Доступность приема препарата позволяет широко использовать Таким образом, анализ эффективности комплексной терапии патологии шейки матки, ассоциированной с наличием ВПЧ, свидетельствует о том, что включение в лечебный комплекс препарата Изопринозин (инозин пранобекс) способствовало положительному эффекту (элиминация ВПЧ и наступление полного выздоровления) в общей сложности у 112 (91,06±2,57%) пациенток, что является статистически значимым (р<0,001). Изопринозин, не нарушая привычный образ жизни больных [11, 12], и способствует высокой приверженности рекомендованной врачом терапии. Выводы 1. Наличие ВПЧ статистически значимо обнаруживается у пациенток в возрасте 21-30 лет. 2. Изучение структуры микробного пейзажа у женщин с патологией шейки матки показало: среди типов ВПЧ с высокой долей статистической значимости преобладал тип ВПЧ 16 (р<0,001), на 2-м месте по частоте распространения был ВПЧ 18 (р<0,05) по сравнению с другими типами ВПЧ. 3. В структуре сопутствующей микробной флоры у пациенток с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, преобладали представители класса Mollicutes (M. genitalium/М. hominis; U. urealiticum) - 67,48±4,22% (р<0,001). На 2-м месте по частоте распространения были вирусы (ЦМВ, ВПГ 1 и 2-го типа) - 56,10±4,47%; на 3-м - аэробная флора (50,41±4,51%). 4. Достоверно чаще других микробных представителей встречались U. urealiticum (р<0,001) и ЦМВ (р<0,001). 5. Статистически значимо чаще (р<0,001) у женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, была обнаружена CIN (LSIL) по сравнению с CIN II (HSIL) и CIN III (HSIL). 6. Сравнительный анализ морфологических результатов сопутствующей патологии шейки матки на фоне ВПЧ-носительства свидетельствует о том, что достоверно чаще были установлены лимфо-лейкоцитарный цервицит, ангиоматоз стромы (р<0,001). 7. Включение приема препарата Изопринозин в комплексную терапию у 51 (41,46±4,44%) пациентки с CIN I (LSIL, при вирусной нагрузке до 3 Lg/10¥5) не требовало в дальнейшем проведения деструкции патологического процесса шейки матки в 96,23±2,62% случаев. 8. Применение препарата Изопринозин способствовало положительному эффекту (элиминация ВПЧ и наступление полного выздоровления) в общей сложности у 112 (91,06±2,57%) женщин с патологией шейки матки, что является статистически значимым (р<0,001).
×

About the authors

T Yu Pestrikova

The Far-Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: typ50@rambler.ru
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

V A Pushkar

The Far-Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: VAPushkar@mail.ru
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

References

  1. Пестрикова Т.Ю. Мониторирование основных показателей работы акушерско - гинекологической службы Дальневосточного Федерального округа в 2014 г. Сборник научных трудов «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». Хабаровск, 2015; с. 8-37.
  2. Pierry D, Weiss G, Lack B et al. Intracellular Human Papillomavirus E6, E7 mRNA quantification predicts CIN 2+ in cervical biopsies Better than Papanicolaou Screening for women regardless of age. Arch Pathol Lab Med 2012; 136: 956-60.
  3. Constandinou-Williams C, Collins S.I, Roberts S et al. Is Human Papillomavirus Viral Load a Clinically Useful. Predictive Marker? A Longitudinal Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19: 832-7.
  4. Апгар Б.С., Броцман Г.Л., Шпицер М. Клиническая кольпоскопия. Практическое руководство. Пер. с англ. Под ред. В.Н.Прилепской, Т.Н.Бебневой. М.: Практическая медицина, 2014.
  5. Хрянин А.А., Решетникова О.В. Папилломавирусная инфекция: современный взгляд на эпидемиологию, профилактику, лечение. Гинекология. 2013; 15 (5): 16-20.
  6. Прилепская В.Н., Назарова М.Н. Папилломавирусная инфекция и бактериальный вагиноз: есть ли взаимосвязь? Гинекология. 2013; 15 (5): 7-12.
  7. Пестрикова Т.Ю., Панфилова Ю.О. Чувствительность патогенной микрофлоры цервикального канала к антибактериальным препаратам у пациенток с хроническим цервицитом и вирусом папилломы человека. Гинекология. 2015; 17 (1): 18-22.
  8. Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р. Особенности диагностики клинической картины и лечения заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Гинекология. 2013; 15 (5): 7-12.
  9. Hesselink A.T, Berkhof J, Heideman D.A et al. High - risk human papillomavirus DNA load in a population - based cervical screening cohort in relation to the detection of high - grade cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer. Int J Cancer 2009; 124: 381.
  10. Долгушина В.Ф., Ахматова А.Н., Беренда М.А. Эффективность Изопринозина в лечении хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией. Фарматека. 2009; 14: 73-6.
  11. Линаск Л.И., Григорьева Е.Е. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин. Рус. мед. журн. 2008; 16 (19): 1-4.
  12. Макаров И.О., Шеманаева Т.В., Шешукова Н.А. Опыт применения Изопринозина в лечении патологии шейки матки воспалительной этиологии. Consilium Medicum. 2010; 13 (6): 16-8.

Statistics

Views

Abstract: 205

PDF (Russian): 36

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies