Papillomavirus infection of the urogenital tract: epidemiological aspects (review)

Full Text

Введение Большая частота заболеваний шейки матки (ШМ) и их неблагоприятное влияние на репродуктивное здоровье женщины определяют необходимость совершенствования диагностики и лечения данной патологии. Слизистая обо- лочка ШМ как пограничный барьер между верхним отде- лом генитального тракта и внешней средой постоянно подвергается воздействию повреждающих факторов [1]. Наиболее агрессивным антигенным воздействием на цер- викальный слизистый покров обладают возбудители ин- фекций, передаваемых половым путем (ИППП). На фоне генитальной инфекции развиваются воспалительные забо- левания ШМ, которые все чаще регистрируются в виде осложненных клинических форм и сопутствуют большин- ству фоновых заболеваний, привлекая пристальное внима- ние клиницистов, так как могут являться основой малигни- зации [2]. Одной из наиболее распространенных ИППП вирусной этиологии является папилломавирусная инфекция (ПВИ), которая, по данным Всемирной организации здравоохра- нения (ВОЗ), признана этиологическим агентом рака ШМ (РШМ) [2-5]. Заболеваемость РШМ, несмотря на доступ- ность диагностики, продолжает занимать второе место в мире в структуре онкогинекологических заболеваний [2]: по данным ВОЗ, ежегодно в мире выявляется около 500 тыс., а в 2012 г. зарегистрировано приблизительно 270 тыс. случаев [5]. Особую тревогу вызывают возрастающая ча- стота запущенных стадий РШМ в возрасте моложе 29 лет и рост смертности среди 35-40-летних женщин [3, 6]. Со- гласно прогнозам ВОЗ число смертей от цервикального рака в 2030 г. возрастет до 435 тыс. [5]. Международная организация по исследованиям в обла- сти рака (IARC) декларировала, что предотвращение зара- жения и персистенции вируса папилломы человека (ВПЧ) однозначно можно считать профилактикой РШМ [7]. Учи- тывая значительную связь между наличием ВПЧ и высоким риском развития цервикальных неоплазий, изучение этио- патогенетических аспектов, исследование эпидемиологии, профилактики, диагностики и лечения ПВИ является од- ним из приоритетных направлений современной меди- цинской науки. Этиология Основной путь инфицирования человека ВПЧ - половой (вне зависимости от форм половых контактов) [8]. Иссле- дования последних лет показали, что большинство жен- щин на протяжении жизни инфицируются этим вирусом. Вероятность заражения при однократном половом кон- такте составляет 46-67%, через 2 года после сексуального дебюта до 82% женщин считаются инфицированными [2]. В условиях высокой распространенности генитальной ПВИ велика передача вируса от матери к плоду. Вирус спо- собен поражать клетки трофобласта, приводя к спонтан- ным абортам и быть причиной возникновения ларингеаль- ного папилломатоза у детей и аногенитальных бородавок у младенцев [8, 9]. Есть вероятность сохранения вирусов в течение определенного времени в отшелушивающихся клетках кожи, поэтому для некоторых заболеваний, вызы- ваемых вирусом, вероятен контактно-бытовой путь зара- жения (бородавки) при условии микроповреждений кожи. К ВПЧ-инфекции у медперсонала может привести вдыха- ние вирусов, содержащихся в дыме, образующемся в ре- зультате лазерной деструкции генитальных бородавок [10]. Особенности этиопатогенеза патологических процессов ШМ, ассоциированных с ПВИ, связаны со строением ви- русных частиц. ВПЧ - широко распространенная и гетеро- генная группа вирусов, относящаяся к семейству Papillo- maviridae, группе Human Papillomavirus и входящая в состав пяти родов, объединяющих различные типы. Это мелкие ДНК-содержащие вирусы, не имеющие внешней оболочки и отличающиеся строгой эпителиотропностью, обладаю- щие способностью вызывать пролиферацию эпителия кожи и слизистых оболочек [2, 3]. В настоящее время известно более 140 разных типов ВПЧ, 40 из них вызывают поражения аногенитальной обла- сти [4, 11]. ВПЧ классифицированы на основании гомологии ДНК, где каждый серотип более чем на 10% отличается от ближайшего генетического родственника, с последую- щей корреляцией типирования, учитывающей биологиче- ское поведение вируса и тканевый тропизм [12]. Все гени- тальные серотипы ВПЧ относятся к роду alphapapillo- mavirus и представлены на основе различий последова- тельностей генов Е6, Е7, L1 шестью филогенетическими группами: a5, a6, a7, a8, a9, a11, которые включают более 45 типов [13]. Онкогенный потенциал папилломавирусов существенно варьирует. По данным европейского отделения Междуна- родного общества по изучению инфекции в акушерстве и гинекологии (I-IDSOG-EUROPE) и других исследователей, ВПЧ подразделяются на генотипы высокого и низкого он- когенного риска [6]. Генотипы низкого риска (6, 11, 42, 43, 44-й) являются причиной остроконечных кондилом и крайне редко связаны с карциномами. Генотипы высокого риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68-й) выявляются в разных соотношениях при дисплазиях и злока- чественных опухолях ШМ [14]. Геном вирусов папиллом представляет собой кольцевую (эписомальную) ДНК, содержащую до 8 тыс. пар нуклеоти- дов, и состоит из 8 рамок считывания, кодирующих ранние (early) E6, E7, E1, E2, E4, E5 и поздние (late) - L1- и L2-функ- ции. Поздние гены L1 и L2 кодируют структурные белки ви- риона, гены Е1, Е2, Е4 контролируют функции, необходи- мые для репродукции вируса, гены Е5, Е6 и Е7 обладают ак- тивностью, стимулирующей пролиферацию и трансфор- мацию клеток [2, 10]. Наличие генов Е6 и Е7 определяется в геноме всех генотипов ВПЧ, в том числе 6 и 11-го типов, но способствовать раковой трансформации эпителиоцитов могут лишь гены Е6 и Е7 ВПЧ высокой онкогенности [15]. В здоровых клетках, содержащих ВПЧ, существуют фак- торы, контролирующие экспрессию генов Е6 и Е7, к кото- рым относятся цитокины, внутриклеточные сигнальные ме- диаторы (протеинфосфатаза РР2А) и фактор транскрипции YYI. Врожденные или приобретенные нарушения в одном из этих трех факторов защиты являются одним из основных моментов в инициации транскрипции ДНК ВПЧ [16]. Жизненный цикл вируса тесно связан с дифференцировкой клетки-хозяина. Заражение ВПЧ происходит путем ин- фицирования базального слоя эпителия, причем наиболее уязвимым участком является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический [12, 16]. При диффе- ренцировке эпителиальных клеток происходят реплика- ция ДНК и экспрессия ранних белков вируса [17]. Зрелая вирусная частица образуется в ядре только на последней стадии дифференцировки эпителиальной клетки. В про- цессе генерации вируса геном ВПЧ образует от 8 до 10 бел- ковых продуктов: L1, L2 кодируют структурные белки ви- риона, Е1 - Е7 ранние вирусные гены, которые контроли- руют функции, необходимые для репродукции [10]. После- довательное размножение ВПЧ представляет собой осо- бый случай тесного сопряжения жизненного цикла вируса с физиологическим процессом дифференцировки и смены эпителиальных клеточных элементов слизистых оболочек соответствующей локализации [16]. Неоспоримо воздействие некоторых факторов внешней и внутренней среды, оказывающих непосредственное влияние на развитие патологии, вызванной ВПЧ. Домини- рующим экзогенным кофактором, способствующим разви- тию ПВИ, является сексуальная активность [18]. В целом вы- явление ВПЧ, как и РШМ, регистрируется чаще среди жен- щин, рано начавших половую жизнь, имеющих большое количество половых партнеров, частые анальные половые контакты и игнорирующих барьерную контрацепцию. Особое внимание уделяется раннему началу половой жизни, так как в возрасте 14-18 лет биологически незре- лый эпителий ШМ более подвержен действию канцероген- ных агентов [2]. По данным разных исследователей, частота развития ПВИ прямо пропорциональна числу половых партнеров: при наличии 1 партнера ВПЧ выявляется у 17%, 5 партнеров и более - у 83% женщин [19]. Важнейшим эндогенным кофактором инфицирования является снижение иммунной реактивности организма [12]. Следует отметить два аспекта иммунологических особенностей возникновения и течения ПВИ: роль вируса, во- первых, как возбудителя инфекционного заболевания ге- ниталий, во-вторых, как индуктора онкологических про- цессов [4]. В некоторых работах подчеркивается, что им- мунный ответ играет важную роль в развитии патологиче- ского процесса при взаимодействии ВПЧ и макроорга- низма: прогресса, персистенции или элиминации вируса из организма [10, 20]. Согласно данным многочисленных исследований не ме- нее значимая роль при инфицировании ВПЧ отводится на- личию урогенитальных инфекционных заболеваний, ассо- циированных с патогенными и/или условно-патогенными микроорганизмами [9, 12, 21-23]. Наиболее частые ассо- циации установлены между ВПЧ и Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis и Сandida albicans [7, 24]. Микоплазмы, являясь мембранными паразитами, нарушают обмен аминокислот, синтез белков и нуклеиновых кислот в клетке, привносят новую генетическую информацию, что приводит к нару- шению метаболизма и жизнедеятельности клетки. Гени- тальные микоплазмы снижают уровень интерферонов, оказывают также цитотоксическое действие на лимфо- циты, подавляя их пролиферацию и активацию NK-клеток. В результате происходит снижение местного иммунитета, что способствует репликации ВПЧ [25]. Анализ результатов ряда исследований показал взаимосвязь между инфициро- ванностью ВПЧ и бактериальным вагинозом, более частой персистенцией ВПЧ и его рецидивированием вплоть до возникновения ВПЧ-ассоциированных заболеваний [26, 27]. Относительно возбудителей вирусных инфекций (ви- руса простого герпеса и цитомегаловируса) установленные ассоциации значительно варьируют (от 0,8 до 35%), однако менее выражены, чем с указанными бактериальными ин- фекциями [21, 28]. ВИЧ-инфицированные женщины также имеют более высокую распространенность ВПЧ высокого риска по сравнению с женщинами, у которых отсутствует ВИЧ (30% против 4,9%) [9, 29]. В настоящее время считается, что ИППП, сопутствующие ПВИ, оказывают влияние на ранних стадиях развития неоплазии, но не влияют на уже возникший РШМ. Данное подтверждение нашло отраже- ние в работе О.С.Абрамовских, В.Ф.Долгушиной, Л.Ф.Теле- шевой и др. (2012 г.), в которой было показано, что частота коинфицирования ВПЧ высокого риска с другими микро- организмами снижается с увеличением степени тяжести цервикальных неоплазий [30]. Повышать риск инфицирования и способствовать разви- тию ПВИ могут и другие факторы: генетические, наиболее значимый из которых полиморфизм HLA-системы, послед- ствия перенесенной травмы ШМ, хронические воспали- тельные процессы, прием противозачаточных средств, злоупотребление курением, производственные вредности и др. [7, 16, 31, 32]. Известно, что частые рецидивы гениталь- ного герпеса повышают риск инфицирования и утяжеляют течение ПВИ [33, 34]. Эпидемиология Распространенность генитальной инфекции, вызывае- мой ВПЧ, очень велика (в мире инфицированы около 440 млн человек) [5]. По данным Центров контроля и пред- упреждения болезней (Centers for Disease Control and Pre- vention, CDC), более 20 млн человек (более 15% популяции) инфицированы такими вирусами, и ежегодно эта цифра увеличивается на 6,2 млн, что объективно отражает рас- пространенность ВПЧ [35]. Согласно данным эпидемиологических исследований встречаемость ВПЧ значительно варьирует в разных эт- нико-географических регионах и во многом определяется социально-экономическими, поведенческими, медико-ги- гиеническими условиями [6]. Минимальная зарегистрированная частота инфициро- ванности ВПЧ (2-5%) наблюдается в Испании [36]. В США, несмотря на высокий социально-экономический уровень, частота выявления ВПЧ у женщин составляет 26% [16]. Эти показатели превышают уровень инфицированности дан- ным вирусом, отмечаемый в развитых европейских и азиат- ских странах, таких как Германия (22,8%), Тайвань (16,2%), Бельгия и Франция (12%), Корея (12,6%), Япония (11-14,5%) [19, 37]. Сведения о частоте инфицированности ВПЧ разных по- пуляционных групп женского населения репродуктивного возраста России также противоречивы и определяются в диапазоне от 10 до 75% [38]. Так, при обследовании пациен- тов на наличие ПВИ удельный вес положительных резуль- татов в Ямало-Ненецком автономном округе и Хабаров- ском крае составил 10%, среди жителей Московского ре- гиона - 14%, в Екатеринбурге - 20,8%, Иркутске - 28%, у жи- телей Алтайского края - 35%, в Челябинске - 43,9%, Санкт- Петербурге - 56,2%, тогда как среди коренного женского населения Республики Тыва была обнаружена ДНК ВПЧ в 74,4% случаев [21, 39, 40]. Отмечается и значительная вариабельность частоты вы- явления ВПЧ высокого риска среди здоровых женщин и па- циенток с заболеваниями ШМ. По данным литературы, ДНК ВПЧ высокого риска определяется у 3-15% здоровых жен- щин (в случае цитологической нормы), при различных клинических формах остроконечных кондилом - у 50-80%, доброкачественных поражениях ШМ - у 12-35%, дисплазиях ШМ - у 19-90%, внутриэпителиальных карци- номах - у 58-89% пациентов, причем на ранних стадиях дисплазии ВПЧ обнаруживается чаще, чем на поздних [37, 41-43]. Большинством авторов отмечена обратная зависимость частоты встречаемости ВПЧ от возраста женщин: наиболее высокие показатели инфицированности обнаруживаются у пациенток после начала их сексуальной активности в воз- растной группе 15-30 лет и составляют 45-81% [14, 23]. Так, инфицированность ВПЧ девушек, проживающих в Ханты- Мансийском автономном округе, в возрасте 14-18 лет со- ставляет 40%, а среди девушек в возрасте 17-18 лет дости- гает 60% [44]. При изучении частоты встречаемости ВПЧ высокого риска у женщин репродуктивного возраста Челя- бинска и Челябинской области было показано, что в группе женщин 20-24 лет этот показатель составляет 64,3%, 25-34 лет - 49,9%, 35-44 лет - 38,8% [45]. Среди жительниц Ро- стовской области максимальная инфицированность ВПЧ наблюдается у лиц до 20 лет и составляет 55,3%, далее в по- рядке убывания в возрасте 20-30 лет - 44,7%, 31-40 лет - 29,9%, старше 40 лет - 27,4%. В Китае распространенность ВПЧ у женщин в возрасте от 20 до 39 лет составила 7,29%, тогда как от 40 до 59 лет - 6,71% [42, 46]. Вероятными при- чинами подобной закономерности могут являться сниже- ние сексуальной активности женщин после 35 лет и разви- тие иммунитета к определенным типам вирусов. Молекулярное генотипирование ВПЧ высокого риска - одновременное выявление 10 и более типов на сегодняш- ний день имеет огромное практическое значение. Во-первых, это наиболее эффективный метод установле- ния персистенции ВПЧ, позволяющий дифференцировать персистирующую инфекцию от реинфекции путем по- вторного тестирования с интервалом 6-12 мес [47]. Во-вторых, группа ВПЧ высокого риска далеко не одно- родна по степени канцерогенности. Многими авторами предполагается, что максимальным канцерогенным потен- циалом обладают 16, 18-й и некоторые генетически близ- кие им типы - 31, 33 и 45-й, которые обнаруживаются бо- лее чем в 70-95% случаев РШМ [14, 18, 47, 48]. Однако на се- годняшний день имеются данные, сообщающие об актив- ном участии в генезе цервикального рака ВПЧ 52 и 58-го типов [6, 49, 50]. При этом традиционное выявление всего двух высокоонкогенных типов (ВПЧ 16 и 18-й) не обладает достаточно высокой диагностической чувствительностью, так как позволяет обнаруживать не более 65-72% случаев РШМ [38, 51]. В-третьих, ВПЧ-генотипированию отводится особая роль в первичном скрининге цервикальных аденокарцином - редких, но особенно агрессивных неоплазий, при которых обнаруживается главным образом ВПЧ 18-го типа [43]. В России по частоте встречаемости лидирует ВПЧ 16-го типа и выявляется в разных географических регионах у 14-81% обследованных [38, 41]. По остальным типам ВПЧ высокого риска данные разноречивы, однако с большей ча- стотой на территории Российской Федерации встречаются 31, 45 и 52-й [38]. Так, в Нижнем Новгороде анализ частоты выявления различных генотипов ВПЧ высокого риска по- казал, что 56, 16 и 51-й типы были обнаружены чаще других [23]. В Челябинске и Челябинской области проведенное мо- лекулярное генотипирование среди 1106 ВПЧ-позитивных женщин помогло установить, что 16-й тип ВПЧ встречался в 27,8%, 31-й - в 11,2% и 51-й - в 8,6% случаев, остальные из- учаемые типы ВПЧ высокого риска (33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 59-й) встречались менее чем в 8% случаев [41]. При анализе распределения различных типов ВПЧ у женщин Томского региона было показано, что лидирующим по частоте встре- чаемости в популяции является 16-й тип ВПЧ (27,4%), ме- нее распространены 56-й (11,3%), 52-й (9,1%), 31-й (8,5%), 33/51-й (7,7%) [52]. В женской популяции Ростовской обла- сти наиболее часто регистрируются 16, 51 и 31-й типы ВПЧ высокого риска [53]. В Таиланде наиболее распространенными оказались 72, 52, 62 и 16-й типы ВПЧ высокого риска [27], в Китае (про- винция Шаньдун) - 16, 52 и 58-й [46, 50]. В образцах первичных опухолей РШМ 16, 18, 31, 45-й типы ВПЧ обнаруживаются с частотой от 60 до 99% [54]. Имеются данные, что риск развития РШМ при инфициро- ванности ВПЧ 16-го типа азиатско-американской или аф- риканской группы в 3 и более раз выше, чем при европей- ском варианте вируса. Неевропейский вариант ВПЧ 18-го типа одинаково часто встречается и при РШМ, и при цер- викальной интраэпителиальной неоплазии 3-й степени. ВПЧ 16 и 18-го типов различаются и по склонности к пер- систенции, и прогрессии от преинвазивной карциномы в рак [37]. В России, по данным, приведенным исследовательской группой ВОЗ, наиболее частыми обнаруживаемыми при РШМ типами ВПЧ являются 16 и 18-й [5]. Однако не во всех регионах РФ определяется именно такое распределение ге- нотипов. По данным НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова (Санкт-Петербург), у больных РШМ на фоне преобладаю- щей частоты 16-го типа второе место занимал не 18, а 33-й тип ВПЧ [55]. Спектр генотипов ВПЧ, ассоциированных с неопласти- ческими поражениями ШМ, в других географических ре- гионах также варьирует. У женщин Европы и Америки пре- валирует ВПЧ 16-го типа [12, 36], тогда как в Индонезии бо- лее чем у 50% инфицированных пациенток обнаружива- ется ВПЧ 18-го типа [56]. Более высокая распространен- ность РШМ, связанного с ВПЧ 45-го типа, выявлена в Аф- рике, Камеруне; 52 и 58-го - в Китае, Японии и Тайване; 59-го - в Корее [19, 37, 42]. ВПЧ 31 и 33-го типов распро- странены главным образом в Центральной и Южной Аме- рике, штате Аляска и на острове Гренландия [57], а ВПЧ 39-го типа - в Мексике [51]. Роль генотипа ВПЧ высокого риска в прогнозе РШМ ак- тивно обсуждается. Наличие у женщины 16, 18, 33 или 45-го типа, а также их сочетание связывают с высоким риском рецидива заболевания. В.И.Киселевой и соавт. было уста- новлено, что частота ремиссии заболевания в случае ВПЧ-16 ассоциированного РШМ спустя 3 года после лече- ния статистически значимо выше по сравнению РШМ, ас- социированным с ВПЧ-18 (р=0,03). При этом среди опухо- лей, ассоциированных с одним из вирусов 31, 33, 35, 39, 52, 58 или 59-го типа, отмечено преобладание частоты реци- дивов заболевания и смертности больных по сравнению с РШМ, ассоциированным с ВПЧ-16 спустя 2 (р=0,03) и 3 года (р=0,11) после лечения. Также было показано, что нет различий в эффективности лечения больных, инфициро- ванных одним или несколькими типами ВПЧ высокого риска одновременно. Предполагается, что генотип вируса входит в число факторов, влияющих на прогноз РШМ ран- них стадий развития [58]. На сегодняшний день не существует единого мнения о значимости множественной ПВИ для неопластической прогрессии. В одних работах показано, что инфицирова- ние несколькими типами ВПЧ высокого риска способ- ствует персистирующему течению ПВИ, менее благопри- ятному прогнозу терапии и ассоциировано с повышенным риском развития РШМ [13]. Тогда как в других работах дан- ный факт не является индикатором развития дисплазии высокой степени. В работе A.Chaturvedi было показано, что из большинства возможных комбинаций сочетания несколь- ких генотипов высокого риска только лишь коинфициро- вание двумя и более типами филогенетической группы a9 увеличивает риск развития цервикальных неоплазий [59]. Разработка и внедрение в практическое здравоохране- ние вакцин против ВПЧ расширили возможности первич- ной профилактики ПВИ и РШМ. Но эффективность массо- вой вакцинации, проводимой в каком-либо регионе, зави- сит от частоты встречаемости ВПЧ, от которых защищает вакцина, и охвата целевой аудитории [13]. В этой связи зна- ние эпидемиологической обстановки по инфицированно- сти ВПЧ высокого риска и распределению генотипов в РФ в целом и каждом конкретном регионе в частности имеет ог- ромное практическое значение [22, 47, 60].

About the authors

O S Abramovskih

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

V F Dolgyshina

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

L F Telesheva

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

O I Letyaeva

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olga-letyaeva@yandex.ru
454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

E A Antimirova

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

References

Supplementary files