Магний и проблемы репродуктивного здоровья

Аннотация

Представлен обзор литературных данных, в которых демонстрируются значимость дефицита магния в формировании проблем репродуктивного здоровья у женщин и широкие возможности использования препаратов магния в медицинской практике, в том числе акушерстве и гинекологии.

Полный текст

Магний (Mg) является одним из важнейших ионов для человеческого организма, играет важную роль в поддержании и сохранении здоровья и жизни [1]. В качестве второго наиболее распространенного внутриклеточного катиона после калия он участвует в более чем 600 ферментативных реакциях, включая энергетический обмен и синтез белков. Магний играет важную физиологическую роль, особенно в работе головного мозга, сердца и скелетных мышц. Известно более 300 магнийзависимых ферментов, изменения концентрации магния оказывают существенное влияние на мембранный потенциал клетки [2]. Магний принимает активное участие в процессе нервно-мышечной возбудимости и влияет на процессы терморегуляции организма [3]. Магний незаменим в углеводном, белковом и липидном обмене, синтезе нуклеиновых кислот; в организме человека существует не менее 500 магнийзависимых белков. Он участвует в поддержании нормальной функции нервной и сердечно-сосудистой системы, особая роль отведена магнию в процессах мембранного транспорта ионов кальция и натрия в электровозбудимых тканях, а его дефицит приводит к дестабилизации мембран. Влияние магния на сердечно-сосудистую систему двояко: участие в процессе свертывания крови как антитромботического фактора и непосредственное влияние на сердечную мышцу, поскольку он - мощный вазодилататор, стабилизирующий работу кальциевых каналов и ритм сокращений миокарда [4]. Показана роль дефицита магния в прогрессии гипертрофии миокарда, обусловленной артериальной гипертензией [5]. Магний является физиологическим антагонистом кальция, конкурируя с ним на клеточной мембране и принимая участие в расслаблении мышечных волокон. Известна роль магния в остеогенезе, поскольку он поддерживает нормальный уровень кальция в костях, способствует обновлению кальция в них, препятствует его потерям и крайне необходим для стабилизации энергетических процессов в костной ткани [6]. Установлено, что некоторые белки в остеогенезе являются магнийзависимыми, связывают факторы роста фибробластов и запускают начальный внутриклеточный сигнал, синтез сигнальной молекулы фосфатидилинозитол трифосфата. Следовательно, магний не только поддерживает стабильность кальция в кости, но и как самостоятельный микроэлемент обеспечивает остеогенез и способствует физиологической крепости костной ткани [7]. Таким образом Mg играет важную физиологическую роль, особенно при функционировании головного мозга, сердца и скелетных мышц [1]. Причины дефицита магния Наиболее важными причинами дефицита магния являются: • сниженное его потребление (пониженное содержание в «цивилизованной пище», диетические курсы, алкоголизм, парентеральное питание с низким содержанием магния); • сниженная кишечная резорбция (продолжительная диарея, синдром нарушения всасывания, воспалительные энтеропатии, состояние после резекции кишечника, сниженная резорбция из-за высокого потребления кальция, пищи, богатой белками, высокого содержания жира в пище, большого количества алкоголя); • повышенная потребность (беременность и кормление грудью, повышенная физическая активность - потоотделение, период роста, выздоровления, стресс); • повышенное выведение магния (желудочно-кишечные расстройства, злоупотребление слабительными средствами; почечные заболевания - нефротический синдром, синдром Бартера, ренальная потеря солей, почечный ацидоз; хронический алкоголизм, сахарный диабет, диуретическая и цитостатическая терапия, применение противотуберкулезных препаратов); • эндокринные нарушения [2]. В последнее десятилетие было выявлено несколько наследственных форм гипомагниемии, обусловленных мутациями рецептора melastatin 6 (TRPM6), claudin 16 и cyclin M2 (CNNM2) [1]. Идентификация генов, ответственных за заболевания, которые связаны с гипомагнезиемией, привела к открытию нескольких магнезиотропных белков. Claudins 16 и 19 осуществляют перенос ионов магния через мембрану, образуя широкие поры [2]. Кроме того, гипомагниемия может быть следствием использования некоторых видов лекарств: диуретиков, цитостатиков, ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста, кальциневрина и протонной помпы [1]. В настоящее время имеются доказательства дефицита магния у женщин, применяющих комбинированные гормональные контрацептивы [8]. Исследования, проведенные И.С.Вяткиной и соавт. (2014 г.), показали, что у девушек с нормомагнезиемией наблюдается более высокая стрессоустойчивость по сравнению с пациентками, имеющими низкие показатели уровня магния. Таким образом, можно сделать вывод о том, что девушки с дефицитом магния нуждаются не только в медикаментозной коррекции, но и в психологической поддержке для предотвращения стрессобусловленных осложнений [10]. Экспериментальные исследования показали, что на дефицит магния оказывают влияние ожирение и связанные с ним заболевания [10]. Нарушение метаболизма магния является независимым фактором риска посттиреоидэктомической гипокальциемии [11]. Низкий уровень сывороточного магния может способствовать развитию общего дефицита тестостерона, артериальной гипертензии, сахарного диабета и, следовательно, метаболического синдрома, а также мигрени, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, нарушений сердечного ритма [12, 13]. Гипомагнезиемия часто встречается у больных в критическом состоянии. Большое количество наблюдательных исследований показывает, что дефицит магния в значительной степени связан с увеличением потребности в механической вентиляции, длительности пребывания в отделении интенсивной терапии и повышенной смертности [14]. Психические и физические нагрузки вызывают увеличение элиминации магния из организма. Дефицит магния, в свою очередь, усиливает реакцию на стресс. Компенсация дефицита магния повышает способность нервной системы противостоять стрессу [15]. H.Chutia (2016 г.) была доказана взаимосвязь между уровнем дефицита магния и инсулинорезистентностью [17]. Пациенты с гипомагниемией имеют более быстрое прогрессирование заболевания и повышенный риск развития осложнений диабета. Следовательно, пациенты с сахарным диабетом типа 2 и гипомагниемией попадают в порочный круг, в котором последняя вызывает резистентность к инсулину [17, 18]. В систематическом обзоре L.Simental-Mendía (2016 г.) показано, что применение препаратов магния может быть полезно при наличии нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности [19]. В настоящее время преимущества препаратов магния показаны в лечении преэклампсии, мигрени, депрессии, болезни коронарных артерий и астмы [1]. По Международной классификации болезней 10-го пересмотра диагноз «недостаточность магния» кодируется как Е61.3. Дефицит магния и эндометриоз В настоящее время доказана связь между дефицитом магния и многими гормонозависимыми заболеваниями. Так, на основе результатов проведенного многоцентрового исследования по выявлению дефицита магния у 9168 пациенток с гормонозависимыми заболеваниями в группе женщин с подтвержденным эндометриозом распространенность дефицита магния составила 76,2% [21]. По данным ряда авторов, у женщин с подтвержденным перитонеальным эндометриозом было выявлено достоверное снижение магния в пределах от 0,86 до 1,18 раза [22]. Известно, что ведущий патологический процесс при эндометриозе - это воспаление. Экспериментальные исследования на животных доказывают, что острый дефицит магния приводит к воспалительной реакции [23]. Установлено, что изменение гемодинамики малого таза в виде гипертензии и спазма сосудов или длительной вазодилатации и венозного застоя, вызванного недостатком магния и повышением концентрации простагландина F2a, способствует гипоксии клеток, накоплению аллогенных веществ, раздражению нервных окончаний и возникновению боли внизу живота. Доказано, что магний снижает выработку простагландина F2a клетками эндометрия, приводит к релаксации эндометрия и уменьшению выраженности циклического болевого синдрома. Выявлена взаимосвязь между высокой концентрацией магния с более низкими уровнями маркеров воспаления, включая интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли a-R2 [26, 27]. Кроме того, некоторые авторы выявили взаимосвязь между релаксирующим действием магния на гладкую мускулатуру маточных труб и ретроградными менструациями как возможную этиологическую причину наружного генитального эндометриоза [22]. Можно предположить, что применение магния модулирует воспалительные и иммунные факторы, задействованные в генезе эндометриоидного процесса, существенно уменьшает риск развития эндометриоза [22]. Согласно данным систематического обзора M.Proctor (2001 г.) препараты магния, витамины В1 и В6 могут способствовать снижению степени выраженности боли, ассоциированной с эндометриозом [26]. Проспективное когортное исследование H.Harris (2013 г.) также свидетельствует о возможном положительном влиянии добавок магния на симптомы эндометриоза [24]. Дефицит магния и предменструальный синдром В настоящее время большое количество исследований посвящено изучению дефицита магния в ассоциации с предменструальным синдромом (ПМС) [28-36]. Выявлены патофизиологические особенности клинических проявлений, и оценена эффективность лечения препаратами магния ПМС [22, 25]. На основе результатов проведенного многоцентрового исследования по выявлению дефицита магния у 9168 пациенток в группе женщин с ПМС распространенность дефицита магния составила 73,8% [21]. Результаты проведенных исследований показали, что магний в сочетании с витамином B6 уменьшает все симптомы ПМС. Магний особенно значительно уменьшает задержку жидкости (р<0,03) и болевой синдром (р<0,04) [31]. Согласно данным рандомизированного двойного слепого исследования E.Ebrahimi (2012 г.), проведенного в Иране с участием 126 женщин, витамин B6 был более эффективен, чем магний, при симптомах депрессии. Однако симптомы задержки жидкости и тревога лучше контролируются препаратами магния [32]. Исследования, проведенные N.Fathizadeh (2010 г.), показали, что сочетанное применение магния и витамина B6 более эффективно при ПМС, чем использование только добавок магния или плацебо [33]. H.Chiu (2016 г.) в своих исследованиях показал, что внутривенное введение магния снижает острые приступы мигрени, а применение его перорально снижает частоту и интенсивность мигрени. Внутривенное и пероральное использование магния может быть частью мультимодального подхода для лечения мигрени [36]. Дефицит магния и беременность Потребность в магнии во время беременности возрастает в 2-3 раза за счет роста и развития плода и плаценты. Повышенная потребность в магнии связана с увеличением массы матки от 100 до 1000 г, общей массы крови из-за роста количества эритроцитов на 20-30%, молочных желез; высоким уровнем эстрогенов, повышением уровня альдостерона. При недостатке магния в организме во время беременности чаще возникают преэклампсия, спонтанные аборты и преждевременные роды, плацентарная недостаточность, гипотрофия плода и другие осложнения [37]. В исследовании Y.Komiya (2015 г.) показана роль магния в эмбриональном развитии [38]. Впервые назначение магния было осуществлено французским акушером М.Бертраном для снятия судорог при эклампсии в 1906 г. [39]. При эклампсии происходит нарастание дефицита данного элемента, и развивается симптоматика поражения центральной нервной системы по типу гипертензивной энцефалопатии. Эклампсия расценивается как состояние, соответствующее пику гипомагниемии [40, 41]. В экспериментальном исследовании J.Rosner (2016 г.), проведенном на модели мышей, показаны негативные последствия дефицита магния у матери на рост плода и функцию плаценты [42]. Однако до настоящего времени четко не доказана взаимосвязь между дефицитом магния и здоровьем потомства. Так, в исследовании R.Schlegel и соавт. (2016 г.) показано, что не существует никаких долгосрочных неблагоприятных исходов для сердечно-сосудистой системы у потомства матерей с дефицитом магния [43]. Применение препаратов магния при беременности Физиологическая суточная потребность в магнии для взрослых составляет около 400 мг/сут, максимально - до 800 мг/сут. При идеальном состоянии желудочно-кишечного тракта, эубиозе флоры кишечника, отсутствии полиморфизмов генома, связанных с нарушениями обмена магния, это можно обеспечить питанием (вода и пища). Необходимое количество рассчитывается исходя из показателя - 5 мг/кг в сутки. Некоторым людям необходимо большее количество магния из-за значительных потерь. Детям требуется от 5 до 10 мг/кг в сутки; беременным женщинам (или кормящим матерям) - 10-15 мг/кг в сутки; женщинам с установленным дефицитом магния также требуется 10-15 мг/кг в сутки [37]. Сульфат магния является препаратом 1-й линии для профилактики и лечения судорог при преэклампсии и эклампсии (I-A) [44-47]. Сульфат магния при этих заболеваниях вводится в начальной дозе 4 г сухого вещества (16 мл 25% раствора) в течение 10-15 мин; затем по 1 г/ч (4 мл/ч 25% раствора, I-A). Указанные дозы сульфата магния менее токсичны для матери и при этом оказывают одинаковый клинический эффект в сравнении с дозами, рекомендованными ранее: 6 г болюсом и 2 г/ч [45-47]. Магния сульфат превосходит бензодиазепины, фенитоин и нимодипин по эффективности профилактики эклампсии, не повышает частоту операций кесарева сечения, кровотечений, инфекционных заболеваний и депрессии новорожденных (А-1a) [44]. У женщин с предшествующей или гестационной гипертензией сульфат магния может быть введен с целью нейропротекции у плода в сроки менее или равно 31 нед + 6 дней, если роды предстоят в течение ближайших 24 ч (I-A) [44, 48, 49]. Однако следует отметить, что магния сульфат - препарат неотложной помощи, и его плановое применение во время беременности не предотвращает развития и прогрессирования преэклампсии (I-С) [44]. Парентеральная магнезиотерапия должна проводиться в ургентных ситуациях магниевого дефицита в стационарных условиях под контролем следующих показателей: частоты дыхания, коленных рефлексов, диуреза. Антенатальное назначение сульфата магния должно сопровождаться непрерывным кардиомониторированием [44]. Препаратами выбора для долговременной профилактики и лечения дефицита магния являются лекарственные формы для приема внутрь. При этом органические соли магния не только значительно лучше усваиваются, но и легче переносятся больными. Они реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта и лучше восполняют дефицит элемента. Существует несколько хорошо всасывающихся в кишечнике галеновых форм, выпущенных в виде препаратов: магния цитрат, магния глюконат, магния оротат, магния тиосульфат, магния лактат (в составе препарата Магне В6) [37]. В метаанализ, проведенный О.А.Громовой и соавт. (2015 г.), включено 11 рандомизированных клинических исследований по применению цитрата, лактата, пидолата магния в комбинации с пиридоксином для приема per os во время беременности (n=2130). Показано, что нутрициальная поддержка беременности препаратами магния (в том числе и линии Магне В6) была ассоциирована с более низким риском невынашивания (6 исследований, относительный риск - ОР 0,49, 95% доверительный интервал - ДИ 0,34-0,71, р=0,00015), плацентарной недостаточности (6 исследований, ОР 0,33, 95% ДИ 0,22-0,50, р=1,1×10-7), угрозы прерывания беременности (3 исследования, ОР 0,39, 95% ДИ 0,25-0,62, р=4,1×10-5), преэклампсии (9 исследований, ОР 0,35, 95% ДИ 0,26-0,48, р=1,6×10-8), преждевременных родов (5 исследований, ОР 0,34, 95% ДИ 0,21-0,55, р=7,1×10-6), родоразрешения путем кесарева сечения (6 исследований, ОР 0,26, 95% ДИ 0,17-0,41, р=1,9×10-6), госпитализации матери (2 исследования, ОР 0,47, 95% ДИ 0,26-0,87, р=0, 014), задержки развития плода (6 исследований, ОР 0,44, 95% ДИ 0,28-0,69, р=0,0003). Нутрициальная поддержка беременности с использованием препаратов магния на основе органических солей цитрата, лактата и пидолата в комбинации с пиридоксином благотворно влияет на протекание и исходы беременности при высоком уровне безопасности и отсутствии нежелательных реакций. Магний и репродуктивное здоровье мужчин Только единичные исследования посвящены влиянию концентрации магния на репродуктивное здоровье мужчин [51-54]. В исследовании I.Rotter (2016 г.) установлена позитивная корреляция между возрастом мужчин и концентрацией магния, селена и цинка [51]. В обзоре M.Maggio (2014 г.) показана взаимосвязь между концентрацией магния и уровнем тестостерона у мужчин [53]. Так, в работе H.Liang (2016 г.) продемонстрировано влияние соотношения ионов магния и кальция на состояние спермы у мужчин [54]. Таким образом, проведенный обзор литературы показал большую значимость дефицита магния в формировании проблем репродуктивного здоровья у женщин и широкие возможности использования препаратов магния как при ургентной помощи (для профилактики судорог при тяжелой преэклампсии и эклампсии, нейропротекции при преждевременных родах), так и для плановой профилактики и терапии разных гормонозависимых заболеваний и осложнений беременности.