Влияние противоэпилептических препаратов на менструальную и репродуктивную функцию женщины (обзор литературы)

Полный текст

Эпилепсия - хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными непровоцируемыми приступами нарушений двигательной активности, чувствительных, вегетативных, мыслительных и психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов [11]. Эта группа распространенных заболеваний затрагивает функции центральной нервной системы (ЦНС), имеет хроническое, прогредиентное течение и высокий уровень инвалидизации. Заболеваемость эпилепсией составляет 50-70 на 100 тыс. человек, распространенность - 5-10 на 1 тыс. человек [8]. Соотношение больных эпилепсией лиц мужского и женского пола в популяции приблизительно одинаково, за исключением некоторых этнических и урбанизационных особенностей. Как у мужчин, так и у женщин, страдающих эпилепсией, репродуктивная эндокринная дисфункция и снижение фертильности встречаются с большей частотой, чем в общей популяции. Предполагается, что как само заболевание (эпилепсия), так и его лечение (применение противоэпилептических препаратов), могут изменять функции эндокринной системы и приводить к репродуктивным нарушениям у пациентов с эпилепсией [38]. Лечение эпилепсии у женщин является отдельной проблемой эпилептологии. По данным регистра больных эпилепсией, в США более 1 млн женщин детородного возраста страдают эпилепсией, это составляет около половины всех больных, страдающих данной патологией [47]. Наличие большого числа побочных эффектов, возникающих на фоне терапии антиконвульсантами, и необходимость в проведении длительной терапии этими препаратами в различные периоды жизни спровоцировали в конце XX начале XXI в. небывалый прогресс в фармакотерапии эпилепсии. Были созданы и поступили на фармацевтический рынок около 50 принципиально новых противоэпилептических препаратов, из которых самые эффективные и надежно себя зарекомендовавшие зарегистрированы в России (см. таблицу). Казалось бы, широкая палитра противоэпилептических препаратов должна в значительной мере улучшить лечение эпилепсии без масштабных побочных эффектов, однако реальная ситуация не подтверждает этих ожиданий. Одними из наиболее частых побочных эффектов терапии, встречающихся у пациенток с эпилепсией, являются гормональные нарушения, реализующиеся в виде нарушения репродуктивной функции и увеличения массы тела. Рассмотрим подробнее основы эндокринной системы женщины, ее взаимоотношение с энергетическим обменом вне контекста эпилепсии на примере эндогенного ожирения. При наблюдении более 12 лет за пациентками с нарушениями репродуктивной функции на фоне эндогенного ожирения нами был выведен механизм очередности возникновения патологических изменений в организме: полифагия - нарастание массы тела - гиперандрогения - метаболические нарушения - нарушения в репродуктивной системе. Важной составляющей механизма развития ожирения является сама жировая ткань, обладающая эндокринной и аутокринной функциями. Вещества, выделяемые жировой тканью, обладают разнообразным биологическим действием и могут влиять на активность метаболических процессов в тканях и различных системах организма либо непосредственно, либо опосредованно через нейроэндокринную систему. Большое значение в регуляции энергетического обмена имеет система ЦНС-гипоталамус - жировая ткань. Ключевым ее звеном является гормон лептин, секретируемый жировой клеткой (адипоцит), который способствует рациональной утилизации энергоресурсов и их использованию. Основой репродуктивной системы женщины является ось гипоталамус - гипофиз - яичник, правильное функционирование которой обеспечивает созревание полноценной яйцеклетки, адекватную подготовку эндометрия к беременности, трубный транспорт гамет, оплодотворение, имплантацию и сохранение ранней беременности. При этом в случае неадекватного функционирования регуляторных механизмов энергетического обмена система репродукции вовлекается в порочный круг, так как центры энергетического обмена и центры регуляции репродуктивной функции находятся в ЦНС [17]. В контексте нарушения менструальной и репродуктивной системы женщины также имеет смысл рассмотреть саму репродуктивную систему, которая состоит из внерепродуктивных органов (аркуатные ядра гипоталамуса, гонадотрофы аденогипофиза) и репродуктивных органов (яичники и органы-мишени - матка, маточные трубы, влагалище, молочные железы). При рассмотрении физиологии менструального цикла важным моментом является подробный анализ синтеза половых стероидных гормонов. Давно известно, что лимитирующим этапом биосинтеза всех стероидных гормонов является превращение холестерина в прегненолон - непосредственный предшественник гормонов [18]. Этот процесс включает несколько промежуточных реакций и требует участия ряда кофакторов и ферментов. Однако, как оказалось, лимитирующим участком является не химическая реакция отщепления боковой цепи холестерина, а его перенос через мембраны митохондрий к цитохрому Р450, локализованному на внутренней стороне мембраны митохондрий [25, 45, 46]. Хотя митохондриальная мембрана богата свободным холестерином, но он не может использоваться для образования гормонов. Прегненолон - стероидный гормон, первый метаболит в цепочке стероидогенеза, служит прекурсором к 17-гидроксипрегненолона и прогестерона. Прогестерон - гормон желтого тела яичников. По химическому строению является стероидным гормоном. Основная часть прогестерона синтезируется яичниками и плацентой. 17-гидроксипрегненолон - стероид, один из промежуточных участников стероидогенеза. Образуется из прегненолона с помощью фермента 17a-гидроксилаза. В свою очередь преобразуется тем же ферментом в дегидроэпиандростерон (DHEA), а ферментом 3b-гидроксистероиддегидрогеназа - в 17-гидроксипрогестерон. Андростендиол - андроген, секретируемый яичниками. Также в небольших количествах секретируется надпочечниками у обоих полов и яичками у мужчин. Андрогенное действие андростендиола значительно слабее, чем у тестостерона. Андростендиол служит основным источником андрогенов, ароматизируемых в эстрогены в периферических тканях. Он легче и в большей степени ароматизируется в эстрогены, чем тестостерон. Андростендион - андроген, секретируемый яичниками. Также в небольших количествах андростендион синтезируется корой надпочечников у обоих полов и яичками у мужчин. Андрогенное действие андростендиона значительно слабее, чем у тестостерона. Андростендион преобразуется в эстрогены главным образом в яичниках, а также в жировой ткани. Возможно преобразование андростендиона в тестостерон, но в норме у женщин оно незначительно. Усиление продукции тестостерона из андростендиона, например при наличии андрогенпродуцирующей опухоли, часто приводит к гирсутизму и даже вирильности. Такова физиологическая система обмена гормонов в норме. Однако в случае наличия у пациентки эпилепсии и приема противоэпилептических препаратов возникает еще 2 вектора влияния на эндокринную систему. И для того чтобы оценивать гормональные изменения в этом случае, необходимо понимать всю сложность взаимодействия 3 факторов: эпилептической системы мозга, противоэпилептической терапии и эндокринной системы. Все эти факторы могут влиять друг на друга. Исключая анализ взаимоотношений эпилептической системы мозга и противоэпилептической терапии, по понятным причинам очевидных, необходимо рассмотреть следующие взаимодействия: 1. Влияние гормонов на возбудимость нейронов, в том числе в структуре эпилептического очага. 2. Влияние эпилептической системы мозга на обмен гормонов. 3. Влияние противоэпилептических препаратов на гормональный обмен. Какие гормоны и каким образом влияют на возбудимость нейронов? Одним из основных гормонов, имеющих подобное действие, является прогестерон, предшественник ряда нейростероидов в головном мозге. В частности, он является предиктором аллопрегненолона, оказывающего аллостерическое модулирующее воздействие на рецепторы g-аминомасляной кислоты (ГАМК) в мозге через специфический нейростероидный сайт ГАМК-рецепторов, что возможно является объяснением учащения приступов эпилепсии в перименструальный период, когда уровень прогестерона резко снижается. Тормозящее действие прогестерона на эпилептическую активность обусловлено усилением ингибирования ГАМК-рецепторов и повышением синтеза ГАМК [21, 43]. Другим гормоном, оказывающим влияние на возбудимость нейронов, является дегидроэпиандростерон-сульфат (DHEAS) - метаболит DHEA. DHEAS производится из DHEA добавлением сульфатной группы при участии ферментов-сульфотрансфераз SULT1A1 и SULT1E1, также преобразующих эстрон в эстрон-сульфат. В сетчатой зоне коры надпочечников DHEAS образуется при участии SULT2A1, предположительно эта область надпочечников является самым обильным источником DHEAS в организме. Обратное превращение DHEAS в DHEA происходит с помощью стероидной сульфатазы. С возрастом производство DHEAS в организме снижается. Поскольку DHEAS производится в мозге и предположительно влияет на ГАМК-рецепторы, он причисляется к нейростероидам. В тестах на память у грызунов отмечается положительное действие DHEAS. И, если первоначально было неясно, действует ли так именно DHEAS либо же образуемый из него DHEA, появление STS-ингибиторов позволило установить, что именно сульфированная форма стероида ответственна за этот эффект [24, 27, 37, 49]. Учеными было детально изучено биологическое действие эстрогенов на развитие вторичных половых признаков у девочек и женщин, на митотическую активность эндометрия, на увеличение синтеза лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в гонадотрофах гипофиза, на стимуляцию овуляции, снижение секреции ЛГ и ФСГ (отрицательная обратная связь) [1, 2]. Хорошо известно влияние эстрогенов на скорость устной речи (многословие), улучшение памяти, координацию движений (болезнь Паркинсона), замедление дисгенезий, лечение депрессивных состояний [10, 19, 20, 36]. Действие эстрогенов проявляется по-разному у мужчин и женщин из-за дифференцировки мозга в ходе пре- и постнатального развития под влиянием половых стероидов [2]. Половые различия функций мозга проявляются также и в психопатологических состояниях, таких как депрессивные состояния, наблюдаемые наиболее часто у женщин, агрессивность и антиобщественное поведение - чаще у мужчин [40]. Разнообразие этих эффектов допускает возможность того, что лежащие за пределами гипоталамо-гипофизарной зоны области мозга также включаются в сферу воздействия половых гормонов, в частности эстрадиола, являясь для них целевыми структурами, и причастны к регуляции репродуктивной и других систем организма. Эти области - гиппокамп, область переднего мозга, дофаминергические ядра среднего мозга, серотонинергические системы ядер шва и др. [10, 14]. С высокой долей вероятности эстрогены влияют на различные зоны и глубины коры головного мозга, отвечающие за развитие и течение эпилепсии. Реализация действий эстрогенов осуществляется как через рецепторные механизмы, так и через нейромедиаторные [13]. По этой причине в последние годы интенсивно исследуются вопросы экспрессии внутриклеточных рецепторов в указанных областях мозга, а также анализируются альтернативные механизмы действия стероидов. Общепринято считать, что основным является геномный механизм, который проявляется на уровне ядра клетки, негеномный же оказывает свой эффект через мембрану клетки. Для реализации геномных эффектов в головном мозге имеются рецепторы двух типов - эстрадиоловый рецептор a и эстрадиоловый рецептор b, которые обнаружены практически во всех структурах мозга. Нейропротекторные эффекты эстрогенов часто проявляются через негеномные механизмы - в основном за счет влияния на холинергические, катехоламинергические нейроны и серотонинергические пути различных мозговых структур, а также через глиальные клетки и гематоэнцефалический барьер. Ввиду широты влияния половых стероидов на различные нейрональные системы в сферу их действия вовлекаются такие системные реакции, как настроение, проявление умственных способностей и др. В связи с этим устоявшееся положение о прямом участии половых гормонов только в регуляции репродуктивной системы и в модуляции полового поведения через гипоталамические структуры за счет рилизинг-гормона люлиберина в настоящее время требует пересмотра [1]. Другим аспектом взаимоотношений эпилепсии и гормонального статуса женщины является непосредственное действие очага патологического возбуждения в головном мозге на эндокринную систему. Наиболее часто репродуктивные нарушения возникают у пациенток с височной эпилепсией, однако могут встречаться и при идиопатических генерализованных формах эпилепсии [29]. Так при височной эпилепсии нарушения менструального цикла в виде аменореи, олигоменореи, удлинения или укорочения менструального цикла могут встречаться у 60% женщин [32]. Более 1/3 менструальных циклов у пациенток с фокальной эпилепсией могут быть ановуляторными. В эти циклы возможно учащение эпилептических приступов, с формированием порочного круга в виде дальнейшего нарушения репродуктивных функций [30]. Существуют различные теории возникновения нарушений репродуктивной функции. Электрические разряды как в межприступном периоде, так и во время генерализованных и парциальных приступов могут изменять секрецию гормонов на уровне гипофиза и яичников, что может вызывать нарушения репродуктивной функции. Изучение гипоталамо-гипофизарной системы при эпилепсии выявило нарушение функции передней доли гипофиза [33]. В качестве причины гормональных нарушений указывают дисфункцию центральных лимбико-гипоталамических структур [7, 26, 31, 35, 41, 42]. Так, подтверждено, что патологическое возбуждение нейронов головного мозга как иктально, так и интериктально приводит к нарушению пульсовой секреции гонадотропинов [39]. Уровень пролактина и гонадотропинов изучали при катамениальных эпилептических приступах всего в нескольких исследованиях [4, 5, 12]. По данным U.Bonucelli и соавт. (1989 г.), базальный уровень ФСГ, ЛГ, пролактина у больных эпилепсией был сходным с контролем, а стимуляционные пробы не выявили существенных отклонений [23]. По данным В.А.Карлова, П.Н.Власова [4, 6, 11], преимущественные отклонения отмечены в концентрации ЛГ с тенденцией к повышению его уровня в первый день и середине фолликулярной фазы менструального цикла. Достоверных отклонений в концентрации пролактина и ФСГ у больных с катамениальными эпилептическими припадками не отмечено [3, 4]. Говоря о нарушении гормонального статуса под действием эпилептической активности нейронов, следует сказать, что исходя из этой теории гормональные нарушения должны исчезать после купирования эпилептических приступов или исчезновения эпилептической активности на электроэнцефалограмме. Однако в большинстве случаев отмечается обратная ситуация, когда гормональные нарушения появляются или усугубляются после назначения противоэпилептической терапии. Это требует рассмотрения других причин гормональных нарушений. В частности, третьим аспектом взаимодействия эпилепсии и эндокринной системы является возможность изменения концентрации половых гормонов в плазме, что может приводить к развитию репродуктивной дисфункции у людей с эпилепсией. Предполагается, что из всех противоэпилептических препаратов вальпроевая кислота наиболее часто вызывает репродуктивные эндокринные нарушения у женщин с эпилепсией. Проявления, такие как гиперандрогения, ановуляция, часто выявляются у женщин с эпилепсией, принимающих вальпроаты, и часто ассоциируются с повышением массы тела. Эти расстройства также часто регистрируются у женщин, получающих вальпроаты для лечения биполярных расстройств. Предполагается, что индуцированное приемом препаратов вальпроевой кислоты изменение репродуктивной эндокринной функции может возникать в результате ингибирования превращения тестостерона в эстроген или непосредственно (прямым путем) через индукцию биосинтеза андрогенов в тека-клетках (клетках оболочки theca interna) фолликулов яичников. Противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты печени, такие как карбамазепин и фенитоин, могут стимулировать синтез глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит в результате к снижению биоактивности эстрадиола, тестостерона и других половых стероидных гормонов. Уменьшение биоактивности половых стероидных гормонов может оказывать модулирующее влияние на репродуктивную функцию и снижать распространенность репродуктивных эндокринных нарушений, характеризующихся гиперандрогенией у женщин с эпилепсией. Однако распространенность ановуляции (ультразвуковые признаки мультифолликулярных яичников), зарегистрированная у женщин с эпилепсией на монотерапии карбамазепином, оказалась сходной с данными показателями, зарегистрированными на фоне приема вальпроатов. Окскарбазепин - новый противоэпилептический препарат - представляет собой производное карбамазепина. Но метаболизм препарата отличается от такового у карбамазепина, и индуцирующее действие препарата на ферменты системы цитохрома печени Р450 выражено значительно меньше, чем у карбамазепина. Важно отметить, что результаты исследований на животных позволяют предположить возможность снижения фертильности на фоне терапии окскарбазепином, и нельзя исключить аналогичного действия препарата у людей [38]. Гормонально-зависимая патология со стороны женской половой сферы имеет многофакторный патогенез и включает синдромы поликистозных яичников, гипопрогестеронемии, гипогонадизма и гиперкортицизма. Мнение разных исследователей на факт воздействия противосудорожных препаратов и их вмешательство в функцию эндокринной системы также отличается. Некоторые из них утверждают, что в развитии гормональных синдромов противоэпилептические препараты решающего значения не имеют. В терапии расстройств менструальной функции дифференцированно могут применяться комбинированные оральные контрацептивы, прогестины и глюкокортикоиды в соответствии с ведущим синдромом. Коррекция гормонального фона стероидных половых гормонов играет дополнительную саногенетическую роль при эпилепсии [16]. Противоположное мнение заключается в том, что, если фокальная эпилепсия влияет на систему гипоталамус-гипофиз, т.е. увеличивает количество ЛГ, это может привести к развитию гиперандрогении [9, 22]. Поскольку тестостерон метаболизируется в печени, а вальпроат представляет собой ферментный ингибитор, было высказано предположение, что лечение с помощью вальпроевой кислоты повысит уровень тестостерона сыворотки [22]. Лечение с помощью карбамазепина, предположительно, связано с понижением уровня тестостерона [34, 44]. Однако наличие синдрома поликистозных яичников в группе женщин, принимающих либо вальпроаты, либо карбамазепин, примерно то же, что и у женщин, которые не принимали противоэпилептические препараты [42]. По данным многочисленных наблюдений и исследований, препараты вальпроевой кислоты являются «золотым стандартом» при терапии эпилепсии. Но в связи с разрозненностью мнений ученых о механизме возникновения наиболее часто встречающихся побочных реакций со стороны репродуктивной системы женщин на фоне приема вальпроатов и неясностью механизма их действия нами проанализированы результаты различных публикаций для уточнения механизма действия в контексте возникающих побочных реакций. Вальпроевая кислота - противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных жирных кислот. Механизм его терапевтического действия до конца не ясен, предполагается, что препарат может действовать за счет увеличения уровней ГАМК в головном мозге или путем изменения свойств натриевых каналов. Вальпроевая кислота входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Прием вальпроевой кислоты в сравнении с приемом других противоэпилептических препаратов наиболее часто приводит к увеличению массы тела и репродуктивным нарушениям. По нашему опыту, при сравнении экзогенного ожирения и метаболических нарушений на фоне приема противоэпилептической терапии при схожести основных симптомов отмечается разница в порядке их возникновения: гиперандрогения - прибавка массы тела - нарушения репродуктивной функции - метаболические расстройства, не отмечается нарушений в балансе притока и расхода энергии. Так как первым симптомом является нарастание гиперандрогении, которое влечет за собой все негативные эффекты на репродуктивную систему, нами было решено проследить по данным научных публикаций влияние антиконвульсантов на стероидогенез и определить точку их взаимодействия. Рассмотрим синтез тестостерона и его метаболитов и их влияние на ГАМК-рецепторы. В цепи превращений прогормонов в андрогены и их метаболиты существует 4 последовательные фракции, обладающие нарастающей андрогенной активностью, - DHEA, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. Основным продуктом биосинтеза андрогенных стероидов в яичниках является андростендион (50%). Вклад яичников в синтез DHEA ограничен 15%. Ароматизация андростендиона и тестостерона до эстрона (Е1) и эстрадиола (Е2) происходит в клетках гранулезы развивающегося доминантного фолликула. Синтез андрогенных стероидов управляется ЛГ, рецепторы к которому имеются как на поверхности тека-клеток, так и клеток гранулезы фолликула. Превращение андрогенов в эстрогены регулируется ФСГ, рецепторы к которому имеют только клетки гранулезы. Основной источник продукции тестостерона (60%) у женщин находится вне яичников и надпочечников. Этим источником являются печень, строма висцеральной и подкожной жировой ткани и волосяные фолликулы. При помощи фермента 17b-гидроксистероиддегидрогеназы (17b-HSD) андростендион в строме жировой ткани и волосяных фолликулах превращается в тестостерон. Более того, клетки волосяных фолликулов секретируют 3b-гидроксистероиддегидрогеназу (3b-HSD), ароматазу и 5a-редуктазу, что позволяет им синтезировать DHEA (15%), андростендион (5%) и наиболее активную андрогенную фракцию - дигидротестостерон (рис. 1) [15]. Для нарастания явлений гиперандрогении и, как следствие, нарушения баланса между эстрогенами и андрогенами в организме женщины необходима активная продукция 5α-редуктазы, которая стимулируется ГАМК посредством нейрогормонов аллопрегнанолона и тетрагидродеоксикортикостерона (THDOC). Вальпроевая кислота увеличивает содержание в мозге ГАМК, стимулируя синтезирующий ГАМКфермент - глутаматдекарбоксилазу и тормозя активность ферментов, осуществляющих метаболизм ГАМК. Аллопрегнанолон (3α,5α-тетрагидропрогестерон) - нейростероид, метаболит прогестерона. Синтезируется как корой надпочечников, так и непосредственно в мозге с помощью ферментов 5α-редуктазы и 3α-гидроксистероидоксидоредуктазы. Модулирует активность ГАМКА-рецептора, связываясь с особым структурным сайтом на его поверхности [28]. THDOC - нейростероид, синтезируемый в мозге из дезоксикортикостерона с помощью двух ферментов: 5α-редуктазы I и 3α-гидроксистероидоксидоредуктазы. Сообщается о седативном, анксиолитическом и противосудорожном действии THDOC в мозге. Возможно, колебания уровней THDOC во время беременности, менструального цикла играют роль в развитии некоторых типов эпилепсии [50]. Таким образом, можно сделать вывод, что для успешного лечения эпилепсии необходимо нарастание уровня ГАМК, следовательно, и рост 5a-редуктазы посредством нейрогормонов. Высокий уровень 5a-редуктазы влечет за собой активный рост преобразования тестостерона в наиболее активную фракцию - дигидротестостерон. Именно гиперандрогения является причиной нарушений менструальной и репродуктивной функции, а также увеличения массы тела и других метаболических расстройств (рис. 2). Гормональный фон пациенток с эпилепсией является мишенью для пристального интереса исследователей, поскольку разнонаправленные взаимоотношения эпилептогенеза, гормонального статуса и противоэпилептических препаратов не вызывают сомнений, в определенных ситуациях нарушение баланса в этой системе имеет драматические последствия. Так, изменяющийся гормональный фон во время беременности и менструального цикла может являться причиной декомпенсации эпилепсии, применение противоэпилептических препаратов, в свою очередь, может грубо изменять гормональный статус, вплоть до нарушения репродуктивных способностей женщины, в некоторых случаях эпилептический процесс в головном мозге может способствовать появлению гормональных нарушений в гипоталамо-гипофизарной системе. Последние десятилетия ознаменовались значительным прогрессом медицинской науки, в том числе эндокринологии и эпилептологии. Были выявлены новые цепочки гормональных взаимодействий, определена клиническая роль субстанций, ранее считавшихся неактивными, появились новые знания в области эпилептогенеза, механизмах действия противосудорожных средств. Это делает необходимым продолжение исследований эпилепсии у мужчин и женщин, выстраиваемых на стыке специальностей эндокринологии, репродуктологии и эпилептологии с учетом расширяющейся диагностической панели гормонов и их метаболитов, определения уровня основного обмена, в том числе у пациентов, принимающих новые противосудорожные препараты.

Об авторах

Елена Владимировна Цаллагова

ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова»

Email: secretariat@oparina4.ru
канд. мед. наук, акушер-гинеколог

Василий Олегович Генералов

Центр диагностики и лечения эпилепсии «Планета Мед»

Email: videoeeg@mail.ru
д-р мед. наук, врач-невролог

Тимур Русланович Садыков

Центр диагностики и лечения эпилепсии «Планета Мед»

Email: videoeeg@mail.ru
канд. мед. наук, врач-невролог

Виолетта Владимировна Боровкова

ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова»

Email: secretariat@oparina4.ru

Список литературы

Дополнительные файлы