Ультразвуковые особенности функциональной анатомии внутренних половых органов в период раннего постменархе

Полный текст

Введение

Менархе – важная индивидуальная точка отсчета в жизни женщины, еще не свидетельствующая о завершении процесса созревания гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Первые несколько лет с появления менархе и до завершения пубертата (раннее постменархе) имеют большое значение в репродуктивном развитии женщины. При этом критерии созревания репродуктивной системы и критерии нормального менструального цикла для этого периода находятся в стадии изучения и обсуждения, как и момент окончания пубертата [1].

Считается, что нерегулярные менструальные циклы в первые 3–5 лет после менархе – вариант физиологической нормы, поэтому клиническая или эндокринная оценка их не требуется [2]. С точки зрения ультразвуковой (УЗ) диагностики этот период у большинства подростков характеризуется мультифолликулярной УЗ-картиной яичников, которая в настоящий момент также не имеет своего определения и границ нормы. Но изучение функциональной анатомии внутренних половых органов девочек в этот период особенно важно, так как имеет потенциал для новых знаний в области репродуктивного здоровья и формирования базы для последующих исследований и наблюдений, а также ранней профилактики ключевой гинекологической и соматической патологии [3].

Данные отечественных и зарубежных исследований, посвященных УЗ-параметрам в периоде раннего постменархе, пока разрозненны, часто проводятся или на небольших выборках, или среди подростков с различной гинекологической патологией без групп контроля [4–10]. Важно добавить, что и теоретически такие исследования объединены разве что идеей временности, неустойчивости выявляемых клинических, лабораторных и УЗ-параметров, что составляет самостоятельную трудность в поиске критериев нормы и патологии.

Кроме того, существуют и технические особенности, заключающиеся в том, что при исследовании внутренних половых органов у детей и подростков чаще всего используется трансабдоминальное УЗ-исследование (УЗИ) как метод выбора для сексуально неактивных пациентов. Как показывают данные одних исследователей, он обеспечивает достаточный уровень для оценки формы, размеров и структуры органов малого таза (ОМТ) [4, 7, 8, 11, 12]. Однако в научных работах, где у одних и тех же подростков проводили исследование с помощью трансабдоминального и вагинального датчиков, размеры матки, яичников и толщины эндометрия отличались [4, 13]. Этот момент требует внимания, так как затрудняет сравнительный анализ с пациентками репродуктивного возраста, и, конечно, должен быть более ясно обозначен, что нечасто встречается в опубликованных научных исследованиях на эту тему.

Цель исследования – обобщение современных знаний о физиологических основах развития репродуктивной системы и УЗ-характеристиках женских репродуктивных органов в период от менархе до завершения пубертата (раннего постменархе).

Гормональная регуляция пубертата и развития репродуктивной системы у девочек

Половое созревание – это переходный период, который приводит к достижению репродуктивной функции. Эндокринным признаком начала полового созревания является активация пульсирующей секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) гипоталамусом. Но развитие гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ) оси начинается намного раньше, и два предыдущих подготовительных этапа, сопровождающихся пиками уровней гонадотропинов – фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), – более автономны и не подчинены этому механизму (рис. 1) [14].

 

Рис. 1. Циркулирующие концентрации гонадотропинов, тестостерона и ингибина B (IB) во время пренатального и постнатального периода у мужчин (верхняя панель) и гонадотропинов, эстрадиола и антимюллерова гормона у женщин (нижняя панель) [14].

Fig. 1. Blood levels of gonadotropins, testosterone, and inhibin B (IB) during the prenatal and postnatal period in males (top panel) and gonadotropins, estradiol, and anti-Müllerian hormone in females (bottom panel) [14].

 

Именно третья активация ГГГ-оси инициирует половое созревание. Несколько популяций нейронов гипоталамуса, которые секретируют ГнРГ, составляют небольшую часть (примерно из 1000 клеток) многокомпонентной сети, состоящей из популяций и субпопуляций нейронов, экспрессирующих кисспептин, нейрокинин B и динорфин, а также глиальных клеток, таких как танициты, астроциты и эпендимальные клетки (рис. 2) [14].

 

Рис. 2. Схема гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [14].

Fig. 2. Diagram of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis [14].

 

Для достижения пульсирующего характера высвобождения ГнРГ с предовуляторным пиком требуется формирование достаточно сложной системы, включающей каскад нейронных передач между разными популяциями нейронов, описанными ранее. Важно отметить, что сами ГнРГ-нейроны практически не экспрессируют рецепторы к стероидным гормонам, в частности эстрогену (ЭР) [14, 15]. Поэтому регуляция ГнРГ-секреции зависит от компонентов промежуточных нейронных цепей и их модуляторов активности, включая возраст, активность водителя ритма, а также метаболические стимулы и суточные колебания.

Эта система складывается постепенно, после рождения и до периода полового созревания стероидогенез частично обеспечивается известной автономностью гипофиза и яичников, а также эпизодическими выбросами гонадолиберина, вероятно, связанными со средовыми или метаболическими воздействиями и не зависящими от циркадных ритмов [15].

Но в период полового созревания происходит активация кисспептин-экспрессирующих нейронов. Сначала, скорее всего, под контролем базового суточного ритма нейронов супрахиазматического ядра начинает формироваться циркадный (преимущественно в ночное время) ритм секреции ЛГ [16]. В дальнейшем на этот базовый ритм наслаивается многокомпонентный менструальный (циклический) ритм секреции ГнРГ и зависимых от него гонадотропинов. Формирование циклического ритма обеспечивается включением новых субпопуляций нейронов гипоталамуса.

К моменту менархе ГГГ-ось практически сформирована: гипоталамус секретирует ГнРГ в циклическом паттерне, с работающей отрицательной обратной связью, гипофиз и яичники встраиваются в общую иерархическую систему, базальный циркадный ритм не исчезает, но со временем теряется за новыми настройками [14].

За период пубертата (точные критерии окончания которого не сформированы к настоящему времени) необходимо сформировать механизм положительной обратной связи, посредством которого высокие уровни ЭР будут стимулировать выброс ЛГ, необходимый для овуляции. Несмотря на то что механизм предовуляторного пика ЛГ остается предметом для изучения, очевидно, что он требует, с одной стороны, достаточного пула ЛГ для высвобождения из гипофиза, а с другой – адекватного уровня ЭР, происходящих из доминантного фолликула яичника (т.е. достаточно развитого и чувствительного фолликулярного аппарата яичников) [15, 17].

В дальнейшем правильно сформированная ГГГ-система характеризуется сложной иерархической структурой, включающей механизмы обратной связи, разнообразие путей активации различных субпопуляций ГнРГ-высвобождающих нейронов, обеспечивающих пульсирующую секрецию ГнРГ и тонкую настройку ее характерных циклических паттернов, а также частичной (со временем уменьшающейся) автономностью гипофиза и яичников. Совокупность этих механизмов обусловливает пластичность системы, позволяя ей адаптироваться к изменяющимся условиям, и инертность, обеспечивая устойчивость к резким колебаниям и поддержание стабильной репродуктивной функции.

Созревание ГГГ-оси определяется сложным взаимодействием внутри отдельных ее уровней, где механизмы обратной отрицательной и сложноорганизованной положительной связи требуют активного участия яичников и опосредованно матки. Понимание этих динамических процессов делает особенно ценным анализ таких УЗ-исследований репродуктивных органов в период пубертата и особенно в раннем постменархе с целью оценить кумулятивные эффекты гормонального воздействия на матку, рассмотреть яичники не только как орган-мишень, но и как важный регулятор формирования всей репродуктивной системы, обладающий собственной динамикой развития, а также найти маркеры нормального и патологического вариантов становления репродуктивной функции.

УЗ-морфология ОМТ в период полового созревания

УЗИ – неинвазивный и доступный метод, позволяющий оценить размеры, структуру и васкуляризацию матки и яичников. К настоящему моменту работ, посвященных изучению ОМТ у девочек в возрасте препубертата и пубертата, достаточно много [4–13, 18, 19].

Матка

Как показывают данные многочисленных исследований, матка постепенно растет в течение всего антенатального периода, и сразу после рождения объем матки примерно соответствует объему и размерам матки шестилетнего ребенка, но уже в течение первых недель размер матки регрессирует, и несколько последующих лет ее размеры практически не меняются [7–9, 13, 18, 19].

Примерно с возраста 6–7 лет и далее объем матки постепенно увеличивается медленными темпами до появления вторичных половых признаков. Наиболее значимый рост начинается с 10–11 лет, достигая плато примерно к 14–16 годам [13, 18]. Это резкое ускорение коррелирует со стадиями Таннера, возрастом, массой тела, ростом и уровнем эстрадиола, дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон-сульфата. При этом графики, показывающие ежегодный прирост в процентах (рис. 3, а), более очевидно демонстрируют пики роста, совпадающие с гормональными, чем графики абсолютных значений УЗ-размеров матки и яичников (рис. 3, b) [13].

 

Рис. 3. Динамика объемов матки и яичников по данным УЗИ Gilligan LA (модифицированы): a – график ежегодного прироста объемов матки и яичников от 0 до 21 года в процентах к предыдущему, демонстрирует несколько конкордантных пиков роста; b – объемы матки и яичников (те же данные) в абсолютных значениях (см3).

Fig. 3. The changes in volumes of the uterus and ovaries according to ultrasound by Gilligan LA (modified): a – graph of the annual increase in volumes of the uterus and ovaries from 0 to 21 years as a percentage of the previous one, demonstrates several concordant growth peaks; b – volumes of the uterus and ovaries (the same data) in absolute values (cm3).

 

С наступлением менархе размеры матки хотя и продолжают увеличиваться, но темпы роста значительно замедляются, и постепенно она приобретает взрослые размеры и структуру, хотя взрослая морфология и соотношение тела и шейки матки уже достигнуты к возрасту менархе [18].

Интересно отметить, что такие репродуктивные параметры, как частота менструальных кровотечений, а также частота овуляции и уровень прогестерона, скорее всего, не связаны с размерами матки и скоростью ее роста [19]. Учитывая замедленную динамику роста матки с момента менархе, можно предположить, что в раннем постменархе рост преимущественно обусловлен появлением циклических периодов утолщения эндометрия в ходе менструальных циклов, а в более позднем возрасте – увеличением частоты распространенной патологии матки (миома, аденомиоз) [18].

При изучении эхоскопической картины развития матки важно отметить, что ее размеры зависят от хронологического и гинекологического возраста, стадии по Таннеру, индекса массы тела, наступления менархе, а у менструирующих девочек также от фазы цикла [20, 21].

К сожалению, большие исследования в этой области редко учитывают все перечисленные параметры, что может искажать информацию. Второй важный момент: к возрасту менархе «взрослая» морфология и структура, по данным исследователей, достигнуты в большинстве случаев [20]. Этот факт позволяет предполагать, что уже в раннем постменархе могут быть сформированы критерии нормальной УЗ-картины матки с учетом преимущественно гинекологического, а не хронологического возраста девушки. С другой стороны, с клинической точки зрения, УЗИ матки в этом возрасте преимущественно представляет интерес в плане исключения пороков развития и малоинформативно при функциональной патологии [22, 23].

Яичники

Среди всех компонентов репродуктивной системы именно яичники демонстрируют наибольшую морфологическую и эхографическую изменчивость в процессе становления репродуктивной функции. По данным УЗ и морфометрических исследований, начиная примерно с возраста 6 лет достоверно увеличивается объем яичников, усиливается васкуляризация и нарастает число малых антральных фолликулов [19, 20]. Эти изменения, не сопровождающиеся еще клиническими признаками пубертата, отражают начальную активацию гонадной чувствительности к низкоамплитудной базальной секреции гонадотропинов, особенно ФСГ.

Современные нейроэндокринологические данные подтверждают, что примерно с этого времени происходит активация гипоталамических KNDy-нейронов аркуатного ядра – центрального генератора ритма пульсаций ГнРГ [24, 25]. Ответная продукция эстрадиола растущими фолликулами постепенно достигает пороговых значений, достаточных для формирования эффективной отрицательной обратной связи. Эта связь реализуется, с одной стороны, через торможение KNDy-нейронов, что снижает частоту и амплитуду ГнРГ-импульсов, а с другой – через прямое снижение секреции ЛГ и ФСГ гипофизом.

Таким образом, достижение зрелости фолликулярного аппарата критично не только для стероидогенеза, но и для установления регуляторных механизмов между звеньями ГГГ-оси. Первый завершенный эпизод отрицательной обратной связи приводит к отторжению эндометрия и манифестирует в виде первой менструации. С этого момента гормональные взаимодействия приобретают циклический характер, и система начинает функционировать в рамках менструального цикла [15, 17, 24, 25].

После установления начальной отрицательной обратной связи и появления менархе репродуктивная система вступает в фазу раннего постменархе – периода между первой менструацией и завершением пубертата. На этом этапе продолжается созревание ГГГ-оси, ключевой элемент которого – формирование положительной обратной связи, необходимой для индукции пика ЛГ и овуляции [15, 17].

Этот механизм реализуется с участием отдельной субпопуляции гипоталамических кисспептиновых нейронов, локализованных в области переднемедиального ядра (AVPV) [26, 27]. В отличие от KNDy-нейронов аркуатного ядра, ответственных за пульсационную секрецию ГнРГ, нейроны AVPV активируются при достижении еще более высокого порога эстрадиола, секретируемого доминантным фолликулом. Это вызывает усиленный выброс кисспептина, стимулирующего ГнРГ-нейроны медиальной преоптической области и индуцирующего резкий пик ЛГ, запускающего овуляцию [15].

Морфологически этот этап сопровождается переходом от хаотичной фолликулярной структуры «фолликулярных джунглей» к упорядоченному виду яичников с доминантным фолликулом [19]. В этом же обзоре предложена классификация последовательных изменений яичников: гомогенные яичники с единичными фолликулами (менее 4, диаметром до 5 мм), характерные для раннего препубертатного периода, с течением времени становятся мультифолликулярными – с 5–9 фолликулами (размерами 5–10 мм), расположенными периферически или диффузно, которые не всегда, но могут переходить в поликистозные – с увеличенным объемом, плотной стромой и числом фолликулов более 10 (диаметром 3–8 мм), у которых, в свою очередь, в финале пубертата на фоне мультифолликулярной или поликистозной структуры появляются кистозные структуры, диаметром превышающие 13 мм, указывающие на овуляторный потенциал и завершенное формирование связи между яичником и центральными отделами ГГГ-оси.

Таким образом, складывается впечатление, что в период раннего постменархе появляется «окно терапевтических возможностей», в течение которого происходит либо становление, либо срыв механизмов, обеспечивающих овуляторную цикличность, определяется способность яичников формировать зрелый доминантный фолликул, обеспечивать адекватный эстрадиоловый отклик и участвовать в запуске нейроэндокринного каскада, необходимого для овуляции. Нарушения этого тонкого взаимодействия на этапе функциональной настройки могут закрепляться и персистировать, формируя предикторы ановуляторных состояний в постпубертатном и взрослым периодах, включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и функциональную гипоталамическую аменорею [28].

Косвенные УЗ-маркеры, позволяющие судить о благоприятном или неблагоприятном сценарии, активно изучаются. Одним из наиболее информативных параметров может быть яичниково-маточное соотношение объемов, отражающее степень анатомо-функционального взаимодействия между органами-мишенями ГГГ-оси и прогрессивно снижающееся у девочек с регулярными менструальными циклами [4, 20]. В целом процесс достижения взрослых параметров такого соотношения может достигать 6 лет, но у девочек с регулярными циклами уже в течение первого года после менархе наблюдается тренд на снижение объема яичников при параллельном увеличении объема матки, тогда как у пациенток с нерегулярными циклами, напротив, яичники увеличиваются, а матка остается незрелой, формируя высокий индекс отношения объемов яичников и матки [4].

Это может свидетельствовать о персистенции фолликулярного аппарата в состоянии «мультифолликулярной перегрузки», характерной для СПКЯ-подобного паттерна. В ряде исследований показано, что средний яичниково-маточный индекс у подростков с СПКЯ составляет 4,9±2,1, тогда как у здоровых сверстниц − 3,3±1,1. У девочек в возрасте 15−17 лет при пороговом значении выше 3,95 чувствительность диагностики СПКЯ достигала 83%, специфичность 81% [29]. Авторы подчеркивают, что такой индекс может быть особенно полезен в условиях, когда классические критерии диагностики (такие как морфология яичников по Роттердамским критериям) трудно применимы из-за физиологических возрастных особенностей. Дополнительные признаки риска – сохраняющаяся эхографическая мультифолликулярность без признаков доминантной фолликулярной селекции, отсутствие циклических изменений в толщине и структуре эндометрия, устойчиво повышенное количество антральных фолликулов (>20 на одном яичнике), а также объем яичника более 10,7 см3 [4, 28–30].

Заключение

Несмотря на существенный прогресс в понимании механизмов становления репродуктивной функции, отсутствие четко сформулированных клинико-диагностических критериев завершения пубертата затрудняет раннее выявление гинекологических состояний, сопровождающихся ановуляцией. Современные данные позволяют рассматривать раннее постменархе как критическое диагностическое и терапевтическое окно, в течение которого репродуктивная система остается функционально пластичной и восприимчивой к эндогенным и экзогенным воздействиям. В этом контексте акцент должен быть смещен с формальных признаков на индивидуальные траектории становления менструального цикла и овуляторной функции. Клинико-инструментальное наблюдение в этот период должно включать регулярную оценку характеристик менструального цикла, динамики объема и морфологии яичников, наличия доминантного фолликула, а также яичниково-маточного соотношения. Эти параметры позволяют не только отразить степень интеграции центральной и периферической регуляции, но и идентифицировать группы риска по развитию устойчивых ановуляторных состояний, таких как СПКЯ или функциональная гипоталамическая аменорея. Индивидуализированный подход к оценке и сопровождению репродуктивного становления в раннем постменархе – необходимое условие ранней профилактики репродуктивных нарушений в последующие возрастные периоды.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Н. Г. Истомина

ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет»

Email: a.n.baranov2011@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9214-8923
SPIN-код: 3839-9145

канд. мед. наук., доц. каф. акушерства и гинекологии

Россия, Архангельск

К. А. Разрогина

ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет»

Email: a.n.baranov2011@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3010-2983

аспирант каф. акушерства и гинекологии

Россия, Архангельск

А. Н. Баранов

ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: a.n.baranov2011@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2530-0379
SPIN-код: 5935-5163

д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии

Россия, Архангельск

Список литературы

Дополнительные файлы