Agonisty dofamina - parlodel, norprolak i dostineks v korrektsii narusheniy reproduktivnoy sistemy u patsientok s prolaktinomami gipofiza

Full Text

Гиперпролактинемия (ГП), по данным популяционных исследований, выявляется у 0,5% женщин, пролактиномы составляют приблизительно 40-50% всех опухолей гипофиза, 80% всех функционирующих опухолей гипофиза. Клинически бессимптомная аденома гипофиза встречается довольно часто (1,5-26,7% аутопсий лиц, скончавшихся от различных заболеваний), причем 42% из этого числа составляют пролактиномы. Однако клинически выраженные пролактиномы встречаются не чаще чем у 2 из 1000 женщин [1- 5]. В последние 5 лет отмечено увеличение числа выявления пролактином гипофиза, что может быть обусловлено как широким использованием МРТ-исследования, так и факторами внешней среды [6-10]. При патологическом повышении уровня пролактина у женщин наиболее выраженные изменения отмечаются в репродуктивной системе. Так, ГП встречается у 15-30% женщин со вторичной аменореей или олигоменореей и, приблизительно, у 30-70% женщин с галактореей или бесплодием [2, 11-18]. В настоящее время существует два основных метода лечения ГП: медикаментозный и нейрохирургический, а также сочетанная терапия [19-21]. Ведущее место в лечении ГП занимает медикаментозная терапия агонистами дофамина [5, 22-26]. Разработка нового поколения препаратов, направленных на коррекцию ГП, обусловила необходимость сравнительного анализа используемых в настоящее время медикаментозных средств, особый интерес представляет оценка эффективности лечения у наиболее тяжелого контингента больных - пациенток с пролактиномами гипофиза. В связи с особенностями фармакологического действия достинекса (высокой селективностью, значительной продолжительностью действия), отличающими данный препарат от других агонистов дофамина, было крайне интересно определить его эффективность у пациенток с выраженными нарушениями репродуктивной системы и тяжелым клиническим течением заболевания. Целью настоящего исследования явилось изучение сравнительной эффективности парлодела, норпролака и достинекса (влияние каберголина на уровень пролактина и восстановление функции репродуктивной системы: менструального цикла, овуляций и/или наступления беременности) и переносимости у пациенток с опухолевой и неопухолевой формами ГП. Материал и методы Исследуемую группу составили 88 пациенток с пролактиномами гипофиза (14 с макро- и 74 с микропролактиномами гипофиза) в возрасте 18-45 лет (средний возраст 32,7±1,2), с олиго- или аменореей и уровнем пролактина, превышающим при двукратном определении 800 мМЕ/л). Критериями исключения являлись: нарушение функции щитовидной железы; коры надпочечников, тяжелые острые или хронические общесоматические заболевания, терапия препаратами, влияющими на секрецию пролактина и др. Все пациентки были разделены на 3 группы в зависимости от получаемого препарата: группы парлодела (бромокриптин), норпролака (квинаголид) и достинекса (каберголин) - составили 33:19:36 больных соответственно. Проведены общеклинические исследования (клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови), УЗИ органов малого таза, гормональное обследование, ЭКГ, МРТ, измеряли поля зрения, АД, ЧСС, Rt. Концентрации гормонов (ПРЛ, ЛГ, ФСГ, ТТГ, ТЗ, Т4, Е2, Т, П, кортизола, ДГА) определяли методом ИФА с помощью соответствующих тест-систем на автоматическом анализаторе “Cobas Core II”. МРТ-обследование проводили на оборудовании “Magnetom Impact” (“Siemens”) с использованием контрастного вещества(magnevit). Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациенток с ГП Показатель Парлодел (n=33) Норпролак (n=19) Достинекс (n=36) Возраст, годы (М±m) 30,4±1,1 28,7±1,0 31,7±1,1 Уровень ПРЛ до лечения, мМЕ/л, (М±m) 3334,8±462,2 4167,9±405,1 3964,9±360,6 Регулярный менструальный цикл 7 (21,2%) 2 (10,5%) 1 (2,8%) Нарушение менструального цикла 26 (78,8%) 17 (89,5%) 35 (97,2%) Аменорея 21 (63,6%) 11 (57,9%) 27 (75%) Олигоменорея 5 (15,2%) 6 (31,6%) 8 (22,2%) Галакторея 27 (81,8%) 18 (94,7%) 32 (8,9%) Бесплодие* 25 (78,1%) 16 (84,2%) 25 (75,8%) * Из исследования исключены пациентки virgo intacta. Рис. 1. Динамика нормализации уровня ПРЛ (%) на фоне терапии агонистами дофамина пациенток с опухолевыми формами ГП. Рис. 2. Динамика уровня ПРЛ на фоне и после окончания терапии агонистами дофамина пациенток с опухолевым генезом ГП. Рис. 3. Восстановление ритма менструаций у пациенток с опухолевой формой ГП при лечении агонистами дофамина. Рис. 4. Динамика галактореи у пациенток с опухолевой формой ГП на фоне терапии агонистами дофамина. Таблица 2. Динамика снижения (Ш) и нормализации (N) уровня ПРЛ у пациенток с макропролактиномами гипофиза на фоне и после отмены терапии агонистами дофамина Период наблюдения Парлодел (n=6) Достинекс (n=5) ШПРЛ N ПРЛ (мМЕ/л) ШПРЛ N ПРЛ (мМЕ/л) n % n % M±m n % n % M±m До лечения 0 0 0 0 3449,4±1039 о 0 0 3560±670 1 мес 4 66,7 2 33,3 1960,0±925,9 5 100 2 40 1377,2±526,0 2 мес 4 66,7 2 33,3 1709,0±927,б 5 100 3 60 488,8±161,0* 3 мес 4 66,7 3 50 1709,0±927,6 5 100 4 80 467,0±201* 4 мес 4 66,7 3 50 1846,3±949,б 5 100 4 80 314,0±96,2* 6 мес 4 66,7 3 50 1928,8±994,1 5 100 5 100 209,4±5б,9* 12 мес - - - - 4180±869 - - - - 2693,4±540* * р<0,05 в сравнении с исходными значениями. Таблица 3. Частота побочных действий агонистов дофамина у пациенток с ГП Побочные действия Парлодел (n=33) Норпролак (n=19) Достинекс (n=36) Побочные действия (всего) 20 (60,6%) 9 (47,4%) 10 (27,8%) Слабость 16 (48,5%) 6 (31,6%) 7 (19,4%) Головокружения 11 (33,3%) 4 (21%) 1 (2,7%) Обмороки 2 (6,1%) 1 (5,3%) 0 Сонливость 9 (27,3%) 2 (10,5%) 6 (16,7%) Головные боли 3 (9,1%) 1 (5,3%) 1 (2,7%) Тошнота 13 (39,4%) 5 (26,3%) 2 (5,6%) Рвота 5 (15,2%) 2 (10,5%) 0 Боли в животе 5 (15,2%) 3 (15,8%) 0 Непереносимость 2 (6,1%) 1 (5,3%) 0 Отказ от лечения 3 (9,1%) 1 (5,3%) 0 Статистический анализ данных произведен при помощи пакета статистических программ Statistica, разработанного “StatSoft Inc.”, USA. Различия в полученных показателях считались достоверными при р<0,05. В соответствии с выбранными схемами терапии парлодел применяли в дозе 2,5-12,5 мг, норпролак - в дозе 75-300 мкг, достинекс - 0,5-2,0 мг. При необходимости (отсутствие нормализации уровня пролактина) производили увеличение начальной дозы каждые 4 нед по схеме. Курс терапии составил б мес, длительность последующего наблюдения - 6 мес после прекращения лечения. Результаты исследования Ведущими в клинической картине являлись нарушения менструального цикла: аменорея (75%), олигоменорея (21,4%) и галакторея (88,9%), бесплодие (78,6%). Основные клинико-лабораторные показатели представлены в табл. 1. Подгруппы были аналогичны и сравнимы по возрасту, уровню ПРЛ, клинической картине заболевания (см. табл. 1). Результаты лечения свидетельствовали о высокой эффективности агонистов дофамина.Через 6 мес лечения нормализация уровня ПРЛ достоверно чаще отмечалась у пациенток, получавших достинекс, по сравнению с получавшими парлодел и норпролак: 94,4; 63,6; 63,2% соответственно, р<0,05 (рис. 1). Выявлено также достоверно более выраженное снижение средних уровней ПРЛ через 6 мес лечения у пациенток, получавших достинекс. Так, средний уровень ПРЛ составил при лечении достинексом 276,9±42,2 мМЕ/л, норпролаком 746,2±179,9 мМЕ/л, парлоделом 631,8±157,4 мМЕ/л, р<0,01 (рис. 2). Продолжительность действия отмечена при лечении достинексом и норпролаком в отличие от парлодела. При этом средний уровень ПРЛ через 6 мес прекращения терапии достинексом составил 2966±340 мМЕ/л (исходный показатель 3964,9 ± 360,6 мМЕ/л, р<0,05), норпролаком 3318 ± 609,5 мМЕ/л (исходный уровень 4167,9 ± 405,1 мМЕ/л, р<0,05), парлоделом - 3121,6 ± 301 мМЕ/л (исходный уровень 3334,8 ± 462,2 мМЕ/л, р>0,05). Проведен детальный анализ эффективности лечения ГП при макропролактиномах гипофиза (табл. 2). Как видно из табл. 2, выявляется лучшая (почти в 2 раза) эффективность достинекса в сравнении с парлоделом в нормализации уровня ПРЛ у пациенток с макропролактиномами гипофиза как на фоне терапии, так и через 6 мес после окончания терапии. Это свидетельствует о более высокой эффективности и продолжительности действия достинекса, что особенно необходимо при лечении пациенток с пролактиномами гипофиза. Восстановление ритма менструации у пациенток с олиго- , аменореей наблюдали в подавляющем большинстве случаев во всех сравниваемых группах с более выраженным эффектом при лечении достинексом (рис. 3). Как видно из рис. 3, частота восстановления ритма менструаций у пациенток с олиго- и аменореей при лечении достинексом была достоверно выше, чем при применении норпролака и парлодела, на протяжении всего лечения. У всех пациенток с олиго- и аменореей до лечения при терапии парлоделом и норпролаком к концу исследования возобновились нарушения менструального цикла, в то время как при лечении достинексом через 6 мес после окончания терапии у 25,9% пациенток отмечено сохранение регулярного менструального цикла. Частота восстановления овуляций к 6-му месяцу лечения по группам достоверно не различалась и составила у пациенток, принимавших парлодел, 60,6%, норпролак - 63,2%, достинекс - 72,2%. Частота наступления беременности также достоверно по группам не различалась и составила в среднем 61-66%; при приеме парлодела - 62,5%; норпролака - 61,5%; достинекса - 66,7%. Всего наступило 26 беременностей, 10 из которых завершились рождением здоровых детей, 3 - искусственными абортами, 3 - самопроизвольными выкидышами, 2 беременности внематочные, 8 беременностей донашиваются в настоящее время. В 1 случае беременность была прервана по медицинским показаниям в сроке 12-13 нед в связи с патологией развития плода (spina bifida). Данная первая беременность наступила у пациентки 37 лет, с макропролактиномой гипофиза через месяц окончания терапии достинексом, у женщины также выявлены седловидная матка, опущение почки, а также первичный эпизод генитального герпеса. При сравнении эффективности агонистов дофамина в прекращении галактореинами выявлен лучший клинический эффект достинекса и норпролака в сравнении с парлоделом (рис. 4). Так, если галакторея сохранялась через 6 мес лечения лишь у 9,4% пациенток, получавших достинекс, и у 11,1% получивших норпролак, то при приеме парлодела она отмечена в 22,2% случаев (р<0,05). Через 6 мес отмены при последующем наблюдении выявлена достоверно более высокая в сравнении с остальными группами эффективность достинекса в плане стабильного прекращения галактореи. Так, галакторея сохранялась у 57,1% пациенток, лечившихся достинексом, в сравнении с 78,3% при лечении парлоделом и 72,7% - норпролаком (р<0,05). Анализ данных переносимости агонистов дофамина у пациенток с опухолевыми формами ГП показал достоверно более высокую в сравнении с другими препаратами этого ряда переносимость достинекса. Так, при приеме достинекса побочные действия отмечали 27,8% пациенток, при лечении норпролаком - 47,4% и парлоделом - 60,6% больных (табл. 3). Как следует из табл. 3, значимо отличался диапазон, частота сочетания и выраженность побочных действий различных агонистов дофамина. Если побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были достаточно частыми при лечении парлоделом (39,4%) и несколько в меньшей степени при лечении норпролаком (26,3%), то практически не встречались у пациенток, принимавших достинекс (5,6%). В целом побочные эффекты со стороны ЖКТ при лечении достинексом были минимальными, не требовали специальной коррекции и выражались только в виде жалоб на тошноту (5,6%). Таких симптомов, как боли в животе или рвота, не отмечено ни в одном случае, тогда как при лечении парлоделом они наблюдались у 15,2% и норпролаком - у 10,5-15,8% больных. Слабость при приеме достинекса выявлена у 19,4% пациенток, что достоверно ниже, чем при лечении норпролаком (31,6%) и парлоделом (48,5%). Сонливость отмечена у 16,7% пациенток, получавших достинекс, что достоверно ниже, чем у принимавших парлодел (27,3%), но несколько выше, чем норпролак (10,5%). Наиболее тяжелые явления вегетососудистой дистонии (головокружения и обмороки) встречались также намного чаще у пациенток, принимавших парлодел (48,5%) и норпролак (31,6%). Более того, при лечении достинексом у 8 больных с непереносимостью парлодела в анамнезе и у 1 больной с непереносимостью норпролака побочные действия, отмеченные у некоторых из них, были умеренно выраженными и не требовали прекращения терапии. Одной пациентке с непереносимостью парлодела в анамнезе было проведено лечение норпролаком. Различная переносимость парлодела и достинекса объясняется селективностью действия препаратов. Идентифицированы несколько подтипов дофаминергических рецепторов (Д1- и Д2-рецепторы в ЦНС, ДА1- и ДА2-рецепторы в кардиоваскулярной системе). Каждый дофаминергический препарат обладает сродством к определенным подтипам рецепторов, в связи с чем оказывает индивидуальное действие на эндокринную, центральную нервную и кардиоваскулярную системы [27]. Неселективность действия парлодела обусловлена антагонистическим действием на Д1-рецепторы, 1- адренорецепторы, серотониновые рецепторы. Селективность норпролака, в особенности высокая селективность к Д2-рецепторам лактотрофов достинекса, позволила значительно снизить частоту побочных эффектов и сократить частоту отказа от лечения. Обсуждение Действие препаратов используемых для лечения ГП основано на связывании со специфическими дофаминергическими Д2-рецепторами на поверхности лактотрофов [28]. Парлодел (бромокриптин) - наиболее распространенный агонист дофамина I поколения широко используется в лечении как пациенток с неопухолевыми, так и с опухолевыми формами ГП [19, 29-32]. Однако, по данным литературы, у 5-18% пациенток с пролактиномами гипофиза возникает резистентность [33-35] и у 20% пациенток - непереносимость парлодела [35]. Нами выявлена высокая эффективность достинекса при лечении пациенток с резистентностью к парлоделу и норпролаку. У 4 из 5 пациенток с пролактиномами гипофиза, резистентных к лечению парлоделом, и у 1 больной - к норпролаку на фоне проводимой терапии достинексом уровень ПРЛ нормализовался. Результаты исследований культуры клеток аденом у бромокриптин-, квинаголид- устойчивых пациентов показали, что в них снижено число дофаминсвязующих участков и структурно изменены рецепторы. При соединении рецепторов с бромокриптином и квинаголидом в этих случаях закономерного ингибирования аденилатциклазы не происходит. Исследования кодирующего гена Д2-рецептора 11-й хромосомы показали наличие 2 подтипов Д3-рецепторов - Д2А и Д2В, которые кодируются отдельными экзонами и различаются по степени подавления аденилат циклазы. Это может объяснять наличие гетерогенности Д2-рецепторов, различие ответных реакций резистентных клеток аденомы [28]. По данным различных авторов, при лечении достинексом пациенток с пролактиномами гипофиза уровень ПРЛ нормализовался у 81-100% больных [35, 36], а при лечении больных с макропролактиномами гипофиза в 61-100% [24, 35-37]. Нами получены данные о нормализации уровня ПРЛ при лечении достинексом пациенток с пролактиномами гипофиза в 94,4% случаев. Следует особо отметить, что у всех 5 пациенток с макропролактиномами гипофиза через 6 мес лечения отмечена нормализация уровня ПРЛ, в то время как при лечении парлоделом снижение уровня ПРЛ отмечено лишь у 66,7% больных, а нормализация - у половины пациенток (3 из 6). Восстановление ритма менструаций через 6 мес лечения достинексом отмечено у всех больных (в том числе у пациенток с макропролактиномами гипофиза), а при терапии парлоделом и норпролаком у 76,9 и 82,4% соответственно. В то же время частота восстановления овуляций достоверно по группам в зависимости от получаемого препарата не отличалась и составила 63,2-72%, а частота наступления беременности - 61-66%. Имеются многочисленные данные об отсутствии отрицательного влияния парлодела на плод и течение беременности, несколько меньше сведений по влиянию норпролака и практически отсутствуют данные, касающиеся течения и исхода беременностей, индуцированных достинексом. Зарубежная литература располагает обнадеживающими данными, однако очевидно, что требуются исследования, посвященные влиянию достинекса на плод и исход беременности [38]. Таким образом, для успешного лечения ГП опухолевого генеза необходим индивидуальный подбор наиболее подходящего препарата, терапевтической дозы, схемы и длительности лечения. Достинекс обладает рядом важных терапевтических свойств: большой продолжительностью действия, высокой эффективностью, хорошей переносимостью. Это позволяет успешно назначать его пациенткам с пролактиномами гипофиза, в том числе с резистентностью к парлоделу и норпролаку или их непереносимостью. Достинекс и норпролак позволяют значительно улучшить переносимость лечения агонистами дофамина пациенток с ГП. В отличие от парлодела при адекватно подобранных терапевтических дозах лечение достинексом сопровождается минимальной частотой побочных эффектов. В то же время препаратами выбора при лечении бесплодия у пациенток с ГП следует считать парлодел и норпролак. Применение достинекса при лечении бесплодия у пациенток с ГП целесообразно при резистентности или непереносимости парлодела и норпролака. При лечении бесплодия целесообразно применение достинекса в течение 6 мес, а в течение всего курса лечения и одного месяца после окончания лечения необходима контрацепция барьерным методом. В остальных случаях достинекс можно считать препаратом выбора для лечения ГП опухолевого генеза.

About the authors

A A Osipova

References

Supplementary files