Lechenie i profilaktika narusheniy v sisteme gemostaza v akushersko-ginekologicheskoy praktike

详细

Как в акушерстве, так и в гинекологии существует ряд проблем, затрагивающих системы коагуляции и фибринолиза. Для того чтобы понять патофизиологию этих нарушений и обосновать их коррекцию, в первую очередь необходимо рассмотреть механизмы, регулирующие нормальный гемостаз. Ряд акушерских и гинекологических заболеваний сопровождается нарушениями в системе гемостаза и прежде всего нарушениями на уровне сосудисто-тромбоцитарного звена. В этой связи основу лечения и профилактики таких заболеваний должны составлять препараты антиагрегантного и антикоагулянтного действия. Среди антиагрегантов наиболее патогенетически обосновано применение курантила, обладающего не только антиагрегационным действием, но и ангиопротекторными и иммуномодулирующими свойствами.

全文:

Как в акушерстве, так и в гинекологии существует ряд проблем, затрагивающих системы коагуляции и фибринолиза. Для того чтобы понять патофизиологию этих нарушений и обосновать их коррекцию, в первую очередь необходимо рассмотреть механизмы, регулирующие нормальный гемостаз. В обеспечении нормального гемостаза в основном играют роль три компонента: констрикция сосуда, образование тромбоцитарного тромба и выработка фибрина. Фибринолитическая система является комплементарной по отношению к свертывающей системе и ответственна за удаление фибрина и восстановление проходимости сосудистого русла [1]. Первичный гемостаз осуществляется преимущественно тромбоцитами. Тромбоциты не обладают способностью оседать на неповрежденном эндотелии сосудов. Интактный эндотелий содержит в интиме в высоких концентрациях простациклин, стимулирующий выработку цАМФ и препятствующий адгезии тромбоцитов. Тромбоксан А2, в противоположность простациклину ингибирует цАМФ и стимулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов [2]. Между действием простациклина и тромбоксана А2 существует некое равновесие, и, если оно нарушается, это может явиться причиной тромбозов или предрасположенности к кровотечениям. В результате вирусной или бактериальной инфекции, наличия злокачественных новообразований, действия лекарственных средств и других факторов внешней и внутренней среды происходит нарушение эндотелиального гемостаза, активация клеток эндотелия и тромбоцитов и повреждение их мембран. Анионные фосфолипиды экспонируются на наружную поверхность клетки, а нормальная двухслойная структура нейтрально заряженных фосфолипидов превращается в гексогональную форму. Фосфолипидсвязывающие протеины связываются с фосфолипидами и тем самым в норме защищают организм от чрезмерной коагуляции. При повреждении эндотелия сосудистой стенки вследствие адгезии и агрегации тромбоцитов образуется тромбоцитарный тромб, который стабилизируется фибрином (процесс происходит с участием ингибиторов коагуляции). В нормальных условиях агрегация тромбоцитов и образование фибрина происходят одновременно в месте повреждения сосуда. Этапы, ведущие к агрегации тромбоцитов и образованию фибрина, являются взаимозависимыми процессами, имеющими общую функцию - закрывать дефекты в поврежденном сосудистом русле. Во время беременности происходят адаптационные изменения в системе гемостаза [3-5]. С одной стороны, создаются необходимые условия для поддержания нормального функционирования фетоплацентарного комплекса и остановки кровотечения из сосудов плацентарной площадки после отделения последа, с другой - определенные условия для развития ДВС-синдрома и осложненного течения беременности. Для системы гемостаза при беременности характерно повышение общего коагуляционного потенциала крови, снижение фибринолитической активности при увеличении продуктов деградации фибрина, снижение активности антитромбина III при некотором уменьшении его содержания [1, 3, 4, 6]. Отмечаются также адаптационные изменения и в морфологических параметрах тромбоцитов (увеличение диаметра, периметра, площади и высоты клетки) и увеличение их функциональной активности [5]. Недостаточные адаптационные изменения в системе гемостаза при беременности могут явиться предрасполагающими факторами в развитии такой акушерской патологии, как фетоплацентарная недостаточность и гестоз. Одним из патогенетических факторов в развитии фетоплацентарной недостаточности является недостаточность инвазии цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий. В спиральных артериях развиваются атероматоз, фибриноидный некроз стенок, геморрагический эндоваскулит, разволокнение и отек стенок, тромбоз. Патология спиральных артерий может привести как к преждевременной отслойке плаценты, так и к ее острому геморрагическому инфаркту [3]. Анологичные нарушения плацентации имеются при антифосфолипидном синдроме, в основе которого лежит невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды различной локализации и калибра. При наличии антифосфолипидного синдрома в I триместре отмечаются неполная инвазия трофобласта, слущивание эндотелия, фокальное повреждение базальной мембраны децидуального сегмента спиральных артерий, агрегация тромбоцитов, пристеночный тромбоз, фибриноидный некроз, гиперплазия гладкомышечных клеток средней оболочки, липоидный некроз гладкомышечных и миоэндотелиальных клеток. Отсутствие дальнейшей инвазии трофобласта в мышечный сегмент спиральных артерий во II триместре беременности способствует дальнейшему слущиванию эндотелия, дальнейшей гиперплазии миоэндотелиальных и гладкомышечных клеток, спазму и сужению просвета артерий. При этом отмечается высокая чувствительность стенки сосуда к прессорным агентам. Спектр клинических проявлений антифосфолипидного синдрома разнообразный. Антифосфолипидные антитела не направлены против какого-либо специфического фактора свертывания крови. Мишенью для антифосфолипидных антител являются фосфолипидные матрицы, участвующие в процессах коагуляции, а также фосфолипиды тромбоцитов и клеток эндотелия сосудов. Поэтому развитие акушерской патологии при антифосфолипидном синдроме (привычное невынашивание беременности, гестоз, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная задержка развития плода, HELP-синдром, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения и искусственной инсеминации) обусловлено прежде всего нарушением процессов микроциркуляции, изменением сосудистой стенки и тромбозом сосудов плаценты (белки, участвующие в процессе коагуляции при связывании с антифосфолипидными антителами, теряют антикоагулянтную активность). Антифосфолипидные антитела снижают продукцию простациклина, воздействуя на фосфолипидные матрицы, из которых высвобождается арахидоновая кислота. Подавление эндотелиального синтеза простациклина приводит к гиперактивности тромбоцитов, что также обусловливает тромбозы в маточных артериях. Антифосфолипидные антитела снижают и активность естественного антикоагулянта антитромбина III [6]. Фетоплацентарная недостаточность является инициирующим фактором в развитии гестоза. Патологические нарушения при гестозе начинаются с сосудисто-тромбоцитарного звена. Наличие в крови матери чужеродных антигенов плода сопровождается образованием и фиксацией иммунных комплексов на мембране эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и других клеток, изменяя их функциональную активность, вызывая пролиферацию эндотелия, секрецию эндотелина, молекул адгезии и т.д. с развитием острого эндотелиоза сосудов [3]. При нарушении целостности эндотелия сосуда экспозиция коллагена базальной мембраны стимулирует очень быструю адгезию тромбоцитов и, одновременно, их агрегацию для закрытия дефекта. Вслед за начальной фазой адгезии происходит трансформация тромбоцитов, что приводит к образованию тромбоцитарной пробки, из которой высвобождаются белки, ферменты, вазоактивные и другие пептиды, способствующие дальнейшей агрегации тромбоцитов [2]. Нарушение целостности эндотелия сосудов (независимо от причины) способствует выработке факторов, ингибирующих действие простациклина, а также вызывает нарушения в системе активации одного из важнейших антикоагулянтов протеина С, практически выключая его из противосвертывающей системы. Повреждение сосудистой эндотелиальной поверхности является основной причиной нарушения продукции и соотношения между простациклином и тромбоксаном. Морфофункциональные изменения сосудистой системы и отдельных ее компонентов способствуют нарушению маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, который сопровождается патологическим изменением реологических и коагуляционных свойств крови, расстройством микроциркуляции и сосудистого тонуса, недостаточностью артериального кровообращения. В этой связи важное место в терапии гестоза, фето-плацентарной недостаточности, антифосфолипидного синдрома занимают препараты антикоагулянтного и антиагрегантного действия [1, 3, 4, 6]. Препараты антикоагулянтного и антиагрегантного действия улучшают кровоток, реологические и коагуляционные свойства крови, перфузию тканей, снабжение их кислородом и питательными веществами. Под влиянием антиагрегантов подавляется действие циклооксигеназы, снижается синтез тромбоксана, восстанавливается нарушенный баланс в продукции и содержании простагландинов с прессорной и депрессорной активностью. Среди антиагрегантов наиболее часто используют активаторы аденилатциклазы и ингибиторы фосфодиэстеразы: курантил N, трентал, агапурин, препараты никотиновой кислоты. Наиболее патогенетически обоснован для лечения и профилактики сосудисто-тромбоцитарных, микроциркуляторных и гемостатических нарушений, присущих гестозу, фетоплацентарной недостаточности и при наличии антифосфолипидного синдрома курантил N (действующее вещество - дипиридамол). Курантил N обладает антиагрегантным и ангиопротективным действием. Курантил N обратимо ингибирует фосфодиэстеразу тромбоцитов, активирует аденилатциклазу, что способствует накоплению цАМФ и аденозина в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, предотвращая их инактивацию. Повышение концентрации накопления цАМФ в гладкой мускулатуре сосудистой стенки вызывает ее расслабление. При накоплении цАМФ в тромбоцитах угнетается их реактивность, высвобождение активаторов агрегации, факторов свертывания и вазоконстрикторов, в то время как кальций удерживается в мембранных структурах. Антитромботическое действие дипиридамола также обусловлено высвобождением предшественника простагландина из сосудистого эндотелия. Влияя на метаболизм арахидоновой кислоты, препарат увеличивает синтез простациклина в сосудистой стенке и уменьшает синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. Это также приводит к уменьшению адгезии тромбоцитов к эндотелию сосудов, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, увеличивая продолжительность жизни тромбоцитов, предотвращая их агрегацию и блокируя освобождение биоактивных веществ. Курантил N потенцирует антиагрегантный и сосудорасширяющий эффект эндотелиального фактора, тормозит агрегацию эритроцитов. В результате высвобождения плазминогена из стенки сосудов препарат оказывает фибринолитическое действие. Учитывая, что одним из важных патогенетических механизмов развития фетоплацентарной недостаточности и гестоза является нарушение в системе мать - плацента - плод, действие курантила N направлено на улучшение микроциркуляции, торможение тромбообразования, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, расширение сосудов, улучшение доставки кислорода к тканям, предотвращение гипоксии плода. Благодаря применению курантила N улучшается маточно-плацентарный и фетоплацентарный кровоток (повышается артериальный приток и нормализуется венозный отток из межворсинчатого пространства), снижается или устраняется гипоксия плода, редуцируются морфофункциональные нарушения в плаценте. При угрозе преэклампсии предупреждает дистрофические изменения в плаценте, устраняет гипоксию тканей плода, способствует накоплению в них гликогена. Положительный терапевтический эффект курантила N выражается также в улучшении церебрального, коронарного и почечного кровотока, усилении сердечного выброса, некотором снижении артериального давления. Курантил N интенсивно связывается с белками плазмы, его T1/2 составляет 12 ч. Не повышает тонус матки и, что важно, не обладает эмбриотоксическим действием. Усиливает эффекты ацетилсалициловой кислоты. Курантил N отличается от курантила более полным и быстрым высвобождением действующего вещества из лекарственной формулы за счет сокращения содержания в оболочке таблетки гидрофобных веществ, что ускоряет ее растворение и позволяет быстрее достичь необходимой терапевтической концентрации дипиридамола в плазме крови. В ядро также добавлены вспомогательные вещества, усиливающие распад таблетки. При лечении и профилактике гестоза и фетоплацентарной недостаточности препарат назначают внутрь в дозе 25 мг за 1 ч до еды 2-3 раза в день. Курс терапии 4-6 нед. При выраженной агрегации тромбоцитов доза препарата может быть увеличена до 75-225 мг/сут. При использовании курантила N следует исключить прием кофе, крепкого чая и ксантинсодержащих продуктов. Для лечения антифосфолипидного синдрома курантил N назначают по 75-150 мг в сутки ежедневно за 1 ч до еды под контролем гемостазиологических показателей (в среднем 1 раз в 2 нед). Препарат назначают по той же схеме и с целью подготовки к беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом. Важное преимущество курантила N в сравнении с другими антиагрегантами - наличие иммуностимулирующего эффекта. Дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям. Стимуляция защитных свойств организма также является одним из показаний для назначения курантила N при наличии антифосфолипидного синдрома. Из других антиагрегантных препаратов может быть использован аспирин - ингибитор простагландинсинтетазы. Аспирин необратимо ингибирует синтез тромбоксана А2, снижает адгезию тромбоцитов, через 6-10 сут после приема препарата начинают преобладать простациклиновые эффекты. Использование аспирина в I триместре остается дискутабельным, поскольку отсутствие его тератогенного эффекта еще не доказано, однако большинство исследователей считают, что его применение возможно в небольших дозах. К другой группе антиагрегантных препаратов относят мембранстабилизирующие: реополиглюкин и другие низкомолекулярные декстраны, которые снижают агрегационную способность тромбоцитов и значительно усиливают кровоток в плаценте. Среди антикоагулянтов наиболее часто в акушерской практике используют нефракционированный и низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, фрагмин, гепарин). Антиагреганты широко применяются и в гинекологической практике, в частности в комплексном лечении воспалительных заболеваний внутренних половых органов. Наличие бактериальной и вирусной инфекции способствует поражению сосудистого эндотелия, снижению свойств и растяжимости стенок сосудов малого таза, уменьшению эластичности артерий и артериол, появлению признаков гипотонии и затрудненного оттока из артериальной части в вены, а также снижению кровенаполнения. В основе замедленного кровотока и застойных явлений в малом тазе лежат анатомические изменения вен, склеротические процессы в сосудах микроциркуляторного русла и варикозное расширение выносящих вен. Нарушение микроциркуляции приводит к повышению коагуляционного потенциала крови. Развитие воспалительно-репаративной реакции представляет собой саморегулирующую динамическую систему, укладывающуюся в универсальную схему воспаления, в основе которой лежат стадии повреждения, экссудации и пролиферации. Экссудативные реакции обусловливают клинические симптомы воспалительных процессов гениталий. При отсутствии адекватного лечения или выраженном воспалительном процессе вследствие повышенной проницаемости сосудов микроциркуляторного русла происходит нарастание расстройств в системе микроциркуляции и гемостаза (изменения реологических свойств крови, стазы и тромбозы), срыв физиологических механизмов адаптации и компенсации и появление выраженных симптомов интоксикации. Применение антиагрегантов (курантил N, трентал) способствует улучшению регионарной гемодинамики и улучшает трофику тканей. Курантил N применяют в виде внутривенных инфузий (4 мл) или перорально (25 мг 3 раза в день). Длительность терапии определяется степенью выраженности клинических симптомов воспаления. Важным в лечении инфекционных заболеваний внутренних половых органов является способность курантила N стимулировать иммунную систему. При воспалении органов малого таза имеют место нарушения в регуляции иммунного ответа, иммунная недостаточность, препятствующая восстановлению нарушенных функций половой системы и снижающая сопротивление организма к инфекции. Курантил N снижает периферическое сопротивление сосудов, вязкость крови, нормализует агрегацию тромбоцитов и способствует ускорению репаративных процессов в тканях. Эффективность терапии повышается при сочетании антиагрегантов с препаратами, улучшающими метаболические процессы и регулирующими окислительно-восстановительные процессы в тканях (солкосерил, актовегин). Таким образом, ряд акушерских и гинекологических заболеваний сопровождается нарушениями в системе гемостаза и прежде всего нарушениями на уровне сосудисто-тромбоцитарного звена. В этой связи основу лечения и профилактики таких заболеваний должны составлять препараты антиагрегантного и антикоагулянтного действия. Среди антиагрегантов наиболее патогенетически обосновано применение курантила, обладающего не только антиагрегационным действием, но и ангиопротекторными и иммуномодулирующими свойствами.