Primenenie tsefiksima pri neoslozhnennom pielonefrite beremennykh (metodicheskie rekomendatsii dlya akusherov-ginekologov)

全文:

Ведение Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к одним из самых распространенных заболеваний и являются частой причиной обращений пациентов к урологам, участковым терапевтам, акушерам-гинекологам и другим специалистам. Распространенность ИМП в России составляет около 1000 случаев на 100 000 населения. Наиболее распространенной нозологией является острый цистит, часто встречается также неосложненный пиелонефрит. Значение ИМП обусловлено не только экономическими, но и медицинскими, и социальными факторами. Так, установлено, что в среднем при каждом эпизоде острого цистита клинические симптомы сохраняются в течение 6-7 дней, снижение активности - в течение 2-3 дней, невозможность посещать учебные заведения и работу - в течение 1-2 дней. Если острый цистит, как правило, заканчивается выздоровлением, вызывая лишь снижение качества жизни в течение некоторого времени, то пиелонефрит является серьезным заболеванием, которое нередко требует госпитализации и может прогрессировать вплоть до развития уросепсиса. При неадекватной терапии ИМП могут рецидивировать, приводя к хронизации, нефросклерозу и почечной недостаточности. Применение антимикробных препаратов (АП) является основным и обязательным компонентом терапии ИМП. При использовании АП следует помнить, что: 1) их активность изменяется со временем (появление резистентных штаммов микроорганизмов); 2) нерациональное назначение АП может нанести вред не только самому пациенту, но и другим, для которых препарат окажется неэффективным в случае развития резистентности; 3) последнее утверждение особенно актуально для периода беременности, требующего исключения вредоносных для плода факторов, к которым относятся многие лекарственные препараты. Перечисленные особенности антибактериальных препаратов существенно осложняют задачу выбора того или иного из них. Поэтому чрезвычайно актуально не просто выделить наиболее активные антимикробные средства в отношении возбудителей ИМП, но и определить наиболее безопасные препараты для терапии ИМП у беременных. В России у всех категорий пациентов с ИМП отмечается высокая резистентность основного возбудителя амбулаторных ИМП E. coli к аминопенициллинам и антифолиевым препаратам (сульфаниламидам, ко-тримоксазолу). Наиболее активными с фармакодинамической точки зрения пероральными антибиотиками в отношении уропатогенных штаммов E. coli являются цефалоспорины II-III поколения, фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат. Для терапии неосложненных форм инфекций как в амбулаторных условиях, так и в большинстве случаев госпитализации возможно применение антибиотиков внутрь. Некоторые b-лактамы менее эффективны при ИМП по сравнению с фторхинолонами, однако последние противопоказаны при беременности (индекс категории С по критериям безопасности FDA). Поэтому в период беременности рекомендуются цефалоспорины III поколения, амоксициллин/клавуланат и в редких случаях - амоксициллин (большая часть штаммов E. coli вырабатывает b-лактамазы, разрушающие обычные пенициллины). Поэтому в последнее время проявляется интерес к пероральным цефалоспориновым антибиотикам III поколения как к средствам, которые, с одной стороны, более эффективны, с другой - безопасны для матери и плода (индекс категории В по критериям безопасности FDA). К ним относится антибиотик цефиксим. Клинико-фармакологическая характеристика цефиксима Цефалоспорины относятся к классу полусинтетических b-лактамных антибиотиков и представляют собой группу эффективных антибактериальных препаратов, получивших широкое распространение в клинической практике. Традиционно цефалоспорины классифицируются на 4 поколения по спектру антимикробного действия, особенности которого в значительной степени определяют основные области использования тех или иных препаратов. Значение имеет также подразделение цефалоспориновых антибиотиков внутри каждого поколения на средства для парентерального или энтерального применения, причем очевидно, что именно последние предпочтительнее при лечении неосложненных инфекций, особенно в амбулаторной практике. Цефиксим является представителем цефалоспоринов III поколения для приема внутрь и характеризуется широким спектром бактерицидного действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая некоторые анаэробы (табл. 1). Отметим, что при контрольной точке для определения чувствительности к цефиксиму 1 мг/л и менее (по критериям NCCLS) среднее значение минимальных подавляющих концентраций (МПК90) в отношении высокочувствительных к антибиотику патогенов находится в диапазоне от 0,03-0,94 мг/л, в то время как максимальная концентрация препарата в крови превышает 3 мг/л (что значительно выше и предопределяет надежность бактерицидного эффекта). Антимикробная активность b-лактамных антибиотиков в значительной мере ограничивается b-лактамазами бактерий. В результате взаимодействия с этими энзимами снижается концентрация антибиотиков, их связывание с "мишенями" - пенициллинсвязывающими белками, и нарушается основной механизм их бактерицидного действия - угнетение синтеза клеточной стенки бактерий. Цефиксим за счет оригинальной структуры проявляет более высокую активность, чем аминопенициллины и цефалоспорины предыдущих поколений, по отношению к грамотрицательным бактериям, продуцирующим b-лактамазы. Важно подчеркнуть, что цефиксим проявляет отчетливую активность в отношении штаммов Enterobacteriaceae, в частности E. coli, продуцирующих плазмидные b-лактамазы широкого и даже расширенного спектра - ESBL (табл. 2). Последнее имеет принципиальное значение по целому ряду причин: эти b-лактамазы значительно снижают антимикробный потенциал других цефалоспоринов II-III поколений; продукция этих b-лактамаз наиболее характерна для госпитальных штаммов клебсиеллы, протея и эшерихий - основных возбудителей ИМП; в последнее время описывается продукция некоторых типов ESBL и внебольничными штаммами E. coli. Цефиксим принимают в капсулах по 400 мг 1 раз в сутки. Его биодоступность составляет около 50% независимо от приема пищи, причем при приеме вместе с пищей всасывание препарата несколько ускоряется. Максимальная концентрация в крови составляет 3,6 мг/л, она достигается через 3-4 ч, часть препарата (65%) связывается с белками плазмы. Он хорошо проникает в различные органы и ткани и, например, его концентрация в органах брюшной полости превышает плазменную в 3-20 раз. Примерно половина от введенной дозы цефиксима в неизмененном виде выводится с мочой в течение суток; около 10% выводится с желчью. Период полувыведения при нормальной функции почек составляет 3-4 ч и увеличивается в зависимости от степени нарушения функции почек до 6-7 ч (при клиренсе креатинина 20-40 мл/мин) и до 11-12 ч (при 5-10 мл/мин). Апробация цефиксима при различных инфекционных заболеваниях позволила уточнить перечень наиболее рациональных показаний к его применению у взрослых и детей, который включает в себя инфекции верхних и нижних дыхательных путей; заболевания, передаваемые половым путем; различные тяжелые внебольничные и госпитальные инфекции после достижения стойкого эффекта от применения парентеральных цефалоспоринов (т.е. в рамках ступенчатой терапии); неосложненные инфекции мочевыводящих путей. В большинстве указанных случаев эффективность лечения цефиксимом при приеме 1 раз в день превышала 90%. Появляются данные, что при некоторых заболеваниях, в частности обострении хронического бронхита, одинаково высокая эффективность характерна как для традиционных 10-дневных, так и 5-дневных курсов лечения. Высокая эффективность цефиксима сочетается с его хорошей переносимостью, характерной для современных цефалоспориновых антибиотиков. Побочные эффекты при его применении отмечаются не более чем у 5% больных и включают легко или умеренно выраженные диспепcические расстройства - тошноту, диспепсию, болезненность в эпигастральной области, редко диарею. Аллергические реакции на препарат возможны в единичных случаях, они ограничиваются кожными реакциями. Цефиксим не вызывает изменений биохимических показателей организма. В связи с отличным профилем безопасности препарат практически не имеет противопоказаний (кроме индивидуальной гиперчувствительности) и может по обоснованным показаниям применяться в период беременности. Таким образом, цефиксим получил широкое распространение и признание и в настоящее время с успехом применяется более чем в 80 странах мира. Препарат характеризуется широким спектром антибактериального действия, высокой клинической эффективностью, удобством приема (1 раз в сутки) и безопасностью. Все это обусловливает целесообразность его изучения при неосложненном пиелонефрите у беременных, т.е. у той категории лиц, у которой применение традиционных средств лечения (фторхинолоны) противопоказано. Таблица 1. Спектр противомикробного действия цефиксима in vitro Высокочувствительные и умеренночувствительные патогены Резистентные патогены Staphylococcus spp. (метициллин-чувствительн.) Streptococcus spp. S. pneumoniae N. gonorrhoeae N. meningitidis M. catarrhalis H.influenzae E. coli P. mirabilis P. vulgaris Shigella spp. Salmonella spp. Klebsiella spp. Enterobacter spp. Serratia spp. Citrobacter spp. Providencia spp. Некоторые анаэробы (PeptoStreptococcus spp. Clostridium spp.) Staphylococcus spp. (метициллин-резистентные) Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Неферментирующие "Атипичные" (внутриклеточные) Некоторые анаэробы (B. fragilis, C. difficile) Таблица 2. Сравнительная активность in vitro цефиксима и энтеральных цефалоспоринов II поколения в отношении штаммов E. coli, продуцирующих b-лактамазы расширенного спектра (ESBL) Препараты Точка чувствительности, мг/л МПК в культурах E. coli при выявлении различных типов b-лактамаз TEM и SHV, мг/л TEM-1,2 TEM-3 SHV-1 SHV-2,3 Цефаклор £8 32 32 64 32-128 Цефуроксим £4 4 64 16 16-32 Цефиксим £1 0,25 4 0,25 1 Таблица 3. Методика балльной оценки Признак Балл Лихорадка отсутствует (менее или равна 37оС) 0 37,1-37,5оС 1 37,6-38оС 2 >38оС 3 Ознобы отсутствуют 0 есть 1 Тахикардия (>90 мин-1) отсутствует 0 имеется 1 Частота дыхания (мин-1) £20 0 >20 1 Дизурические явления отсутствуют 0 умеренные 1 выраженные 2 Боли в пояснице нет 0 есть 1 Патологические изменения в анализе мочи нет 0 есть 1 Обнаруживается возбудитель инфекции нет 0 да 1 смена возбудителя 2 Таблица 4. Клиническая эффективность цефиксима и цефотаксима при пиелонефрите беременных Критерии Цефиксим (n=15) Цефотаксим (n=15) Излечение 14 14 Улучшение 0 0 Без эффекта 1 1 Рис. 1. Динамика общеклинического счета в группах (у закончивших исследование согласно протокола). Рис. 2. Динамика общеклинического счета при применении цефиксима в течение 6 дней у беременных с легкими формами пиелонефрита. Обоснование для применения цефиксима при неосложненном пиелонефрите у беременных В 2003-2004 гг. в НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН проведено сравнительное изучение эффективности и переносимости цефиксима при пиелонефрите беременных. Методика исследования предусматривала раздельное изучение этого препарата у госпитализированных пациенток (в сравнении с цефотаксимом) и находящихся на амбулаторном лечении. Это было сделано для определения эффективной длительности лечения. Единый протокол предусматривал оценку клинических и иных признаков по единой методике балльной оценки ежедневно (табл. 3): Сумма всех баллов представлена в виде общего клинического счета (ОКС). Бактериологическое исследование мочи выполнено до начала антибиотикотерапии и через 72 ч. Определяли чувствительность выделенных микроорганизмов к антибиотикам. Лабораторные тесты (клинический анализ крови, уровень АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин, мочевина, натрий) проводили до начала лечения и на 10-12-й день лечения. Анализы мочи выполняли до лечения, на 5-й день и 10-й дни лечения. Клиническую эффективность оценивали как: Излечение - полное исчезновение признаков заболевания (ОКС менее или равен 1); Улучшение - частичное исчезновение признаков заболевания без необходимости проведения дальнейшей антибактериальной терапии; Без эффекта - персистенция или прогрессирование признаков инфекции после 72 ч от начала лечения, требующие смены антимикробного агента. Исследование 12-дневного курса антибиотикотерапии Госпитализированные беременные с пиелонефритом средней тяжести рандомизированы на 2 группы: группа 1 (15 человек) получали цефиксим по 400 мг внутрь 1 раз в день в течение 12 дней; группа 2 (15 человек) получали цефотаксим внутримышечно по 1 г 2 раза в сутки в течение 12 дней. Группы не различались по возрасту, сопутствующей патологии, срокам гестации, что позволило провести корректное сопоставление изученных режимов. Динамика ОКС была идентичной в обеих группах (рис. 1). Согласно введенным нами критериям, эффективность проведенной антибиотикотерапии в группах можно оценить как равную (табл. 4). Основными возбудителями ИМП у пациенток были E. coli и St. saprophiticus, все штаммы которых были чувствительны как к цефиксиму, так и к цефотаксиму. Штаммы энтерококка (в группе 1) и клебсиеллы (группа 2) были резистентны, что предопределило отсутствие клинического эффекта у 2 больных (по одной в каждой группе). Лабораторные тесты выявили лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево и лейкоцитурию у всех больных перед началом лечения. Под влиянием антибиотикотерапии наблюдали закономерную положительную динамику показателей, практически тождественную в обеих группах: исчезновение лейкоцитоза, патологических изменений мочевого осадка, нормализация удельного веса мочи. Переносимость антибиотикотерапии в обеих группах была хорошей. Ни в одном случае не потребовалось отменить препараты вследствие их токсических или иных нежелательных эффектов. Не зарегистрировано патологического изменения уровня билирубина, трансаминаз, повышения уровня креатинина и мочевины. Учитывая одинаковую клиническую эффективность изученных противомикробных препаратов, нами произведен анализ минимизации стоимости. Курсовая стоимость лечения цефиксимом составляет в среднем 888 руб./чел. (согласно средневзвешенной цене за упаковку в 444 руб. - ресурс - http://www.pharmindex.ru по состоянию на 6 марта 2003 г.). Средневзвешенная стоимость флакона с 1 г цефотаксима составляет 84 руб., таким образом, стоимость внутримышечного введения составляет 2016 руб./на 1 больную. Общая стоимость курсового лечения цефотаксимом превышает стоимость цефиксима на 1928 руб. При пересчете на 100 больных d расходов составляет 112,8 тыс. руб. (меньшая стоимость у цефиксима). Это означает, что на сэкономленные ресурсы дополнительно цефиксимом могли бы лечиться 127 человек. Кроме того, средние сроки госпитализации при использовании цефиксима составили 9,2±2,9 дня, а цефотаксима - 14,4±1,3 дня (p<0,05). В среднем цефиксим создавал возможность на 4 дня раньше отпускать больных на амбулаторное лечение. Учитывая среднюю стоимость госпитализации (229 руб. в сутки), можно полагать, что экономия на госпитализации при использовании цефиксима составляет не менее 916 руб. на 1 беременную с пиелонефритом. Таким образом, цефиксим при равной и высокой клинической эффективности и безопасности имеет отчетливые экономические преимущества по сравнению с цефотаксимом в лечении пиелонефрита у беременных. Кроме того, энтеральный прием значительно более удобен и несет в себе потенциально меньший риск нозокомиальных осложнений, чем парентеральный. Исследование 6-дневного курса антибиотикотерапии В исследование включены беременные (15 человек) с пиелонефритом. Отличие в формировании группы по сравнению с группами, получавшими 12-дневные курсы антибиотиков, заключались в отсутствии у пациенток выраженных клинических признаков заболевания (отсутствие лихорадки, интоксикации, сильных болей в пояснице, изменений в анализах крови). Ведущим признаком было наличие патологических изменений в анализах мочи (лейкоцитурия, низкий удельный вес). Динамика ОКС подтверждает высокую клиническую эффективность цефиксима при назначении его у пациенток с более легкими формами пиелонефрита в течение 6 дней (рис. 2). У всех 15 больных отмечен положительный эффект лечения. Он сопровождался нормализацией показателей мочевого осадка и повышением удельного веса мочи уже на 3-5-й дни от начала антибиотикотерапии. Во всех случаях цефиксим привел к эрадикации выявленных возбудителей (11 штаммов E. coli, 4 штамма St. saprophiticus, 2 штамма Proteus spp. - в двух случаях наблюдалась смешанная инфекция до начала лечения). Нежелательные эффекты при применении препарата не зарегистрированы. Проведенное исследование эффективности и переносимости цефиксима у беременных с неосложненным пиелонефритом и невыраженными проявлениями интоксикации показало, что: • цефиксим обладает хорошей клинической и бактериологической эффективностью при проведении 6-дневного курса лечения; • цефиксим эффективен для лечения пиелонефрита у беременных, подлежащих амбулаторному лечению, при назначении его в дозе 400 мг в сутки в течение 6 дней; • цефиксим позволяет у этой категории больных проводить лечение в амбулаторных условиях; • цефиксим хорошо переносится и не оказывает отрицательного действия на беременную. Методика применения цефиксима У госпитализированных беременных со среднетяжелым течением пиелонефрита цефиксим применяется по 400 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 12 дней. У амбулаторных пациенток с легкими формами заболевания цефиксим применяется по 400 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней. Соблюдение мер безопасности при применении цефиксима Цефиксим не должен применяться при наличии аллергии к антибиотикам b-лактамной структуры, а также в тех случаях, когда идентифицированным возбудителем пиелонефрита является микроорганизм, имеющий природную или приобретенную устойчивость к препарату.

作者简介

E Aylamazyan

补充文件