K voprosu o roli mikoplazm v urogenital'noy patologii

Full Text

Введение До настоящего времени не сформулирован четкий ответ на вопросы о роли генитальных микоплазм в патологии урогенитального тракта, тактике ведения пациентов при обнаружении данных микроорганизмов, не доказана патогенность большинства видов микоплазм. Результаты лабораторных исследований зачастую служат единственным основанием для решения вопроса об этиологической значимости микоплазм в развитии урогенитальных заболеваний и необходимости лечения антибиотиками. При этом в нашей стране преимущественно используется диагностика с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), а на основании только этих результатов нельзя предпринимать какие-либо активные терапевтические действия, так как обнаружение ДНК микоплазм в урогенитальной системе не предполагает всегда обязательного назначения лечения. Кроме того, в нашей стране широко используется метод прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) и культуральный метод с применением жидких питательных сред. Эти методы дают большой процент диагностических ошибок в сторону как гипердиагностики, так и недооценки имеющихся микоплазм. Необходимо акцентировать внимание на том факте, что в клинике при обнаружении генитальных микоплазм широко используются в качестве диагноза термины "уреаплазмоз" и "микоплазмоз", которые отсутствуют в МКБ-10, а этот факт имеет еще и правовое значение. Единственное, что указывает на заболевания урогенитального тракта, ассоциированные с микоплазмами, это рубрика A49.3 - "Инфекция, вызванная микоплазмой, неуточненная". Попытки причислить эти заболевания к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП), также неоднозначны, так как лишь некоторые исследователи считают микоплазмы патогенами, большинство - комменсалами урогенитального тракта. Согласно МКБ-10 к "истинным" ИППП относят только 9 инфекций: гонококковую, хламидийную, трихомонадную, лимфогранулему, шанкроид, паховую гранулему, сифилис. Поэтому рассматривать урогенитальные инфекции, ассоциированные со многими видами генитальных микоплазм, значение которых неоднозначно, наряду с ИППП на сегодняшний день не представляется правомерным. Все эти вопросы интересуют как зарубежных, так и отечественных исследователей. Для их обсуждения в июне 2006 г. было проведено рабочее совещание, особенность которого состояла в том, что на нем присутствовали представители всех заинтересованных специальностей: дерматовенерологи, акушеры-гинекологи, урологи, клинические микробиологи, организаторы здравоохранения - научные работники и практические врачи. В результате обсуждения коллегиально был достигнут консенсус и предложен документ, предлагаемый для обсуждения. Список участников рабочего совещания приведен в заключение данного материала. Прежде чем изложить основные результаты рабочего совещания, представляется интересным осветить исторические и современные представления о микоплазмах и их роли в патологии человека. История изучения генитальных микоплазм Первые представители класса Mollicutes (микоплазмы) были описаны в 1898 г. Nocard и Roux как возбудители атипичной плевропневмонии у крупного рогатого скота. В течение длительного периода оставался открытым вопрос о принадлежности разных видов микоплазм к тому или иному классу бактерий [1]. В 1910 г. Bordet и Bordel впервые описали их морфологию, а Nowac в 1929 г. предложил для этой группы микроорганизмов название "микоплазмы". Выделение данных микроорганизмов из абсцесса большой вестибулярной железы Dienes, Edsall в 1937 г. положило начало изучению роли микоплазм в патологии мочеполовой системы человека [2]. Внедрение метода ДНК-гибридизации в лабораторную практику в начале 70-х годов позволило установить, что микоплазмы являются самостоятельной группой, составляющей класс Mollicutes [3]. Микоплазмы составляют большой класс микроорганизмов, отличительными чертами которых являются: • малые размеры жизнеспособных частиц, близкие к размерам крупных вирусов; • отсутствие ригидной клеточной стенки; • способность расти на бесклеточных питательных средах; • полиморфизм клеток (кроме обычных овоидных клеток имеются нитевидные, звездчатые, почкующиеся формы); • на плотных средах колонии микоплазм имеют вид "яичницы глазуньи" (вросший в среду центр и ажурная периферия), в организме прикрепляются к мембране клетки (мембранные паразиты); • рост микоплазм ингибируют тетрациклины, макролиды; к b-лактамным антибиотикам, ингибирующим синтез клеточной стенки, микоплазмы природны резистентны. Известно, что различные органы человека могут быть колонизированы 16 видами микоплазм, 6 из которых обладают тропностью к органам урогенитальной системы: Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, M. primatum, M. genitalium,M. spermatophilum и M. penetrans [4, 5]. Наибольший практический интерес вызывают следующие 3 вида микоплазм:Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, M. genitalium. Наиболее часто в клиническом материале, полученном из органов урогенитальной системы, выделяют Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis, которые хорошо растут на специальных питательных средах. Для обнаруженияMycoplasma genitalium используется ПЦР или другие молекулярно-биологические технологии, так как данный возбудитель относится к трудно культивируемым видам. Различают орофарингеальные и генитальные виды микоплазм (табл. 1). Как видно из табл. 1, к патогенным для человека микоплазмам относят только 2 вида: Mycoplasma pneumoniae иMycoplasma genitalium. Для других видов микоплазм патогенность строго не доказана. Эпидемиологические данные Широкое распространение микоплазм среди здоровых женщин разного возраста позволило большинству исследователей рассматривать их в качестве комменсалов в составе нормального вагинального микробиоценоза, способных при определенных условиях к реализации патогенных свойств [6, 7]. Подтверждением этого мнения являются работы, свидетельствующие о том, что патогенность G.vaginalis, M.hominis, U.urealyticum и анаэробных бактерий связана с массивностью колонизации микробными агентами очага инфекции [8-10]. Известно, что колонизация новорожденных генитальными микоплазмами происходит при прохождении через родовые пути. Исследования показали постоянное уменьшение количества микроорганизмов в первый год жизни. Из мочеполовых органов маленьких девочек генитальные микоплазмы (в первую очередь U.urealyticum, реже M.hominis) выделяются значительно чаще, чем у мальчиков [11], а из глотки и носа - с одинаковой частотой, но преимущественно - U. urealyticum [12]. В препубертатном возрасте генитальные микоплазмы у девочек выявляются в 5-22% случаев (8-17% приходится на M. hominis), а у мальчиков редко; значительно чаще их обнаруживают в этом возрасте у детей, подвергшихся сексуальному насилию: в 48 и 34% наблюдений соответственно [11, 13]. Некоторые исследователи считают, что колонизация генитальными микоплазмами происходит только с началом половой жизни. Также существует мнение, что активная колонизация данными микроорганизмами урогенитального тракта происходит на фоне гормональных изменений вследствие повышения влияния эстрогенов и прогестерона. При достижении половой зрелости колонизация урогенитального тракта генитальными микоплазмами происходит при половых контактах и коррелирует с числом половых партнеров [12, 14, 15]. При этом частота выделения генитальных микоплазм у женщин выше, а число женщин и мужчин, колонизированных U. urealyticum больше, чем M. hominis. В настоящее время считается, что M. genitalium является абсолютным патогеном и вызывает патологические состояния, приводящие к нарушению репродуктивной функции как у женщин, так и у мужчин [16-18]. Генитальные микоплазмы довольно часто выявляются среди разных групп населения. По материалам литературы, у 40% больных воспалительными заболеваниями мочеполовых органов выявляются микоплазмы. Частота колонизации M.hominis, по данным разных авторов, варьирует от 10 до 50%, а U. urealyticum - от 11 до 80% [19, 20]. Чаще всего генитальные микоплазмы обнаруживаются у лиц с повышенной половой активностью, женщин, занимающихся коммерческим сексом, мужчин, предпочитающих секс с мужчинами, больных ИППП (гонорея, хламидиоз, трихомониаз и т.д.), а также при беременности. В целом частота выявления M. hominis и U. urealyticum прямо пропорциональна сексуальной активности, при этом U. urealyticum обнаруживаются у женщин в 2-3 раза чаще, чем у мужчин [21, 22]. У мужчин генитальные микоплазмы выявляются при уретрите и, возможно, при его осложнениях: простатите, везикулите, эпидидимите, баланопостите; у женщин - при уретрите, вагините, цервиците, фоновых заболеваниях шейки матки, эндометрите, сальпингоофорите, преждевременных родах, самопроизвольных выкидышах, мертворождениях. Как правило, наряду с микоплазмами при перечисленных клинических синдромах (заболеваниях) обнаруживаются другие микроорганизмы (патогенные и/или условно-патогенные). Осложнения воспалительных процессов урогенитальной системы различной этиологии является бесплодие у мужчин и женщин. По мнению N.de Moreno и соавт. (1993), P.Furr и соавт. (1987), И.Ю.Фофановой (2000), с U. urealyticum у взрослых лиц обоего пола, у беременных и новорожденных могут быть связаны разнообразные патологические состояния. Ряд авторов считают, что U. urealyticum вызывает различные заболевания мочеполового тракта, такие как негонококковый уретрит, цистит, воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), пиелонефрит или бесплодие. Выделение микоплазм из канала шейки матки у женщин репродуктивного возраста вне беременности не превышает 13,3%, при вагинитах увеличиваясь до 23,6% и достигает 37,9% при эктопиях шейки матки. Во время беременности частота обнаружения микоплазм увеличивается в 1,5-2 раза, а у женщин с привычным невынашиванием беременности этот показатель и вне беременности достаточно велик и составляет 24,4% [23, 24.]. Можно предположить, что более частое обнаружение U. urealyticum у беременных зависит либо от гормонального фона, либо от изменений других условий среды их обитания, связанных с физиологическими процессами в организме беременной, в частности от состояния иммунологической реактивности макроорганизма [25, 26]. При бактериальном вагинозе (БВ) частота обнаружения U.urealyticum достигает 46% [27]. Согласно данным A.Naessen, (1993 г.) U. urealyticum гораздо чаще обнаруживается у больных с такими инфекциями, как герпес и генитальный кандидоз. Выявлена связь между гонококковой инфекцией и инфицированностью генитальными микоплазмами, которые обнаруживаются на поверхности колонии гонококков [28, 29]. При этом M. hominis и U. urealyticum обнаруживаются в уретре, влагалище, прямой кишке у 20-75% практически здоровых людей, а многочисленные клинико-микробиологические и морфологические исследования до настоящего времени не смогли дать однозначного ответа о роли микоплазм в акушерско-гинекологической и неонатальной инфекционной патологии. Современные методы лабораторной диагностики инфекций, ассоциированных с микоплазмами Во всем мире с диагностической целью чаще всего используют культуральный метод, позволяющий оценить количественное содержание микоплазм в исследуемом материале. Многие исследователи используют количественные критерии в диагностике, полагая, что концентрация микоплазм более 104 микробных тел в 1 мл или 1 г отделяемого имеет диагностическое значение, в то время как более низкие концентрации не должны учитываться, поскольку в таких количествах микоплазмы (кроме патогенных видов) могут обнаруживаться у здоровых людей [30]. Для выделения и идентификации Ureaplasma urealyticum и M. hominis используется культуральное исследование, которое не всегда доступно, однако данный метод явился наиболее достоверным, так как позволяет провести количественную оценку и оценить чувствительность этих микроорганизмов к антимикробным препаратам. Кроме того, у многих мужчин, ведущих половую жизнь, Ureaplasma urealyticum и M. hominis колонизируют уретру в отсутствие уретрита, в связи с чем обнаружение ДНК методом ПЦР без количественной оценки может не иметь диагностического значения. Посев исследуемого материала обычно производят на плотную или жидкую питательные среды, желательно использовать два образца сред для каждого клинического материала. В качестве исследуемого материала используется вагинальное отделяемое, материал из цервикального канала шейки матки, уретры: моча, сперма, секционные материалы, а также околоплодные воды, плацента, слизь из носоглотки. Одновременно производится посев на среды с разведениями антибиотиков для определения чувствительности к ним выделенных микоплазм. Следует подчеркнуть, что до сих пор отсутствуют отечественные стандартизированные питательные среды для определения чувствительности микоплазм к антибиотикам. Зарубежные тест-системы, выпускаемые в виде планшет, позволяют выявить микоплазмы/уреаплазмы, определить их количество (больше или меньше 104) и определить чувствительность микроорганизмов к антибиотикам в двух концентрациях. С появлением молекулярно-биологических методов исследования уровень соответствия лабораторной диагностики максимально приблизился к объективным современным требованиям, направленным на достижение эффективного результата лечения многих инфекционных заболеваний, включая уретрит. Метод ПЦР, широко применяемый в нашей стране, но пока не включенный в протоколы ведения больных наряду с другими методами амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), уже вошел в Европейское руководство по ведению больных с инфекциями, передаваемых половым путем. Среди достоинств МАНК - высокая аналитическая и как следствие - диагностическая чувствительность, высокая специфичность, универсальность технологии для разных микроорганизмов, позволяющая унифицировать лабораторные исследования при разных инфекциях. Появившаяся в последние годы модификация метода ПЦР - "ПЦР в реальном времени" - позволяет осуществлять количественную оценку микроорганизмов в исследуемом клиническом материале и обеспечивает возможность тестирования клинического материала одновременно на несколько возбудителей (multiplex-ПЦР), что является весьма актуальным, в частности при уретрите. При этом время получения результата исследования занимает всего несколько часов с возможностью автоматизации процесса. Весьма перспективной является реакция транскрипционной амплификации, в частности NASBA-Real-time. В основе метода лежит амплификация одноцепочечных РНК в результате реакции обратной транскрипции. Реакция транскрипционной амплификации имеет ряд существенных достоинств, из которых следует выделить возможность адекватно оценивать наличие жизнеспособных микроорганизмов, что особенно важно при контроле лечения и в случае несовпадения результатов различных лабораторных исследований (например, ПИФ и ПЦР при выявлении C. trachomatis). NASBA-Real-Time может выступать в роли референтного теста. Результаты лабораторных методов выявления и идентификации инфекционных агентов зависят от соблюдения технологии получения клинического материала, его доставки, хранения до начала исследования. Недопустимо использование метода ПИФ для выявления генитальных микоплазм. Клиническое значение Mycoplasma hominis Данный вид микоплазм известен с 1937 г., когда микроорганизм был выделен из абсцесса большой вестибулярной железы. Обычно M. hominis определяется в вагинальном экссудате 50-60% практически здоровых женщин в низком количественном содержании. При БВ частота и количественное содержание M. hominis увеличивается. При некоторых осложнениях послеродового периода M. hominis выделены из эндометрия и маточных труб. На начальном этапе изучения роли M. hominis была установлена ассоциация между обнаружением микроорганизма и неблагоприятным течением беременности при преждевременных родах, самопроизвольных выкидышах, некоторых заболеваниях новорожденных детей. В настоящее время осложнения беременности и инфекцию у детей склонны связывать с другим видом генитальных микоплазм - Ureaplasma urealyticum. Mycoplasma hominis рассматривалась как возможный этиологический агент негонококкового уретрита на протяжении последних 40 лет, однако проведенные масштабные исследования показали, что частота колонизации уретры данным микроорганизмом больных уретритом и здоровых лиц со сходным сексуальным анамнезом не имеет достоверных различий, что не позволило считать доказанной клиническое значение Mycoplasma hominis в развитии негонококкового уретрита. Клиническое значение Ureaplasma urealyticum Уреаплазмы описаны в 1954 г. при выделении этих микроорганизмов у чернокожих мужчин с негонококковым уретритом и без такового. В 1967 г. эти микроорганизмы обнаружены при репродуктивной патологии. Первоначально Ureaplasma urealyticum назывались T-микоплазмами (Shepard, 1974). В 1982 г. (Robertson) описаны 14 серотипов U. urealyticum, в 1990 г. были разделены на 2 геномные группы. В 2002 г. (Robertson) U. urealyticum биовар Parvo был выделен в отдельный вид U. parvum, а биовар T 960 - в U. urealyticum. Такое разделение видов уреаплазм основано на анализе генов и, возможно, в будущем внесет ясность в разделение на патогенные и непатогенные виды возбудителя. Так, известно, что инвазивные штаммы в 79,4% наблюдений относят кUreaplasma parvum и чаще они выделяются из околоплодных вод женщин с неблагоприятным исходом беременности [31, 32]. Вид U. parvum содержит 3 подвида, но связь отдельных подвидов с патогенными свойствами и инвазивностью не доказана. Следует помнить, что у одного и того же пациента (пациентки) могут быть выявлены несколько подвидов и серотипов уреаплазм. При ВЗОМТ U. urealyticum выделяют чаще. U. urealyticum признается возбудителем негонококкового уретрита у мужчин, что было доказано в экспериментальных исследованиях на волонтерах: развитие воспалительного процесса в уретре и появлением М-антител к U.urealyticum. Признается возможной роль U.urealyticum в снижении фертильности у мужчин, поскольку при наличии возбудителя изменяется морфология сперматозоидов и теряется подвижность у значительной их части, а этиотропное лечение приводит к элиминации U.urealyticum, нормализации морфологии и подвижности сперматозоидов и иногда - к восстановлению фертильности. Много внимания уделено изучению роли U.urealyticum в происхождении спонтанных абортов, мертворождения и рождения детей с низкой массой тела. Многочисленные публикации не дали безупречных доказательств причастности этих микроорганизмов к перечисленным патологическим состояниям, и данный вопрос нуждается в дополнительном изучении. Поскольку Ureaplasma urealyticum также выделяются из уретры здоровых мужчин, точная пропорция больных с уретритом, ассоциированным с Ureaplasma urealyticum, неизвестна. Клиническое значение Mycoplasma genitalium Данный вид микоплазм описан сравнительно недавно - в 1981 г. [33]. Детальное изучение биологических свойств микроорганизма затруднено в результате сложности его культивирования на питательных средах. Известно, что целый ряд признаков Mycoplasma genitalium является идентичным у другого патогенного для человека вида микоплазм - Mycoplasma pneumoniae. Среди этих свойств наряду с высокой требовательностью к питательным средам и медленным ростом, исследователи отмечают способность обоих видов микоплазм прикрепляться к стеклу, погруженному в питательную среду [34]. Для идентификации Mycoplasma genitаlium используют молекулярно-биологические методы и наиболее часто - ПЦР. Имеются сведения о таких урогенитальных заболеваниях, обусловленных M. genitаlium, как уретрит у мужчин и цервицит у женщин. В ряде стран проведены исследования, доказавшие связь Mycoplasma genitalium с развитием уретрита: Mycoplasma genitalium обнаружены у 23-25% больных с негонококковым уретритом и лишь 6% здоровых мужчин, что свидетельствует об этиологическом значении данного микроорганизма в развитии уретрита [35]. Подтверждением этих представлений является эффективность лечения доксициклином больных уретритом при наличии Mycoplasma genitalium. Отдельно следует обсудить этиологию уретрита у мужчин, практикующих гомосексуальные контакты. В этой группе пациентов Chlamydia trachomatis реже, чем у гетеросексуальных мужчин, является этиологическим агентом заболевания (20-30%). У гомосексуальных мужчин, практикующих оральный секс, чаще всего при негонококковом уретрите не выявляются Chlamydia trachomatis и/или Ureaplasma urealyticum. Вместе с тем Mycoplasma genitalium у них чаще вызывает уретрит, чем у гетеросексуальных мужчин. Беременность и роды Генитальные микоплазмы способны вызвать послеабортные и послеродовые осложнения, иногда довольно тяжелые, с повышением температуры тела, повышением титра специфических антител и С-реактивного белка. Восходящая инфекция характерна для преждевременных родов, при этом генитальные микоплазмы проникают в околоплодные воды и при целом околоплодном пузыре. В этих случаях возникают воспалительные очаги в плодных оболочках и эндометрии, обусловленные U.urealyticum. Эти данные лежат в основе современного представления о роли U.urealyticum в происхождении самопроизвольных абортов и преждевременных родов [31, 36, 37]. Частота амниотической инфекции тем выше, чем меньше срок беременности при преждевременных родах [38]. Однако бессимптомную бактериурию и БВ значительно чаще, чем наличие уреаплазм в половом тракте, расценивают как причину преждевременных родов [39]. Восходящее инфицирование околоплодных вод и возникающий воспалительный процесс ассоциируются с продукцией интерлейкинов и индукцией преждевременных родов [40]. Остается неясным вопрос, почему у одних беременных при наличии уреаплазм развивается восходящая инфекция, а у других нет? Возможно, играет роль высокая или низкая степень колонизации влагалища уреаплазмами. Исследование околоплодных вод, полученных при проведении амниоцентеза, показало наличие в них уреаплазм в 1,8% наблюдений [41]. Прерывание беременности во II триместре наступило у 11,4% леченных эритромицином женщин и у 44,4% нелеченных, а преждевременные роды - у одинакового числа женщин как леченных, так и нелеченных. Передачу уреаплазм от матери ребенку наблюдали в 38% у доношенных детей и в 95% у недоношенных с низкой массой тела при рождении. Инфекционная патологии у новорожденных детей, ассоциированная с микоплазмами Передача генитальных микоплазм от матери ребенку происходит как антенатально, так и в родах. Колонизация кожных покровов, слизистых оболочек полости рта, глотки, мочеполовых органов обычно не сопровождается выраженными клиническими проявлениями. Лишь у недоношенных детей уреаплазмы могут вызвать тяжелые заболевания легких, головного мозга, иногда со смертельным исходом. Уреаплазмы у таких детей обнаруживают в ликворе, жидкости из желудочков мозга, трахеальном аспирате. Один и тот же биовар уреаплазм обнаруживается при исследовании материалов, взятых из разных очагов [31]. Чем выше количественное содержание уреаплазм в половых путях матери, тем чаще наблюдается колонизация новорожденных. К тому же степень колонизации строго коррелирует с неблагоприятным действием на мать, плод, новорожденного: наблюдается низкая масса тела ребенка, меньше гестационный возраст, чаще диагностируется хориоамнионит. При низком уровне колонизации влагалища генитальными микоплазмами не наблюдается неблагоприятного влияния на исход беременности [42]. Наблюдения тяжелых летальных поражений у недоношенных новорожденных детей, при которых обнаруживались генитальные микоплазмы, описаны преимущественно в 1990-1993 гг. и являются казуистическими [43, 44]. Клинические синдромы, ассоциированные с микоплазмами, у мужчин Чаще всего у мужчин негонококковый уретрит вызывается Chlamydia trachomatis (23-55%, в среднем 40%), Ureaplasma urealyticum (20-40%, в среднем 30%; по другим данным, 10-20%), Mycoplasma genitalium (12-25%), Trichomonas vaginalis(2-5%), (5-11%) [45, 46]. Основным заболеванием у мужчин, вызванным U.urealyticum, является уретрит. Роль перечисленных микроорганизмов в развитии простатита считается недоказанной. В этиологии этих заболеваний определенную роль играет M. genitalium[47]. Современные методы выявления уреаплазм в моче, сперме у бесплодных мужчин в сопоставлении с морфологией сперматозоидов показали, что при большой концентрации уреаплазм деформируются сперматозоиды, при этом уреаплазмы прикрепляются к головке сперматозоида в средней его части, что может снижать их подвижность и фертильность [48, 49]. Mycoplasma genitalium обнаруживается у 23-25% больных с негонококковым уретритом и лишь у 6% здоровых мужчин, что свидетельствует в пользу патогенной роли Mycoplasma genitаlium в развитии уретрита [50]. Подтверждением этих представлений является эффективность доксициклина при лечении больных уретритом, обусловленным Mycoplasma genitalium. Клинические синдромы, ассоциированные с микоплазмами у женщин Воспалительные заболевания органов мочеполовой системы женщин, обусловленные патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, занимают первое место в структуре гинекологической патологии и являются сложной медико-социальной проблемой в связи с возможностью развития различных осложнений, связанных с репродуктивной функцией. Так, ВЗОМТ: эндометрит, сальпингит, оофорит, сальпингоофорит, тубоовариальный абсцесс, тазовый перитонит в 40-70% наблюдений связаны с гонореей, хламидиозом, трихомониазом. По данным ВОЗ (1999), B.Donovan (2004), ежегодно в мире выявляется 340 млн больных ИППП, при этом отмечена четкая корреляция уровня заболеваемости ИППП и ВЗОМТ [51]. Нередко возбудителями ВЗОМТ могут быть облигатные анаэробы. Среди других возбудителей урогенитальных инфекций у женщин большой интерес клиницистов вызывают микроорганизмы, относящиеся к представителям семейства Mycoplasmataceae - U. urealyticum, M. hominis, M. genitalium, роль которых в развитии воспалительных урогенитальных заболеваний до настоящего времени является предметом дискуссии. Возможно, что мужчины, больные негонококковым уретритом, могут являться источником инфицирования женщины с вероятным последующим развитием у нее ВЗОМТ, обструкции фаллопиевых труб, бесплодия, внематочной беременности, а также синдрома хронических тазовых болей. Сравнительно недавно было показано, что БВ у женщин связан с негонококковым уретритом у мужчин [45]. Широкое распространение микоплазм среди клинически здоровых женщин разного возраста позволило большинству исследователей рассматривать их в качестве условно-патогенных микроорганизмов (кроме M. genitalium), способных при определенных условиях инициировать развитие патологических процессов [7, 52]. Как указывалось выше, в качестве первого заболевания, ассоциированного с M. hominis, был абсцесс большой вестибулярной железы, при котором был выделен данный вид микоплазм. Позднее возникли обоснованные сомнения, так как исследуемый материал мог быть контаминирован вагинальными выделениями. Самым распространенным заболеванием, при котором почти всегда присутствуют M. hominis (и нередко U.urealyticum), является БВ. При этом заболевании, кроме генитальных микоплазм, в клиническом материале влагалища обнаруживаются многие другие облигатные и факультативные анаэробные микроорганизмы: гарднереллы, превотеллы, анаэробные вибрионы, являющиеся симбионталы, анаэробные вибрионы, являющиеся симбионтами микоплазм. При гонорее, трихомонозе, хламидиозе часто также находят оба вида генитальных микоплазм [53]. Некоторые исследователи указывают на связь ВЗОМТ с M. hominis, что подтверждается не только выделением этого вида микоплазм в виде единственного микроорганизма, но также динамикой нарастания титра антител к нему в крови и повышением уровня С-реактивного белка [47]. При воспалительных процессах в урогенитальном тракте, обусловленных различными микроорганизмами, нередко выявляются U. urealyticum. При гонорее, трихомонозе, хламидиозе оба вида генитальных микоплазм находят в ассоциации с анаэробными микроорганизмами [54]. Однако еще раз следует подчеркнуть, что и M. hominis и U. urealyticum могут входить в состав вагинального микробиоценоза здоровых женщин. Таблица 1. Основные виды микоплазм человека Виды Первое сообщение о выделении, год Первичная область колонизации Патогенность ротоглотка урогенитальный тракт Mycoplasma hominis 1937 + + +/- Mycoplasma fermentans 1952 + + ? Mycoplasma salivarium 1953 + - - Ureaplasma urealyticum 1954 + + +/- Mycoplasma pneumoniae 1962 + - + Mycoplasma orale 1964 + - - Mycoplasma genitalium 1981 ? + + Mycoplasma spermatophilum 1991 - + - Mycoplasma penetrans 1991 - + ? Таблица 2. МПК антибиотиков в отношении генитальных микоплазм (в мкг/мл) Антибиотик МПК, мкг/мл M. genitalium M. hominis M. fermentans M. penetrans U. urealyticum чувствительные к доксициклину резистентные к доксициклину Гентамицин >64 1-10 1-10 1-10 <1 <1 Клиндамицин 0,2-1 0,008-0,063 <1 <1 >64 >64 Линкомицин 1-8 <1 <1 <1 >64 >64 Эритромицин 0,015 >64 >64 2 0,12-1 0,12-1 Рокситромицин 0,015 >64 32-64 0,5 0,06-0,5 0,06-0,5 Кларитромицин 0,015-0,06 >64 >64 0,12 0,015-0,03 0,015-0,06 Азитромицин 0,015-0,03 32->64 2-8 0,12-0,5 0,06-0,25 0,12-0,5 Джозамицин 0,015-0,03 0,06-0,25 0,12-0,5 0,12-0,5 0,03-0,12 0,03-0,12 Спирамицин 0,12-1 32->64 2-4 16 4-32 8-32 Ломефлоксацин 2-4 1-4 2-4 Нет данных 0,5-4 0,5-4 Левофлоксацин 0,5-1 0,12-0,5 0,06 0,06 0,5-1 0,5-1 Моксифлоксацин 0,05-0,8 0,015-0,06 Нет данных 0,25 0,25 0,25-1,0 Спарфлоксацин 0,03 0,03-0,12 0,015-0,03 0,03-0,12 0,12-0,25 0,06-0,25 Офлоксацин 1-2 0,25-1 0,12 0,12 1-2 1-2 Доксициклин 0,06-0,12 0,03-16 0,06 0,12-0,25 0,06-0,5 >64 Таблица 3. Чувствительность (в %) генитальных микоплазм к антибиотикам Препарат Чувствительность Устойчивость Умеренная чувствительность Доксициклин 99 1 0 Джозамицин 100 0 0 Офлоксацин 44 16 40 Эритромицин 44 40 16 Тетрациклин 96 2 2 Ципрофлоксацин 24 57 19 Азитромицин 45 47 8 Кларитромицин 51 44 5 Пристиномицин 100 0 0 Показаниями к обследованию на M. genitalium являются: • Воспалительные процессы в нижних отделах мочеполового тракта. • Наличие осложнений (ВЗОМТ, бесплодие и пр.), возможных при инфицировании M. genitalium. • Обследование полового партнера пациента с выявленной M. genitalium. • При смене полового партнера без использования барьерных методов защиты (презерватив). • Обследование женщин при планировании и во время беременности. Показаниями к обследованию на другие микоплазмы (U. urealyticum, U. parvum, M. hominis) являются: • наличие клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса органов урогенитального тракта при отсутствии патогенных микроорганизмов; • отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (невынашивание беременности, бесплодие, перинатальные потери и др.); • осложненное течение настоящей беременности, предполагающее возможное инфицирование плода. Показания к терапии M. genitalium • Подтвержденная инфекция M.genitalium любой локализации. • Наличие M. genitalium у полового партнера. • При отсутствии возможности проведения тестов на M. genitalium у больных с клиническими проявлениями воспалительных заболеваний нижних отделов мочеполового тракта. Показания к терапии U. urealyticum и M. hominis Лечение следует назначать, если, кроме микоплазм, других возбудителей не выявлено, при: • наличии клинических и лабораторных признаков воспалительного процесса органов мочеполовой системы; • предстоящих оперативных или других инвазивных лечебно-диагностических манипуляциях в области мочеполовых органов; • отягощенном акушерско-гинекологическом анамнезе (невынашивание беременности, бесплодие, перинатальные потери и др.); • осложненном течении настоящей беременности, предполагающим возможное инфицирование плода. Лечение следует назначать при наличии клинических проявлений воспалительного процесса и в том случае, если U. urealyticum и M. hominisвыявляются в количестве более 104 КОЕ/мл в титрах при культуральном исследовании. Лечение клинических синдромов, ассоциированных с микоплазмами В связи с тем что большинство генитальных микоплазм является условно-патогенными микроорганизмами, решение о необходимости назначения терапии в каждом клиническом наблюдении принимает клиницист. При наличии клинических проявлений воспалительного процесса и доказанной этиологической значимости микоплазм назначают антибактериальные препараты: тетрациклины, макролиды, фторхинолоны. Данные о показателях минимальной подавляющей концентрации (МПК) антибиотиков различных групп в отношении микоплазм приведены в табл. 2 на основании изучения обзора публикаций в журнале Antimicrob Agents Chemother за период с 1992 по 2003 г. Известно, что все микоплазмы резистентны к цефалоспоринам, пенициллинам, рифампицину, налидиксовой кислоте. В то же время у 10% штаммов Ureaplasma urealyticum может наблюдаться резистентность к тетрациклину. Таким больным показано лечение препаратами других фармакологических групп (макролидами и фторхинолонами). В последние годы многие исследователи занимались изучением результатов лечения различными антибактериальными препаратами заболеваний, ассоциированных с M.genitalium: полученные данные весьма противоречивы, что подчеркивает необходимость дальнейшего изучения этих микроорганизмов и поиска эффективных вариантов терапии. В июле 2006 г. в Кембридже (Великобритания) проходила Международная конференция по микоплазмам человека и животных, организованная Международной ассоциацией микоплазматологов. Говоря о дальнейших перспективах изучения инфекций, ассоциированных с урогенитальными микоплазмами, D.Taylor-Robinson - патриарх изучения микоплазм человека, выделил следующие направления для более глубокого изучения этих микроорганизмов: 1. Разработка тест-систем на основе методов МАНК. 2. Улучшение серологических методов. 3. Эпидемиологические исследования. У мужчин: НГУ у гомосексуалистов: - баланиты, баланопоститы; - эпидидимиты, эпидидимоорхиты. У женщин: - бартолиниты; - уретриты; - цервициты; - ВЗОМТ (лапароскопически). У лиц обоего пола: - артриты (реактивные?); - влияние на ВИЧ-инфекцию. У новорожденных: - конъюнктивиты; - пневмонии. 8. Рекомендованное лечение и антибиотикорезистентность. На основании исследований, проведенных в 2002-2005 гг. в Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (Санкт-Петербург), установлен профиль чувствительности генитальных микоплазм к различным классам антибиотиков (табл. 3). Как видно из табл. 3, наилучшие результаты по чувствительности имели джозамицин и препараты тетрациклинового ряда: доксициклин и тетрациклин. Макролиды, включая азитромицин, эритромицин и кларитромицин, обладали низкой активностью. Заключение Медицинская наука постоянно и быстро развивается. Совершенствуются как методы диагностики, так и применение разнообразных лечебных средств. Патогенные свойства генитальных микоплазм все еще окончательно не изучены и не определены. Частая бессимптомная колонизация гениталий этими микроорганизмами не позволяет в диагностике генитальных и неонатальных инфекций ограничиваться только выявлением M. hominis или U. urealyticum, не оценивая количественные параметры присутствия этих микроорганизмов, а главное - клинические проявления инфекции. Сложные вопросы патогенности генитальных микоплазм требуют дальнейших усилий врачей всех специальностей: акушеров-гинекологов, неонатологов, инфекционистов и микробиологов. Также остаются нерешенными и такие вопросы, как возможность микоплазм являться кофактором развития СПИД или независимым патогенными агентами. Все это подчеркивает необходимость создания единого документа для рекомендаций по ведению и лечению больных данными заболеваниями. Таким документом может быть протокол по ведению больных с урогенитальными заболеваниями, вызванными микоплазмами, в котором будут освещены вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения данных заболеваний. Результатом обсуждения изложенных проблем с учетом данных отечественных и зарубежных исследований стал следующий документ рабочего совещания. Проект предложений Современные подходы к ведению пациентов с патологией, ассоциированной с урогенитальными микоплазмами (M. genitalium, U. urealyticum, U. parvum, M. hominis) по итогам круглого стола дерматовенерологов, акушеров-гинекологов и специалистов по лабораторной диагностике. Этиопатогенез M. genitalium - патогенный микроорганизм, способный вызывать уретрит у лиц обоего пола, цервицит. Другие микоплазмы (U. urealyticum, Ur. parvum, M. hominis) присутствуют на слизистых оболочках и в выделениях урогенитального тракта у 40-80% практически здоровых лиц репродуктивного возраста в количестве менее 104 КОЕ/мл. U. urealyticum - условно-патогенный микроорганизм, реализация патогенных свойств которого происходит при определенных условиях, способный вызывать уретриты у мужчин и циститы у женщин. В ассоциации с другими патогенными и/или условно-патогенными микроорганизмами может принимать участие в развитии различных патологических состояний, в том числе БВ, вагинита, цервицита, ВЗОМТ, осложнений течения беременности, послеродовых и послеабортных осложнений. Роль Ur. parvum в этиопатогенезе воспалительных заболеваний органов урогенитальной системы в настоящее время не установлена. M. hominis - условно-патогенный микроорганизм, реализация патогенных свойств которого происходит при определенных условиях. Диагностика Для выявления M. genitalium следует использовать молекулярно-биологические методы: ПЦР и другие МАНК. Для других микоплазм используют методы, позволяющие произвести количественную оценку содержания микроорганизмов в исследуемом материале. К таким методам относят культуральные методы, преимущественно с использованием плотных питательных сред и определением КОЕ (количество колониеобразующих единиц), а также ПЦР в реальном времени. При использовании жидких питательных сред следует определять количество микоплазм. Для исследования используют материал, полученный из уретры, влагалища, цервикального канала, а также мочу, секрет предстательной железы и эякулят. Определение чувствительности к антибиотикам следует проводить при неэффективности терапии и рецидивировании процесса. В виду низкой информативности серологических и иммунофлюоресцентных методов диагностики использовать их нецелесообразно. Формулировка диагноза Диагноз устанавливается в соответствии с МКБ-10. Указывается топический диагноз с уточнением выявленного инфекционного агента (например, уретрит, обусловленныйM.genitalium) Показания к назначению антибактериальной терапии Общие принципы • Лечение инфицированных пациентов предупреждает передачу инфекции половым партнерам, плоду и новорожденному, что особенно важно при выявлении M. genitalium. • Лечение должно быть эффективным (>95%) и обеспечивать высокую комплаентность. • Больных при выявлении M.genitalium следует обследовать на наличие ИППП. Ведение половых партнеров Половые партнеры лиц, у которых выявлены M. genitalium, подлежат обследованию и лечению. Половые партнеры лиц, у которых выявлены другие микоплазмы, подлежат обследованию при наличии у них клинической симптоматики воспалительного процесса мочеполовых органов и отягощенном акушерско-гинекологическом анамнезе у партнерши. Антибактериальная терапия Общие положения Наиболее активные антибиотики in vitro для элиминации всех видов генитальных микоплазм: из макролидов - джозамицин, из тетрациклинов - доксициклин. При лечении микоплазменной инфекции у беременных целесообразно назначение джозамицина. При выявлении M. genitalium наиболее эффективны азитромицин, джозамицин, доксициклин. При наличии осложнений и сопутствующих заболеваний лечение проводится в соответствии с существующими рекомендациями. Схемы этиотропной терапии при выявлении микоплазм (по данным многоцентровых исследований чувствительности к различным антибиотикам) джозамицин 500 мг 2-3 раза в сутки в течение 7-10 дней или доксициклин 100 мг 2 раза в сутки в течение 7-10 дней Этиотропная терапия при выявлении M. genitalium азитромицин 1 г однократно или 500 мг 1 раз, затем по 250 мг в сутки 3 дня подряд или джозамицин 500 мг 2-3 раза в сутки 10 дней, или доксициклин 100 мг 2 раза в сутки 10 дней Критерии излеченности Контроль излеченности проводится у пациентов при выявлении M. genitalium через 4 нед после окончания терапии с использованием МАНК. Относительно U. urealyticum и M. hominis контроль излеченности проводят через 4 нед после окончания лечения с помощью культурального метода исследования с определением количества микроорганизмов в выделенном материале, и в случае выявления их в диагностическом титре - определение чувствительности к антибиотикам. Авторы и все участники совещания приглашают медицинскую общественность к дискуссии по проекту разработанных предложений. Участники российского рабочего совещания (июнь 2006 г.): Академик АМН РФ: Скрипкин Ю.К. Член.-кор. АМН РФ: Прилепская В.Н. Профессора: Батыршина С.В., Гладько В.В., Гомберг М.А., Забиров К.И., Кисина В.И., Кулешов В.М., Малова И.О., Матусевич С.Л., Новиков А.И., Охлопков В.А., Савичева А.М., Самцов АВ., Соколовский Е.В., Тапильская Н.И., Хрянин А.А., Чеботарев В.В., Шакуров Э.Г., Юрьев С.Ю. Врачи: Обаскалова Т.В., Авруцкая В.В., Амозов А.М., Анискова И.Н., Бигуль О.К., Богуш П.Г., Боровкова Л.В., Быковская О.В., Гурьева В.А., Гущин А.Е., Есаулова И.Н., Ершова В.О., Коротких И.Н, Минулина Н.К., Олина А.А., Охлопкова Т.Ю., Шапран М.,В., Шевцов А.В., Яновская И.М.

About the authors

V N Prilepskaya

V I Kisina

E V Sokolovskiy

A M Savicheva

M A Gomberg

A E Gushchin

K I Zabirov

E V Shirshova

References

Supplementary files