Antioksidanty v kompleksnoy terapii ugrozy prezhdevremennykh rodov

Full Text

Среди проблем современного акушерства преждевременные роды занимают одно из ведущих мест, что связано с высоким уровнем перинатальной смертности и заболеваемости. На долю недоношенных детей приходятся 60-70% ранней неонатальной смертности [8]. Частота преждевременных родов составляет от 4 до 12%, а за последние 20 лет имеется тенденция к повышению данного показателя, что требует разработки новых методов терапии, направленных на пролонгирование беременности [12]. В течение многих лет отечественные и зарубежные авторы изучают проблему этиологии угрозы преждевременных родов. Несмотря на большое число факторов, способствующих преждевременному прерыванию беременности, действие их на конечном этапе однотипно и заключается в изменении функционирования клеточных и субклеточных структур, которые взаимосвязаны с процессами перекисного окисления липидов (ПОЛ) [6, 11]. Продуктам, образующимся в результате ПОЛ, в настоящее время отводится главная роль в механизме повреждения клеток [1, 2]. При повышении ПОЛ активизируется сложная многокомпонентная антиоксидантная система (АОС) организма, которая защищает органы и ткани от избыточного переокисления [3]. Учитывая универсальный характер взаимодействия ПОЛ и АОС, определенный интерес вызывает изучение их роли при угрозе преждевременных родов. Ранее было показано, что при физиологически протекающей беременности ПОЛ и АОС устанавливаются на новом, более высоком уровне, который отражает компенсированный процесс адаптации организма беременной женщины [5]. Однако уровень реактивных радикалов остается стабильным, что обусловлено нарастанием активности основных антиоксидантных ферментов [7, 10]. По данным Т.П.Князевой, при угрозе прерывания беременности, которая является стрессовой ситуацией для организма, происходит смещение окислительно-оксидантного равновесия в направлении доминирования активации ПОЛ, что требует медикаментозной коррекции антиоксидантами. На современном этапе имеются примеры комплексного применения витаминов и минералов, часть из которых обладает антиоксидантными свойствами (витамин Е, витамин А, В-каротин, витамин С, селен и др.) [9]. Целью данного исследования явилась оптимизация лечения и профилактики угрозы преждевременных родов с включением в комплексную терапию антиоксидантов. Препаратом выбора в нашем исследовании являлся "Витрум Пренатал Форте", в состав которого входят антиоксиданты, имеющие биологически активное значение: витамин Е - 30 МЕд, витамин С - 120 мг, селен - 20 мкг. В связи с целью данного исследования были поставлены следующие задачи: выявить изменения процессов ПОЛ и антиоксидантной активности (АОА) сыворотки крови при угрозе преждевременных родов, установить характер повреждения липидного бислоя клеточных мембран, определить влияние комплексной терапии с включением препарата "Витрум Пренатал Форте" на компоненты ПОЛ, АОА и функцию клеточных мембран при угрозе преждевременных родов, установить показания для использования препарата "Витрум Пренатал Форте" при угрозе прерывания беременности. Пациенты и методы Данное исследование проводилось в Центре планирования семьи и репродукции департамента здравоохранения г. Москвы совместно с НИИ физико-химической медицины. Анализ клинической эффективности препарата "Витрум Пренатал Форте" в комплексной терапии угрозы преждевременных родов проведен на основании данных обследования 60 женщин: 40 пациенток были с угрозой прерывания беременности, 20 - с физиологически протекающей беременностью, которые составили контрольную группу. Каждая пациентка была информирована об участии в клиническом исследовании в устной форме. Критериями включения беременных в клиническую группу являлись: наличие у беременных угрозы преждевременных родов на 28-30-й неделе гестации; возраст 18-40 лет, одноплодная беременность, отсутствие проявлений гестоза тяжелой степени. Критерии исключения: многоплодная беременность, нарушение жирового обмена 3-4-й степени, предлежание плаценты, истмико-цервикальная недостаточность, лечение другими витаминными препаратами, аллергическая реакция на витаминные препараты. Пациентки были разделены на три группы: в 1-ю группу (30 человек) вошли беременные с угрозой прерывания беременности, которые принимали Витрум Пренатал Форте в течение 1 мес; во 2-ю (10 человек) - беременные с угрозой прерывания беременности, которые не принимали витамины; в 3-ю (20 человек) - беременные без угрозы прерывания беременности (контрольная группа), которые не принимали поливитамины в течение 1 мес и более. Беременные 1 и 2-й групп предъявляли жалобы на боли в нижних отделах живота схваткообразного характера. Им проводилась терапия, направленная на пролонгирование беременности и профилактику респираторного дистресс-синдрома плода (токолитики, спазмолитики, дексаметазон). У пациенток 3-й группы беременность протекала либо физиологически, либо с патологией, не связанной с угрозой прерывания беременности (АВО - сенсибилизация). Все беременные прошли полное клиническое обследование, включая ультразвуковое исследование с оценкой состояния шейки матки и допплерометрических показателей кровотока в системе мать-плацента-плод. Исследование крови проводилось 2 раза: при поступлении в стационар и через 1 мес. В представленных образцах крови, взятых утром натощак из кубитальной вены, исследовались АОА сыворотки крови, уровень ПОЛ (конечные и промежуточные продукты ПОЛ); структурные и функциональные свойства билипидного слоя клеточных мембран эритроцитов. Исследование крови было выполнено на базе лаборатории НИИ физико-химической медицины в 2004-2005 гг. Продукты ПОЛ в сыворотке крови определялись спектрофотометрическим методом. Для оценки АОА сыворотки крови был избран метод тушения антиоксидантами хемилюминисцентной вспышки, возникающей в системе люминол/гипохлорит. Структурные и функциональные свойства липидного бислоя клеточных мембран эритроцитов определялись с помощью регистрации спектра электронного парамагнитного резонанса спинового зонда в эритроцитах. В последующем статистический анализ проводился с помощью компьютерных программ "Microsoft Excell", "SPSS". Результаты исследования и их обсуждение При сравнительном анализе возраста, характера экстрагенитальной и гинекологической патологий беременных, вошедших в исследование, не было выявлено достоверных различий в группах. В связи с этим дана общая характеристика всех пациенток. Возраст беременных варьировал от 18 до 38 лет и в среднем составил 27,9±5,6 года. Из 60 женщин 20 были старше 30 лет. Соматический анамнез был отягощен у большинства (70%). Среди экстрагенитальной патологии заболевания сердечно-сосудистой системы выявлены у 8 пациенток, верхних дыхательных путей - у 10, желудочно-кишечного тракта - у 4, щитовидной железы - у 8, варикозная болезнь нижних конечностей - у 10 женщин. У большинства пациенток характер менструальной функции был в пределах нормальных показателей и лишь у 4 отмечено нарушение менструального цикла по типу дисфункции яичников. Число повторнородящих и первородящих было одинаковым и составляло по 30 человек. У 28 из 40 пациенток с угрозой преждевременных родов выявлены следующие гинекологические заболевания: эрозия шейки матки у 19 пациенток (47,5%), хронический сальпингоофарит у 8 (20%), операции на придатках в анамнезе у 8 (20%), гиперандрогения у 4 (10%), инфекции, передающиеся половым путем у 14 (35%). Первичное бесплодие в анамнезе выявлено у 4 (10%) пациенток. В группе с физиологически протекающей беременностью эрозия шейки матки отмечена у 4 (20%) женщин, инфекции, передающиеся половым путем, - у 6 (30%). Таким образом, пациентки с угрозой преждевременных родов имели более отягощенный гинекологический анамнез. Следует обратить внимание на то, что паритет пациенток с угрозой преждевременных родов и без данной патологии имел существенные различия. При исследовании репродуктивной функции у 20 из 40 пациенток с угрозой прерывания беременности в анамнезе были аборты: у 14 - артифициальные, у 4 - самопроизвольные, у 2 - выскабливание матки по поводу замершей беременности. Кроме того, у 6 пациенток из данной группы в анамнезе были преждевременные роды на 35-36-й неделе гестации, а у одной - антенатальная гибель плода. У наблюдаемых пациенток, беременность которых протекала без угрозы прерывания беременности, артифициальные аборты в анамнезе были у 4 женщин. Ни у одной из пациенток данной группы ранее не отмечено преждевременных родов. Данная беременность наступила в результате экстракорпорального оплодотворения у 6 из 60 пациенток: у 4 - из группы с угрозой преждевременных родов, у 2 - с нормально протекающей беременностью. Был проведен анализ течения беременности всех наблюдаемых пациенток. Осложненное течение беременности выявлено у 32 из 40 женщин, вошедших в группу с угрозой преждевременных родов, развившейся на 28-30-й неделе гестации. Во время первой половины беременности у 26 пациенток была угроза ее прерывания. Токсикоз отмечен у 10 беременных, анемия была выявлена у 10, гестоз легкой степени тяжести и водянка беременных - у 8. Во время беременности 7 пациенток болели острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), у 4 проводилось лечение инфекций, передающихся половым путем. У 2 пациенток диагностирован антифосфолипидный синдром, у одной - опоясывающий герпес. У 10 из 20 пациенток, вошедших в контрольную группу, течение беременности осложнилось: токсикозом беременных у 4 женщин, ОРВИ - у 4 женщин, анемией - у 2. Во время беременности была проведена терапия цитомегаловирусной инфекции у одной пациентки. С целью выявлений различий в системе ПОЛ/АОС и структурно-функциональных свойствах липидного бислоя клеточных мембран эритроцитов был проведен анализ изначальных показателей крови у пациенток с угрозой прерывания беременности и без данной патологии (таблица). Достоверными были различия промежуточного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) и АОА сыворотки крови (таблица). Содержание диеновых конъюгатов (ДК) в сыворотке крови и показатели структурно-функциональных свойств клеточных мембран эритроцитов оказались недостоверными в связи с большой вариабельностью полученных данных. Для установления значений нормы был проведен анализ показателей МДА, ДК, АОА, гидрофобности и упорядоченности клеточных мембран эритроцитов у пациенток с физиологически протекающей беременностью. При исследовании вариационного ряда у пациенток без угрозы преждевременных родов значения МДА составили от 0,0636 до 0,385 мкМ. В большинстве случаев (у 14 пациенток) показатель МДА варьировал в пределах 0,1-0,3 мкМ и только у 2 он был выше 0,3 мкМ. У пациенток данной группы, у которых уровень МДА был выше 0,3 мкМ, течение беременности и паритет не имели особенностей, однако роды осложнились слабостью родовой деятельности, по поводу чего одной из этих пациенток было проведено кесарево сечение. Подобным образом был проведен анализ концентрации первичных продуктов ПОЛ - ДК. У пациенток без угрозы преждевременных родов данный показатель изменялся в пределах 50-75 мкМ: от 50 до 60 мкМ - у 6 пациенток, от 60 до 70 мкМ - у 7; более 70 мкМ - у 3. Следует отметить, что у пациенток с ДК выше 70 мкМ показатель МДА был также высоким, однако течение их беременности и паритет не имели особенностей, а роды у всех осложнились слабостью родовой деятельности. АОА у пациенток без угрозы преждевременных родов варьировала в пределах 22,3-56,61%: от 20 до 30% - у 2, от 30 до 40% - у 9, от 40 до 50 - у 3, выше 50% - у 6. Следовательно, у 12 из 20 пациенток данной группы значения АОА составили 30-50%. Паритет, течение беременности у этих женщин не имели особенностей, у 2 из 9 отмечена слабость родовой деятельности. По данным литературы, активация реакции пероксидации способствует изменению структурно-функциональных свойств клеточных мембран, в том числе и в плаценте, со снижением в ней синтеза плацентарных гормонов, что может явиться одним из факторов угрозы прерывания беременности [2, 5, 11]. Для подтверждения данной теории был проведен анализ этих показателей. Значения гидрофобности клеточных мембран эритроцитов варьировали от 0,654 до 0,813. У 15 из 20 пациенток без угрозы преждевременных родов показатели гидрофобности находились в пределах 0,7-0,8. Показатели упорядоченности варьировали от 0,737 до 0,801. У 15 из 20 пациенток данный параметр изменялся в пределах 0,75-0,8. У пациентки с наибольшим показателем упорядоченности 0,801 отмечено наименьшее значение гидрофобности - 0,654. Рис. 1. Содержание МДА в сыворотке крови беременных, принимавших и не принимавших поливитамины. Рис. 2. Содержание ДК в сыворотке крови беременных. Рис. 3. АОА сыворотки крови в динамике. Уровень продуктов ПОЛ, АОА в сыворотке крови и структурно-функциональные свойства клеточных мембран эритроцитов Группа МДА, мкМ ДК, мкМ АОА, % Гидрофобность, отн. ед. Упорядоченность, отн. ед. Контрольная группа, n=20 0,195±0,07 43,4±7,80 40,42±5,7 0,729±0,038 0,775±0,02 С угрозой прерывания беременности, n=40 0,260±0,11 66,9±8,34 74,30±8,4 0,757±0,028 0,765±0,02 p <0,001 <0,1 <0,001 <0,1 <0,1 Подобным образом проведен анализ показателей МДА, ДК, АОА, гидрофобности и упорядоченности у пациенток с угрозой преждевременных родов. Угроза прерывания беременности характеризовалась значительной активацией уровня ПОЛ с преимущественным повышением промежуточных продуктов этой реакции МДА в среднем в 1,3 раза по сравнению с нормой. При исследовании вариационного ряда у пациенток с угрозой преждевременных родов выявлено колебание значений МДА от 0,1051 до 0,551 мкМ (от 0,1 до 0,2 мкМ - 19 беременных, от 0,2 до 0,3 мкМ - 17, от 0,3 мкМ и выше - 4). Показатели МДА при угрозе преждевременных родов изначально выше, чем у пациенток с физиологически протекающей беременностью: ни у одной пациентки из контрольной группы уровень МДА не превышал 0,3 мкМ. Следует отметить, что у 16 из 21 пациентки с угрозой преждевременных родов, у которых значения МДА были выше 0,3 мкМ, выявлена длительно протекающая угроза прерывания беременности и с I триместра, проводился круглосуточный токолиз с 17-18-й недели беременности. У одной из них в последствии выявлены признаки хронической внутриутробной гипоксии плода. У одной пациентки показатель МДА составил 0,551 мкМ, что было объяснено гиперандрогенией, привычным невынашиванием беременности (в анамнезе 4 самопроизвольных выкидыша). При анализе вариационного ряда при угрозе преждевременных родов содержание ДК в крови варьировало от 56,1 до 156,78 мкМ. Несмотря на отсутствие достоверных изменений среднего показателя, при индивидуальном анализе показатели соответствовали норме (50-70 мкМ) лишь у 7 женщин, у остальных 33 пациенток показатели были выше и составили более 70 мкМ. Приведенные данные свидетельствуют о том, что угроза преждевременных родов сопровождается повышением концентрации в крови продуктов ПОЛ - как МДА, так и ДК. Согласно представленным в таблице данным, АОА сыворотки крови у пациенток с угрозой преждевременных родов в 1,84 раза превышала таковую у беременных без данной патологии, что может объясняться компенсаторными механизмами в системе ПОЛ/АОС, а также проведением профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода массивным введением кортикостероидов. При анализе вариационного ряда при угрозе преждевременных родов показатели АОА у всех пациенток превышали значения нормы (30-50%) и варьировали в пределах 53,3-89,83%. Распределение было следующим: от 50 до 60% - у 14 пациенток, от 60 до 70% - у 8; от 70 до 80% - у 8; более 80% - у 10. У наблюдаемых с относительно низкими показателями АОА (от 50 до 60%) данная беременность протекала с длительной угрозой ее прерывания, а также имел место отягощенный анамнез: у 3 - самопроизвольные выкидыши на ранних сроках беременности, у 2 - преждевременные роды, у 8 - более 3 артифициальных абортов. У 3 женщин выявлен гипотиреоз, у 2 - гиперандрогения. У 6 из данных пациенток, наряду со сниженной АОА, отмечено значительное повышение продуктов ПОЛ. При угрозе преждевременнных родов показатели гидрофобности варьировали в пределах 0,687-0,874, а упорядоченности - 0,731-0,797, т. е. данные показатели статистически не отличались от таковых у пациенток без угрозы преждевременных родов. Также не было выявлено зависимости между паритетом, течением беременности и показателями структурно-функциональных свойств клеточных мембран. Был выполнен сравнительный анализ начальных показателей ПОЛ и АОА и их динамики через 1 мес. Данные представлены на рис. 1-3. На фоне приема препарата "Витрум Пренатал Форте" в группе с угрозой преждевременных родов выявлено снижение начальных продуктов ПОЛ с 66,9±8,4 мкМ до 61,9±2,6 мкМ (рис. 2). У беременных, не получавших Витрум Пренатал Форте, концентрация ДК была выше и составила 72,4±8,2 мкМ. Следовательно, Витрум Пренатал Форте способствует нормализации уровня ПОЛ. На фоне приема данного препарата наблюдается тенденция к снижению содержания продуктов ПОЛ в сыворотки крови, что ведет к нормализации окислительно-антиоксидантного равновесия (рис. 3). Согласно данным рис. 3, вследствие приема Витрум Пренатал Форте отмечена нормализация общей АОА сыворотки крови. Добавление экзогенных антиоксидантов способствует снижению напряжения эндогенной ПОЛ/АОА системы. Показатели гидрофобности и упорядоченности клеточных мембран эритроцитов не претерпели существенных изменений на фоне приема поливитаминов. Однако при индивидуальном попарном сравнении данных с нормой выявлена тенденция к стабилизации клеточных мембран эритроцитов у пациенток с угрозой прерывания беременности, принимавших препарат "Витрум Пренатал Форте", что может свидетельствовать о стабилизации АОС крови. У 95% пациенток с угрозой прерывания беременности при проведении комплексной терапии, в которую входил препарат "Витрум Пренатал Форте", отмечено устранение симптомов угрозы преждевременных родов и пролонгирование беременности до 40 нед. При анализе течения родов из общего числа обследуемых преждевременные роды произошли у 2 пациенток: у одной из группы с угрозой преждевременных родов, получавшей Витрум Пренатал Форте, на 36-й неделе гестации, у одной из группы с угрозой преждевременных родов, которая не принимала витаминные препараты, на 36-37-й неделе гестации. У новорожденных, весивших 2800 и 3300 г соответственно, имелись признаки незрелости. У остальных пациенток роды произошли на 38-41-й неделе гестации. Метод родоразрешения в основном определялся акушерской ситуацией, экстрагенитальной патологией и внутриутробным состоянием плода. Операция кесарева сечения была проведена у 12 из 40 пациенток с угрозой преждевременных родов и у 4 из 20 пациенток с физиологически протекающей беременностью. Показаниями для проведения операции являлись рубец на матке после кесарева сечения (в 5 случаях), слабость родовой деятельности, отсутствие эффекта от активации окситоцином (в 4 случаях), тазовое предлежание плода (в 2 случаях), предлежание плаценты (в 2 случаях), клинически узкий таз (у 2 пациенток), пластика шейки матки в анамнезе (у одной пациентки). Все операции проводились под эпидуральной анестезией, послеоперационный период протекал без осложнений. У остальных пациенток роды проходили через естественные родовые пути без осложнений. Вес новорожденных составил 2850-4260 (в среднем в 1-й группе - 3317±308,5 г, во 2-й - 3607±206 г, в 3-й - 3425±238 г). Рост новорожденных варьировал от 47 до 55 см и в среднем составил в 1-й группе 50,9±1,9 см, во 2-й - 51,5±1,2 см, в 3-й - 51,4±1,4 см. Выводы Угроза прерывания беременности является стрессовой реакцией для организма, в результате которой происходит смещение окислительно-антиоксидантного равновесия в сторону ПОЛ. Активизация АОА при угрозе преждевременных родов является фактором, препятствующим поражению липидного бислоя клеточных мембран. Однако компенсаторная активация эндогенной АОА не способствует нормализации процессов ПОЛ, что требует введения экзогенных антиоксидантов, которые входят в состав препарата "Витрум Пренатал Форте". Экзогенные антиоксиданты способствуют нормализации ПОЛ и устраняют напряжение АОА. У большинства пациенток, которым проводилась комплексная терапия угрозы преждевременных родов с использованием антиоксидантов, беременность была пролонгирована до 38-40 нед. На фоне приема препарата "Витрум Пренатал Форте" наблюдалось нормальное развитие плода. Дети рождались с оценкой 8-9 баллов по шкале Апгар, включая недоношенного новорожденного со сроком гестации 36-37 нед. Ранний неонатальный период у всех новорожденных протекал без особенностей.

About the authors

E R Plekhanova

References

Supplementary files