Profilaktika i lechenie genital'nogo endometrioza kombinirovannymi oral'nymi kontratseptivami: mif ili real'nost'?

Full Text

На современном этапе проблема генитального эндометриоза приобрела особую значимость в связи с его неуклонным ростом в структуре гинекологической патологии (на 10% за последние годы) [1]. Заболевание поражает от 12 до 50% женщин репродуктивного возраста [2], приводя к бесплодию в 50–80% случаев [3]. При этом на долю аденомиоза приходятся от 27 до 53% случаев [4]. Однако точно судить о распространенности этого заболевания трудно, поскольку нет четких эпидемиологических исследований. Изучению проблемы генитального эндометриоза посвящено огромное число исследований в отечественной и зарубежной литературе. Несмотря на это последние научные разработки указывают на неоднозначность в определении как этиологии, так и патогенеза данного заболевания [5]. По-прежнему в литературе дискутируется номенклатура заболевания. Термин "эндометриоз" впервые был предложен в 1992 г. Blair Bell. Некоторые исследователи до настоящего времени определяют эндометриоз как "эктопическое расположение эндометрия" [6]. По мнению других авторов, эндометриоз – это наличие вне матки не эндометрия, а тканей, гистологически подобных эндометрию" [7, 8]. В работе Б.И.Железнова и А.Н.Стрижакова (1985 г.) и ряда других исследователей подчеркивается, что эндометриоз – это эндометриоидные разрастания за пределами обычной локализации эндометрия, т.е. может быть и в теле самой матки ("внутренний эндометриоз") и вне матки ("наружный эндометриоз") [9, 10]. В последние годы существует мнение о том, что аденомиоз – самостоятельная нозологическая форма, имеющая этиологию и патогенез, отличный от таковых при наружном генитальном эндометриозе [2]. Ф.Конинкс (1994 г.) предложил обозначать термином "эндометриоз" только анатомический субстрат, заболевание же, связанное с этим субстратом, называть «эндометриоидная болезнь». В последнее десятилетие появились многочисленные клинические исследования, свидетельствующие о высокой степени наследственной отягощенности опухолевыми и эндокринными заболеваниями при эндометриозе [17–19]. Впервые предположение о генетической предрасположенности к возникновению эндометриоза было высказано C.Frey в 1957 г. [20]. При проведении гинекологических исследований у родственниц I степени родства эндометриоз был выявлен в 6,9% случаев, II степени родства – в 2%. Наследование при семейном эндометриозе имеет полигенно/мультифакториальный характер. 7. Транслокация эндометрия из полости матки через фаллопиевы трубы на брюшину. В 1921 г. Sampson установил, что во время менструации жизнеспособные клетки эндометрия могут переместиться по фаллопиевым трубам до брюшины, и именно имплантаты этого слущившегося эндометрия и представляют собой эндометриоидные очаги [21]. Согласно этой теории, одним из важнейших этапов в развитии эндометриоза является "ретроградная менструация". Существование этого явления подтверждено как экспериментально, так и клинически [22–24]. Во-первых, при гистологическом исследовании в фаллопиевых трубах во время менструации обнаружены жизнеспособные эндометриальные клетки. Во-вторых, такие же клетки закономерно находят во время менструации и в перитонеальной жидкости. D.Lin, D.Hitchcock (1986 г.) обнаружили клетки эндометрия в перитонеальной жидкости у 76%, R.Kruitwagen и соавт. (1991 г.) – у 79%, а P.van der Linden и соавт. (1994 г.) – у 100% женщин, обследованных в ранней фолликулиновой фазе [2]. Некоторые исследователи считают, что "ретроградная менструация" в той или иной степени происходит у женщин при каждой менструации (A.Haney, 1991). В таком случае почему не у всех женщин развивается эндометриоз? Считается, что в норме естественные защитные факторы обеспечивают "клиренс" нормально регургитированного эндометрия (J.Evers, 1994; P.Koninckx, 1994). Персистирование же этого "трансплантата", его имплантация и дальнейшее развитие могут осуществляться только при дополнительных условиях. Наибольшее значение имеют воспалительные процессы, нарушения иммунологического статуса и гормональной регуляции, а также генетические факторы [2]. Естественно предположить, что такие же факторы могут способствовать развитию эндометриоза в самой стенке матки, диффузной инфильтрации миометрия, его распространению по лимфатической системе и/или кровеносным сосудам, а также при патогенной трансплантации и диссеминации эндометриальных клеток. У больных эндометриозом обнару жен ряд условий, способствующих этим ретроградным менструациям. Во-первых, закономерно наблюдается гипотонус маточно-трубного соединения. Вовторых, у многих больных отмечаются своеобразный «стеноз шейки матки» и другие аномалии, вызывающие затруднение естественного выделения менструальной массы и повышение давления в полости матки. 8. Транслокация эндометрия из полости матки (на брюшину и др.) при хирургических операциях – случайный перенос части тканей эндометрия из обычной их области на миометрий, брюшину, другие органы во время операции кесарева сечения, миомэктомии, а также при прерывании беременности (аборт). Лечение Проблема аборта для России продолжает оставаться национальной. Из 10 беременностей 7 заканчиваются абортами, причем каждый 10-й аборт производится у пациенток 15–19 лет. В настоящее время после прерывания беременности врачи рекомендуют применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) как минимум в течение 3 мес. Разнообразие теории возникновения эндометриоза обусловливает полиморфизм, клинико-морфофункциональные особенности отдельных вариантов эндометриоза. Локализация эндометриоза и ее морфофункциональные особенности могут обусловливать клиническую картину заболевания в целом. Хирургический метод лечения генитального эндометриоза в течение многих лет был практически единственным. Однако большинство исследователей обоснованно подчеркивают, что при оперативном вмешательстве удаляются или уничтожаются лишь видимые или доступные очаги, удаление которых не связано с высоким риском ранения соседних органов [25, 26]. Современный подход к лечению больных эндометриозом состоит в комбинации хирургического метода направленного на максимальное удаление эндометриоидных очагов и гормономодулирующей терапии [27, 28]. Некоторые исследователи рекомендуют дополнительно применять также иммуномодуляторы [29]. При подходе к выбору объема вмешательства в последние годы абсолютное большинство авторов солидарны в том, что даже при распространенных формах эндометриоза следует, по возможности, придерживаться принципов реконструктивно-пластической консервативной хирургии и прибегать к радикальным операциям только в тех случаях, когда исчерпаны все другие возможности [30, 31]. Развитие представлений о связи патогенеза эндометриоза с нарушениями в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе позволило гормономодулирующей терапии занять прочное место в лечении генитального эндометриоза наряду с оперативным лечением. После оперативного лечения больным эндометриозом в большинстве случаев назначают гормональную терапию. Основным принципом действия медикаментозной терапии эндометриоза с применением любого гормонального агента является подавление яичниковой секреции эстрадиола. При этом считается, что, во-первых, снижение уровня эстрадиола в периферической крови ниже 40 п/мл свидетельствует об адекватном подавлении функции яичников, и, во-вторых, степень и продолжительность угнетения гормоносекретирующей функции яичников определяют эффективность гормональной терапии. Однако эти положения обсуждаются [32, 33]. В настоящее время из всего многообразия гормономодулирующих препаратов, применявшихся для лечения эндометриоза, практическую ценность сохраняют прогестагены, антигонадотропины и аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (аГТРГ) [55]. Для лечения больных эндометриозом с начала 1980-х годов широко применяются аГТРГ [34–36]. В настоящее время наиболее изучены и применяются 6 препаратов: декапептиды (нафарелин, гозерелин, трипторелин) и нонапептиды (бусерелин, лейпролерин, гисторелин) [35]. Разработаны лекарственные формы для введения препаратов интраназально (несколько раз в день), а также подкожно и внутримышечно в виде инъекции и депо-имплантатов [37, 38]. Прогестины, используемые для лечения симптомов эндометриоза, вызывают гипоэстрогенемию и гиперпрогестинемию, которые приводят к атрофии очагов эндометриоза. Терапия прогестинами хорошо переносится, ее эффективность при I–II стадиях эндометриоза сопоставима с таковой при лечении аГТРГ. В настоящее время для лечения эндометриоза в мире применяют 4 гестагена: медроксипрогестерона ацетат (МПА), дидрогестерон (Дюфастон ® ), диеногест и левоноргестрел (ЛНГ; внутриматочная система "Мирена"). Диеногест отличатся от других производных 19-нортестостерона тем, что содержит 17-альфа-цианметиловую группу вместо 17-альфа-этиниловой группы и дополнительную двойную связь в "В" кольце. В результате этого изменился размер молекулы, ее гидрофобность и полярность, что повлияло на абсорбцию, распределение и метаболизм соединения и придало Диеногесту его специфические свойства. Диеногест – синтетический стероид, обладающий выраженной прогестагенной активностью (в том числе и на эндометрий), не оказывает андрогенного, эстрогенного, антиэстрогенного и кортикоидоподобного действия. При изучении диеногеста во многих клинических исследованиях было показано, что при применении по 2 мг/сут в течение 6–9 мес он практически не влияет на метаболизм липидов, и в этом отношении он ближе к прогестерону. Важной особенностью диеногеста, отличающей его от других прогестагенов, является благоприятное действие на центральную нервную систему. Результаты клинических исследований T.Zimmermann (1999 г.) свидетельствуют о том, что при использовании диеногеста улучшается сон, повышается концентрация внимания и способность к запоминанию, уменьшается раздражительность и депрессия, и это важно для больных эндометриозом. По мнению ряда авторов, препарат является высокоэффективным при минимальной, легкой, умеренной стадии внутреннего и наружного эндометриоза, хорошо периносится и вызывает менее выраженные побочные эффекты по сравнению с другими гестагенами, что расширяет возможность его применения [2, 39]. K.Каminski и M.Cosson при сравнительном исследовании эффективности диеногеста и аГТРГ (лейпролерина и трипторелина) выявили высокую клиническую эффективность диеногеста в дозе 1 мг/сут, сопоставимую с таковой при лечении аГТРГ. Преимуществами Диеногеста явились отсутствие "постменопаузальных" расстройств, симптомов гиперандрогении, гематологических сдвигов, влияния на минеральную плотность костной ткани [39]. Итак, справедливо мнение, что диеногест является новой терапевтической альтернативой аГТРГ после хирургического лечения. Таким образом, результаты лечения эндометриоза зависят от тяжести течения заболевания и степени распространенности процесса, объема и радикальности оперативного вмешательства, полноценности гормональной и реабилитационной терапии, степени нарушений репродуктивной системы женщины. Больные с эндометриозом разной локализации, не страдающие бесплодием, нуждаются в целенаправленной консультации по подбору методов контрацепции. Одним из методов контрацепции у этой категории больных является использование внутриматочной системы "Мирена", обеспечивающей контрацептивную защиту в течение 5 лет. Прогестагенный компонент – ЛНГ – находится в цилиндрическом резервуаре, покрытом мембраной из полидиметилсилоксана, регулирующей выделение гормона. ЛНГ равномерно выделяется в полость матки в дозе 20 мкг/сут на протяжении 5 лет. ЛНГ – один из самых изученных гестагенов, обладающий практически 100% биодоступностью, метаболизирующийся в эндометрии не так быстро, как прогестерон, оказывающий выраженное влияние на эндометрий (менструации становятся скудными, менее продолжительными и менее болезненными). Через 1 год у 20% женщин наблюдается аменорея. Это нормальное явление, вызванное местным действием гормона на эндометрий, обеспечивающим лечебный эффект данной спирали при эндометриозе, особенно при внутриматочной локализации заболевания. Все явления, связанные с изменением цикла, являются временными. Когда Мирена удаляется, цикл полностью восстанавливается. При отсутствии возможности или необходимости использовать внутриматочную контрацепцию у женщин репродуктивного возраста, учитывая этиологию и патогенез заболевания, необходимо использовать КОК с гестагеном, обладающим максимальным гестагенным воздействием на эндометрий, – диеногест. В России в течение последних лет широко используется КОК Жанин, в состав которого входят 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста. Препарат обеспечивает оптимальный контрацептивный эффект и хороший контроль менструального цикла. Менстуальноподобная реакция наступает через 28–30 дней и продолжается 3–5 дней, причем все женщины отмечают значительное снижение обильности и продолжительности выделений по мере увеличения сроков использования препарата [40]. Кроме того, больные отмечают снижение частоты дисменореи, масталгии, проявлений гиперандрогении (снижается сальность волос и уменьшается алопеция, улучшается состояние кожи, исчезают акне). Согласно данным В.П.Прилепской и Л.И.Острейковой (2005 г.), использование Жанина способствовало снижению частоты рецидивов заболевания у пациенток, перенесших хирургическое вмешательство по поводу эндометриоза. Предметом дискуссии является режим назначения КОК – непрерывный или циклический с сохранением менструальной функции. В настоящее время приоритетным является непрерывный режим назначения данного препарата в течение 6–9 мес [39], при котором блокируется регургитация менструальной крови с элементами эндометрия в брюшную полость. Таким образом, КОК "Жанин", содержащий прогестаген диеногест, предпочтителен по сравнению с другими КОК у пациенток репродуктивного периода, является высокоэффективным и приемлемым средством как для профилактики абортов, так и для профилактики эндометриоза у женщин репродуктивного возраста после аборта, а также как средство гормономодулирующей терапии у больных эндометриозом разной локализации.

About the authors

E N Andreeva

E F Gavrilova

References

Supplementary files