Otsenka bezopasnosti terapii androgennymi preparatami

全文:

Актуальность темы Вопросы безопасности длительной заместительной терапии андрогенами инволютивных изменений традиционно были в сфере интересов практических врачей. Более того, ограничениями в широком использовании данного вида лекарственного воздействия долгие годы служили именно сведения об их побочных действиях. В последние годы благодаря разработки новых андрогенных препаратов и расширения показаний к их применению вопрос безопасности гормональной терапии вновь приобрел свою актуальность. Природной моделью для оценки безопасности андрогенотерапии являются пациенты с женским транссексуализмом (ТС) – типа женщина-мужчина. Эти лица вынужденно должны получать пожизненное лечение андрогенами с целью подавления конституциональных признаков генетического пола и приобретения черт, свойственных представителям противоположного пола (A.Bakker и соавт., 2002; С.Ю.Калинченко и соавт., 2000; L.Gooren, 2005). В то же время многофакторное влияние андрогенов на организм обусловливает необходимость детального изучения их влияния на основные виды обменных процессов, минеральную плотность костной ткани и функциональное состояние жизненно важных органов. Материалы и методы В исследование включены 73 пациента с женским ТС в возрасте от 19 до 46 лет [медиана возраста 30 (от 27 до 34) лет], получающих не менее 1 года (от 1 года до 15 лет, медиана 4 года) терапию препаратами тестостерона пролонгированного действия – смесью эфиров тестостерона (сустанон250, омнадрен-250). Препараты вводили внутримышечно по 1 мл 1 раз в 2–4 нед. Дозу подбирали индивидуально в зависимости от скорости метаболизма тестостерона. Уровень тестостерона определяли на 2, 7, 14, 18 и 21-й дни после введения разовой дозы препарата. Индивидуально подобранную дозу не меняли на протяжении всего периода лечения. До проведения настоящего исследования маскулинизирующая маммопластика была выполнена у всех 73 пациентов с женским ТС, у 52 – проведена операция удаления матки с яичниками. Фаллопластика была выполнена у 23 лиц с женским ТС; у 5 пациентов после проведенных гистерэктомии с двусторонней овариэктомией и фаллопластики была также выполнена и уретропластика. Две группы контроля составили 20 здоровых мужчин с медианой возраста 35 (от 34 до 38) лет и 20 здоровых женщин с медианой возраста 31 (от 29,5 до 36,5) год, проходившие диспансеризацию в медицинском центре "Андреевские больницы. Неболит". Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Результаты Результаты гормонального обследования пациентов с женским ТС, по сравнению со здоровыми мужчинами и женщинами представлены в табл. 1. Как видно из данных табл. 1, уровень тестостерона в группе обследованных пациентов с женским ТС превышал уровень тестостерона в контрольной группе женщин [17,3 (от 10,9 до 24,3) и 0,7 (от 0,35 до 0,9) нмоль/л соответственно; p<0,001] и не отличался в группе мужчин. Таким образом, длительная андрогенотерапия в индивидуально подобранных дозах оставалась адекватной на протяжении всего курса терапии. Ни у кого из обследованных лиц не возникало необходимости в уменьшении или увеличении дозы вводимого препарата, а также интервалов между его введениями, что свидетельствует об отсутствии кумуляции (рис. 1). Снижения чувствительности к вводимой дозе эфиров тестостерона не отмечено, необходимости в повышении дозы ни у кого из пациентов с женским ТС не возникло. Толерантность к проводимой андрогенной терапии и побочные эффекты не развивались, что свидетельствует об отсутствии сенсибилизации к терапии андрогенами (рис. 2). Об адекватности проводимой терапии свидетельствовал характер оволосения: у 42 пациентов с женским ТС оволосение оценено как Р4, А4, Р5, у 31 – как Р2-3, А4, Р4, а показатели Р2-Р4, А4, Р4-Р5 соответствовали выраженной андрогенизации организма. Как видно из табл. 2, окружность талии (ОТ) и индекс массы тела (ИМТ) у 73 пациентов с женским ТС оказались в пределах нормальных значений; у 9 человек она составила 96 (от 94 до 96) см, что соответствует абдоминальному ожирению, а ИМТ при этом составил 25 (от 25 до 26) кг/м 2 , что соответствует избыточной массе тела. В группе контроля здоровых женщин ОТ и ИМТ находились в пределах нормальных значений. У 6 пациентов в группе контроля здоровых мужчин ОТ составила 96 (от 95 до 96,5) см, что соответствует абдоминальному ожирению, а ИМТ составил 26 (от 25 до 27) кг/м 2 , что соответствует избыточной массе тела, у 14 человек ОТ и ИМТ оказались в пределах нормальных значений. Как видно из данных в табл. 3, медиана уровня гемоглобина составила в основной группе 150 г/л [от 145 до 160], что достоверно ( p <0,001) выше соответствующего показателя в группе здоровых женщин 134,5 г/л (от 130,5 до 141,5), однако статистически значимо не отличается от контрольной группы мужчин 151,0 (от 142 до 155). Уровни эритроцитов – 5,0 × 10 9 /л (от 4,7 до 5,3), гематокрита – 44% (от 42 до 48) также оказались в основной группе достоверно ( p <0,001) выше, чем в группе здоровых женщин, но не отличались от соответствующих показателей здоровых мужчин. Несмотря на то что средние значения анализируемых показателей у пациентов с женским ТС не отличались от таковых здоровых мужчин, тем не менее, у 18 (25%) пациентов с женским ТС наблюдали повышение уровня гемоглобина выше верхней физиологической нормы мужчин, у 26 (36%) – эритроцитоз и у 9 (12%) – более высокий уровень гематокрита. При корреляционном анализе установлена прямая взаимосвязь уровней тестостерона и гемоглобина (r=0,29; p =0,04) и тестостерона и эритроцитов (r=0,33; p =0,02). Однако та же статистическая обработка выявила достоверную отрицательную корреляцию (r=-0,247175; p =0,035010) между уровнем гемоглобина и длительностью терапии андрогенами (табл. 4). Как видно из данных табл. 5, у всех 73 пациентов с женским ТС показатели фибринолиза соответствовали норме и не отличались от групп контроля. Данные табл. 6 демонстрируют, что уровни холестерина липопротеинов высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности достоверно не отличались от соответствующих показателей в обеих группах контроля. В то же время уровень триглицеридов в основной группе составил 1,3 (0,9–1,7) ммоль/л, достоверно превышая соответствующий показатель только в группе здоровых женщин – 0,8 (0,6–1,0). Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ), определенный у 50 пациентов с женским ТС, был в пределах нормальных значений 5,0 (3,2–8,4) мкЕД/мл и достоверно не отличался от значений в обеих контрольных группах (табл. 7). Уровень же глюкозы в основной группе был достоверно ниже ( p <0,001), чем в группе здоровых мужчин [5,2 (5,1–5,3)], не отличался от соответствующего показателя в группе здоровых женщин. Уровень аспарагин-аминотрансферазы в обследованной группе пациентов с женским ТС (табл. 8) оказался достоверно выше ( p <0,001), чем в группе здоровых женщин, и ниже, чем в группе здоровых мужчин: 22 (18; 27) и 16,5 (13; 22) ЕД/л соответственно. Уровень аланин-аминотрансферазы имел тенденцию к повышению в женской группе контроля [16,0 (от 14,5 до 20,0)] и был статистически значимо ниже ( p <0,001), чем в контрольной группе мужчин [29 (о 19,5 до 34,5)]. Только у 3 обследованных пациентов с женским ТС повышение ферментов печени было незначительно больше нормы, у остальных 70 уровни АСТ и АЛТ находились в пределах нормальных значений. Более того, предполагаемое гепатотоксическое влияние андрогенов при длительном их применении, по данным корреляционного анализа, не подтвердилось (табл. 9). Из 64 обследованных пациентов с женским ТС ультразвуковое исследование (УЗИ) печени показало нормальные размеры и ее эхоструктуру у 43 человек; у 6 выявлены диффузные изменения печени, у 9 – признаки жировой инфильтрации, у 2 – умеренное уплотнение паренхимы, у 2 – капиллярная гемангиома, у 1 – деформация желчного пузыря и у 1 – калькулезный холецистит вне обострения. В контрольной группе мужчин нормальные размеры и эхоструктура печени отмечены у 13 человек; диффузные изменения – у 5, признаки жировой инфильтрации – у 2. В женской группе контроля у 14 человек размеры и эхоструктура печени были не изменены, у 4 человек выявлены диффузные изменения печени и у 2 – деформация желчного пузыря. УЗИ органов малого таза, проведенное у 21 пациента с женским ТС, длительно получающих андрогены, и с сохраненной маткой и яичниками выявило эхопризнаки инволютивных изменений (уменьшения размеров матки и яичников), характерных для постменопаузального периода. В женской группе контроля у 17 человек признаков патологии не выявлено; у 3 – односторонние кисты яичника, которые при УЗИ в динамике носили функциональный характер. При холтеровском мониторировании у 50 пациентов с женским ТС значимых колебаний сегмента ST не выявлено. У 23 из них определялся синусовый ритм, у 19 – эпизоды синусовой аритмии, у 7 – миграция водителя ритма, у 6 – желудочковая и у 5 – наджелудочковая экстрасистолия. В единичных наблюдениях диагностирован синдром ранней реполяризации желудочков, наджелудочковая экстрасистолия с эпизодами неустойчивой пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией. Как видно из данных в табл. 10, достоверных отличий между частотой сердечных сокращений у пациентов с женским ТС и в контрольной группе женщин не выявлено. В то же время по сравнению с контрольной группой мужчин у пациентов с женским ТС имелась достоверная тенденция к учащению сердечного ритма. И эта закономерность, по данным корреляционного анализа (табл. 11), зависела от длительности андрогенотерапии (r=0,293450; p =0,038612). Данные табл. 12 демонстрируют, что эхокардиография не выявила статистически достоверных отличий основных гемодинамических параметров в исследуемой (n=50) и обеих контрольных группах. У 35 пациентов с женским ТС патологии не выявлено, пролапс митрального клапана 1-й степени диагностирован у 6 пациентов, в том числе с регургитацией 1-й степени – у 2, у 9 – гипертрофия левого желудочка (толщина межжелудочковой перегородки 13 мм, задней стенки левого желудочка 12 мм). Ни у одного пациента с выявленной гипертрофией миокарда левого желудочка не отмечено повышение артериального давления, в том числе по данным мониторирования. В результаты проведенного полифункционального исследования наибольшие изменения у пациентов с женским ТС отмечены со стороны костной ткани (табл. 13). При этом было диагностировано высокодостоверное ( p <0,001) снижение минеральной плотности кости: Т-критерий составил в основной группе -2,3sd [-2,8; -1,9], в группах женского и мужского контроля 0,45sd [-1,2; 0,85], -0,7sd [-1,2; 0,25] соответственно. Остеопороз был диагностирован у 17 (38%) пациентов, остеопения – у 24 (54%); в группах контроля среди женщин остеопения была выявлена у 5 (25%), среди мужчин – у 4 (20%). Таким образом, выявленное у пациентов с женским ТС снижение минеральной плотности костной ткани может быть связано как с вынужденной гормональной перестройкой, так и с влиянием непосредственно препаратов тестостерона на метаболизм костной ткани. В любом случае это требует дальнейшего изучения и разработки соответствующего плана лечения и профилактики остеопороза у пациентов с женским ТС. Выводы 1. У пациентов с женским ТС как на модели природного гипогонадизма показана безопасность вынужденной длительной терапии андрогенами в отношении основных видов обмена, функционального состояния сердечно-сосудистой системы, печени и минеральной плотности костной ткани. 2. При длительной андрогенной терапии у пациентов с женским ТС не развивается кумуляция, сенсибилизация и толерантность к препаратам тестостерона. 3. У пациентов с женским ТС препараты тестостерона не оказывают стимулирующего действия на секрецию инсулина, не вызывают гипергликемию, не нарушают обмен липидов и гемостаз. 4. Терапия андрогенами не вызывает изменений со стороны функционального состояния сердечно-сосудистой системы и печени. 5. У подавляющего большинства пациентов с женским ТС выявлено снижение минеральной плотности костной ткани, что может быть обусловлено вынужденной гормональной перестройкой костного метаболизма под влиянием андрогенных препаратов.

作者简介

A Vertkin

L Rudenko

Yu Polupanova

Yu Ramazanova

S Kalinchenko

M Uryadnova

补充文件