Otsenka bezopasnosti terapii androgennymi preparatami

Full Text

Abstract

Вопросы безопасности длительной заместительной терапии андрогенами инволютивных изменений традиционно были в сфере интересов практических врачей. Более того, ограничениями в широком использовании данного вида лекарственного воздействия долгие годы служили именно сведения об их побочных действиях. В последние годы благодаря разработки новых андрогенных препаратов и расширения показаний к их применению вопрос безопасности гормональной терапии вновь приобрел свою актуальность. Природной моделью для оценки безопасности андрогенотерапии являются пациенты с женским транссексуализмом (ТС) – типа женщина-мужчина. Эти лица вынужденно должны получать пожизненное лечение андрогенами с целью подавления конституциональных признаков генетического пола и приобретения черт, свойственных представителям противоположного пола (A.Bakker и соавт., 2002; С.Ю.Калинченко и соавт., 2000; L.Gooren, 2005). В то же время многофакторное влияние андрогенов на организм обусловливает необходимость детального изучения их влияния на основные виды обменных процессов, минеральную плотность костной ткани и функциональное состояние жизненно важных органов.Выводы 1. У пациентов с женским ТС как на модели природного гипогонадизма показана безопасность вынужденной длительной терапии андрогенами в отношении основных видов обмена, функционального состояния сердечно-сосудистой системы, печени и минеральной плотности костной ткани. 2. При длительной андрогенной терапии у пациентов с женским ТС не развивается кумуляция, сенсибилизация и толерантность к препаратам тестостерона. 3. У пациентов с женским ТС препараты тестостерона не оказывают стимулирующего действия на секрецию инсулина, не вызывают гипергликемию, не нарушают обмен липидов и гемостаз. 4. Терапия андрогенами не вызывает изменений со стороны функционального состояния сердечно-сосудистой системы и печени. 5. У подавляющего большинства пациентов с женским ТС выявлено снижение минеральной плотности костной ткани, что может быть обусловлено вынужденной гормональной перестройкой костного метаболизма под влиянием андрогенных препаратов.

Full Text

Актуальность темы Вопросы безопасности длительной заместительной терапии андрогенами инволютивных изменений традиционно были в сфере интересов практических врачей. Более того, ограничениями в широком использовании данного вида лекарственного воздействия долгие годы служили именно сведения об их побочных действиях. В последние годы благодаря разработки новых андрогенных препаратов и расширения показаний к их применению вопрос безопасности гормональной терапии вновь приобрел свою актуальность. Природной моделью для оценки безопасности андрогенотерапии являются пациенты с женским транссексуализмом (ТС) – типа женщина-мужчина. Эти лица вынужденно должны получать пожизненное лечение андрогенами с целью подавления конституциональных признаков генетического пола и приобретения черт, свойственных представителям противоположного пола (A.Bakker и соавт., 2002; С.Ю.Калинченко и соавт., 2000; L.Gooren, 2005). В то же время многофакторное влияние андрогенов на организм обусловливает необходимость детального изучения их влияния на основные виды обменных процессов, минеральную плотность костной ткани и функциональное состояние жизненно важных органов. Материалы и методы В исследование включены 73 пациента с женским ТС в возрасте от 19 до 46 лет [медиана возраста 30 (от 27 до 34) лет], получающих не менее 1 года (от 1 года до 15 лет, медиана 4 года) терапию препаратами тестостерона пролонгированного действия – смесью эфиров тестостерона (сустанон250, омнадрен-250). Препараты вводили внутримышечно по 1 мл 1 раз в 2–4 нед. Дозу подбирали индивидуально в зависимости от скорости метаболизма тестостерона. Уровень тестостерона определяли на 2, 7, 14, 18 и 21-й дни после введения разовой дозы препарата. Индивидуально подобранную дозу не меняли на протяжении всего периода лечения. До проведения настоящего исследования маскулинизирующая маммопластика была выполнена у всех 73 пациентов с женским ТС, у 52 – проведена операция удаления матки с яичниками. Фаллопластика была выполнена у 23 лиц с женским ТС; у 5 пациентов после проведенных гистерэктомии с двусторонней овариэктомией и фаллопластики была также выполнена и уретропластика. Две группы контроля составили 20 здоровых мужчин с медианой возраста 35 (от 34 до 38) лет и 20 здоровых женщин с медианой возраста 31 (от 29,5 до 36,5) год, проходившие диспансеризацию в медицинском центре "Андреевские больницы. Неболит". Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Результаты Результаты гормонального обследования пациентов с женским ТС, по сравнению со здоровыми мужчинами и женщинами представлены в табл. 1. Как видно из данных табл. 1, уровень тестостерона в группе обследованных пациентов с женским ТС превышал уровень тестостерона в контрольной группе женщин [17,3 (от 10,9 до 24,3) и 0,7 (от 0,35 до 0,9) нмоль/л соответственно; p<0,001] и не отличался в группе мужчин. Таким образом, длительная андрогенотерапия в индивидуально подобранных дозах оставалась адекватной на протяжении всего курса терапии. Ни у кого из обследованных лиц не возникало необходимости в уменьшении или увеличении дозы вводимого препарата, а также интервалов между его введениями, что свидетельствует об отсутствии кумуляции (рис. 1). Снижения чувствительности к вводимой дозе эфиров тестостерона не отмечено, необходимости в повышении дозы ни у кого из пациентов с женским ТС не возникло. Толерантность к проводимой андрогенной терапии и побочные эффекты не развивались, что свидетельствует об отсутствии сенсибилизации к терапии андрогенами (рис. 2). Об адекватности проводимой терапии свидетельствовал характер оволосения: у 42 пациентов с женским ТС оволосение оценено как Р4, А4, Р5, у 31 – как Р2-3, А4, Р4, а показатели Р2-Р4, А4, Р4-Р5 соответствовали выраженной андрогенизации организма. Как видно из табл. 2, окружность талии (ОТ) и индекс массы тела (ИМТ) у 73 пациентов с женским ТС оказались в пределах нормальных значений; у 9 человек она составила 96 (от 94 до 96) см, что соответствует абдоминальному ожирению, а ИМТ при этом составил 25 (от 25 до 26) кг/м 2 , что соответствует избыточной массе тела. В группе контроля здоровых женщин ОТ и ИМТ находились в пределах нормальных значений. У 6 пациентов в группе контроля здоровых мужчин ОТ составила 96 (от 95 до 96,5) см, что соответствует абдоминальному ожирению, а ИМТ составил 26 (от 25 до 27) кг/м 2 , что соответствует избыточной массе тела, у 14 человек ОТ и ИМТ оказались в пределах нормальных значений. Как видно из данных в табл. 3, медиана уровня гемоглобина составила в основной группе 150 г/л [от 145 до 160], что достоверно ( p <0,001) выше соответствующего показателя в группе здоровых женщин 134,5 г/л (от 130,5 до 141,5), однако статистически значимо не отличается от контрольной группы мужчин 151,0 (от 142 до 155). Уровни эритроцитов – 5,0 × 10 9 /л (от 4,7 до 5,3), гематокрита – 44% (от 42 до 48) также оказались в основной группе достоверно ( p <0,001) выше, чем в группе здоровых женщин, но не отличались от соответствующих показателей здоровых мужчин. Несмотря на то что средние значения анализируемых показателей у пациентов с женским ТС не отличались от таковых здоровых мужчин, тем не менее, у 18 (25%) пациентов с женским ТС наблюдали повышение уровня гемоглобина выше верхней физиологической нормы мужчин, у 26 (36%) – эритроцитоз и у 9 (12%) – более высокий уровень гематокрита. При корреляционном анализе установлена прямая взаимосвязь уровней тестостерона и гемоглобина (r=0,29; p =0,04) и тестостерона и эритроцитов (r=0,33; p =0,02). Однако та же статистическая обработка выявила достоверную отрицательную корреляцию (r=-0,247175; p =0,035010) между уровнем гемоглобина и длительностью терапии андрогенами (табл. 4). Как видно из данных табл. 5, у всех 73 пациентов с женским ТС показатели фибринолиза соответствовали норме и не отличались от групп контроля. Данные табл. 6 демонстрируют, что уровни холестерина липопротеинов высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности достоверно не отличались от соответствующих показателей в обеих группах контроля. В то же время уровень триглицеридов в основной группе составил 1,3 (0,9–1,7) ммоль/л, достоверно превышая соответствующий показатель только в группе здоровых женщин – 0,8 (0,6–1,0). Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ), определенный у 50 пациентов с женским ТС, был в пределах нормальных значений 5,0 (3,2–8,4) мкЕД/мл и достоверно не отличался от значений в обеих контрольных группах (табл. 7). Уровень же глюкозы в основной группе был достоверно ниже ( p <0,001), чем в группе здоровых мужчин [5,2 (5,1–5,3)], не отличался от соответствующего показателя в группе здоровых женщин. Уровень аспарагин-аминотрансферазы в обследованной группе пациентов с женским ТС (табл. 8) оказался достоверно выше ( p <0,001), чем в группе здоровых женщин, и ниже, чем в группе здоровых мужчин: 22 (18; 27) и 16,5 (13; 22) ЕД/л соответственно. Уровень аланин-аминотрансферазы имел тенденцию к повышению в женской группе контроля [16,0 (от 14,5 до 20,0)] и был статистически значимо ниже ( p <0,001), чем в контрольной группе мужчин [29 (о 19,5 до 34,5)]. Только у 3 обследованных пациентов с женским ТС повышение ферментов печени было незначительно больше нормы, у остальных 70 уровни АСТ и АЛТ находились в пределах нормальных значений. Более того, предполагаемое гепатотоксическое влияние андрогенов при длительном их применении, по данным корреляционного анализа, не подтвердилось (табл. 9). Из 64 обследованных пациентов с женским ТС ультразвуковое исследование (УЗИ) печени показало нормальные размеры и ее эхоструктуру у 43 человек; у 6 выявлены диффузные изменения печени, у 9 – признаки жировой инфильтрации, у 2 – умеренное уплотнение паренхимы, у 2 – капиллярная гемангиома, у 1 – деформация желчного пузыря и у 1 – калькулезный холецистит вне обострения. В контрольной группе мужчин нормальные размеры и эхоструктура печени отмечены у 13 человек; диффузные изменения – у 5, признаки жировой инфильтрации – у 2. В женской группе контроля у 14 человек размеры и эхоструктура печени были не изменены, у 4 человек выявлены диффузные изменения печени и у 2 – деформация желчного пузыря. УЗИ органов малого таза, проведенное у 21 пациента с женским ТС, длительно получающих андрогены, и с сохраненной маткой и яичниками выявило эхопризнаки инволютивных изменений (уменьшения размеров матки и яичников), характерных для постменопаузального периода. В женской группе контроля у 17 человек признаков патологии не выявлено; у 3 – односторонние кисты яичника, которые при УЗИ в динамике носили функциональный характер. При холтеровском мониторировании у 50 пациентов с женским ТС значимых колебаний сегмента ST не выявлено. У 23 из них определялся синусовый ритм, у 19 – эпизоды синусовой аритмии, у 7 – миграция водителя ритма, у 6 – желудочковая и у 5 – наджелудочковая экстрасистолия. В единичных наблюдениях диагностирован синдром ранней реполяризации желудочков, наджелудочковая экстрасистолия с эпизодами неустойчивой пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией. Как видно из данных в табл. 10, достоверных отличий между частотой сердечных сокращений у пациентов с женским ТС и в контрольной группе женщин не выявлено. В то же время по сравнению с контрольной группой мужчин у пациентов с женским ТС имелась достоверная тенденция к учащению сердечного ритма. И эта закономерность, по данным корреляционного анализа (табл. 11), зависела от длительности андрогенотерапии (r=0,293450; p =0,038612). Данные табл. 12 демонстрируют, что эхокардиография не выявила статистически достоверных отличий основных гемодинамических параметров в исследуемой (n=50) и обеих контрольных группах. У 35 пациентов с женским ТС патологии не выявлено, пролапс митрального клапана 1-й степени диагностирован у 6 пациентов, в том числе с регургитацией 1-й степени – у 2, у 9 – гипертрофия левого желудочка (толщина межжелудочковой перегородки 13 мм, задней стенки левого желудочка 12 мм). Ни у одного пациента с выявленной гипертрофией миокарда левого желудочка не отмечено повышение артериального давления, в том числе по данным мониторирования. В результаты проведенного полифункционального исследования наибольшие изменения у пациентов с женским ТС отмечены со стороны костной ткани (табл. 13). При этом было диагностировано высокодостоверное ( p <0,001) снижение минеральной плотности кости: Т-критерий составил в основной группе -2,3sd [-2,8; -1,9], в группах женского и мужского контроля 0,45sd [-1,2; 0,85], -0,7sd [-1,2; 0,25] соответственно. Остеопороз был диагностирован у 17 (38%) пациентов, остеопения – у 24 (54%); в группах контроля среди женщин остеопения была выявлена у 5 (25%), среди мужчин – у 4 (20%). Таким образом, выявленное у пациентов с женским ТС снижение минеральной плотности костной ткани может быть связано как с вынужденной гормональной перестройкой, так и с влиянием непосредственно препаратов тестостерона на метаболизм костной ткани. В любом случае это требует дальнейшего изучения и разработки соответствующего плана лечения и профилактики остеопороза у пациентов с женским ТС. Выводы 1. У пациентов с женским ТС как на модели природного гипогонадизма показана безопасность вынужденной длительной терапии андрогенами в отношении основных видов обмена, функционального состояния сердечно-сосудистой системы, печени и минеральной плотности костной ткани. 2. При длительной андрогенной терапии у пациентов с женским ТС не развивается кумуляция, сенсибилизация и толерантность к препаратам тестостерона. 3. У пациентов с женским ТС препараты тестостерона не оказывают стимулирующего действия на секрецию инсулина, не вызывают гипергликемию, не нарушают обмен липидов и гемостаз. 4. Терапия андрогенами не вызывает изменений со стороны функционального состояния сердечно-сосудистой системы и печени. 5. У подавляющего большинства пациентов с женским ТС выявлено снижение минеральной плотности костной ткани, что может быть обусловлено вынужденной гормональной перестройкой костного метаболизма под влиянием андрогенных препаратов.
×

Statistics

Views

Abstract: 58

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies