Sovremennye gormonal'nye kontratseptivy i massa tela

Full Text

В практике врача-гинеколога достаточно часто встречаются ситуации, когда необходимо обсуждать вопросы, касающиеся массы тела. Это связано со многими причинами как медицинского, так и социального характера. Пациенток гинекологов, как и всех женщин, очень волнует сохранение привлекательной внешности, а значит и стройной фигуры. Увеличение массы тела часто считают побочным эффектом гормональных контрацептивов (ГК). Опасения по поводу увеличения массы тела часто препятствуют женщинам использовать современные ГК или приводят к преждевременному прекращению их приема. Знание основ метаболического влияния половых стероидов, ясное понимание механизмов регуляции массы тела и влияния на эти процессы оральных контрацептивов позволяет компетентно подойти к выбору препарата, обеспечить каждой пациентке эффективную контрацепцию при сохранении стройной фигуры, не оказав неблагоприятного влияния на метаболические процессы в организме. Масса тела человека – это важнейший физический параметр оценки состояния здоровья, который складывается из массы всех компонентов, его составляющих. Body composition (состав тела) – это соотношение масс следующих основных компонентов: мышечной массы, массы воды, массы жировой ткани (так как масса внутренних органов человеческого тела является достаточно стабильной). Оценка массы тела и отклонений от нормы как в сторону недостатка, так и избытка проводится на основании индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывают как масса тела пациента в килограммах, деленная на квадрат роста в метрах. В зависимости от показателей ИМТ существует следующее определение категорий (см. таблицу). ИМТ дает лишь общее представление и не является точным показателем для следующих групп людей: • детей и подростков, продолжающих расти; • лиц старческого возраста (изменено соотношение жировой и мышечной ткани в организме); • беременных; • лиц с сильно развитой мышечной массой (спортсмены, рабочие, выполняющие тяжелый физический труд). Понятия «избыточная масса тела» и «ожирение» нельзя смешивать. Избыточная масса – это количественный показатель, а ожирение – состояние, которое определяется как избыток жировой ткани в организме. Именно данное состояние, т.е. избыток в организме жира, признается патологией, которая способна привести к серьезным заболеваниям и требует диетической, поведенческой и часто медикаментозной коррекции [1]. Жировая ткань – единственное долговременное энергетическое депо, которое предусмотрела природа. Количество белковых структур является строго необходимым для обеспечения жизненно важных функций организма, так же как и количество воды (т.е. внутри- и внеклеточной жидкости). В человеческом теле нет депо белка, как нет и избыточных запасов воды, за исключением случаев, когда имеется патологическое нарушение водно-солевого обмена. Основные механизмы накопления жировой ткани Питательные вещества, поступившие и не переработанные в течение определенного времени, накапливаются в организме в виде жировых депо. Наиболее значимое влияние на накопление жира оказывают следующие факторы: • снижение основного обмена с возрастом; • изменение пищевого поведения (употребление более калорийной, жирной пищи); • ускорение утилизации энергии в жировую ткань (изменения углеводного обмена). Снижение основного обмена с возрастом – естественный процесс, происходящий в течение жизни. После 18 лет основной обмен снижается на 2% в течение каждых 10 лет [2]. В то же время многие женщины с возрастом снижают свою физическую активность и отнюдь не уменьшают, а часто увеличивают дневной рацион. Консультируя женщину при подборе гормональной контрацепции, квалифицированный специалист обязательно обратит внимание пациентки на эти факты и даст рекомендации по режиму питания и физической активности. Необходимо подобрать контрацептив с учетом его минимального влияния на метаболические процессы, приводящие к накоплению жировой ткани. Доза эстрогена и ее влияние на приемлемость препарата В исторической ретроспективе весьма интересно отметить, что доза комбинированных оральных контрацептивов (КОК) изменялась от высокой к низкой, хотя обычно в развитии препаратов в фармацевтической промышленности начинают с минимальной эффективной дозы и повышают ее, если этого требуют клинические результаты. Фармакологические данные свидетельствуют о том, что эффект лекарственного средства является дозозависимым. Ингибиция овуляции – не исключение. Для большинства препаратов индивидуальная доза может быть титрована разными способами. Однако в случае КОК фармацевтическая индустрия изначально стремилась к обеспечению эффективного торможения овуляции для всех пользователей. В результате подавляющее большинство женщин получали гораздо более высокие дозы препаратов, чем это было необходимо. Для большинства женщин, которым для подавления овуляции не требовались высокие дозы гормонов, такие побочные эффекты, как метаболические нарушения, были почти неизбежными [3]. В дальнейшем отчетливо показано, что синтетические эстрогены, в особенности этинилэстрадиол (ЭЭ), индуцируют метаболические изменения. Эти процессы являются дозозависимыми. Особенно это важно для гемостаза и липидного обмена, основных для параметров безопасности. Это также относится и к водно-солевому и углеводному обмену, участвующему в регуляции массы тела [4]. По данным клинических исследований, даже не очень существенная разница в дозе эстрогенного компонента накладывает значительный отпечаток на приемлемость контрацептива. M.Rosenberg и соавт. в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании проводят сравнение КОК, содержащих прогестагены III поколения, – Алессе (20 мкг ЭЭ), Мирсетта (20 мкг ЭЭ), Орто-Трициклен (35 мкг ЭЭ), среди 463 женщин [5]. Исследования показали, что такие эстрогензависимые побочные эффекты, как тошнота, нагрубание молочных желез и головная боль, встречались на 50% чаще среди пользователей КОК, содержащего 35 мкг ЭЭ. Отказы от метода из-за плохой переносимости регистрировались реже у женщин, использовавших КОК с 20 мкг ЭЭ. Несмотря на большие различия в дозе эстрогенов, контроль цикла был сопоставим во всех 3 группах. Эстрогены и водно-солевой обмен Влияние половых стероидов очень важно при оценке состояния водно-солевого баланса, поскольку задержка жидкости, несомненно, воздействует на массу тела, хотя и напрямую не связана с количеством жировой ткани. Рассматривая влияние гормональной контрацепции на массу тела, необходимо оценить действие эстрогенного и прогестагенного компонента КОК на указанные процессы. Как известно, вода составляет приблизительно 70% массы тела человека. Это важнейшая среда, в которой растворены или диспергированы различные вещества, являющиеся необходимыми компонентами живого тела. Кроме того, вода принимает активное участие в обменных процессах. От ее количества зависит концентрация веществ, содержащихся в клетках и циркулирующих в жидкостях. Эти концентрации должны быть относительно постоянными для каждого вида животных. Главный фактор поддержания равновесия между интра- и экстрацеллюлярными объемами жидкости – осмотическое давление крови. Стабилизация этого показателя у человека (300 мосмоль/л) исключительно важна для обеспечения общего метаболического гомеостаза и величины кровяного давления. Уровень осмотического давления крови определяется концентрацией в ней солей и прежде всего ионов Na+. Однако натриевый баланс в свою очередь тесно связан с обменом К+. В организме всегда есть нормальная ионная асимметрия между внеклеточным и клеточным пространством: во внеклеточной жидкости значительно преобладает Na+, во внутриклеточной – К+. Поддержание нормального ионного градиента чрезвычайно важно для осуществления всех видов жизнедеятельности каждой клетки и организма в целом. Изменение ионного равновесия может привести к нарушению трансмембранной разницы потенциалов в нервных и мышечных клетках, необходимой для передачи нервного импульса и мышечного возбуждения, нарушению биосинтеза белка, гликолиза, дыхания и окислительного фосфорилирования в разных клетках, к тяжелым расстройствам почти всех функций организма. Следовательно, поддержание водно-солевого гомеостаза жизненно важно для осморегуляции, обеспечения оптимальных объемов интра- и экстрацеллюлярной жидкости, а также их соотношения и величины кровяного давления. Эти процессы регулируются группой гормонов. Одним из важнейших является альдостерон. В дистальных отделах нефрона альдостерон стимулирует реабсорбцию Na+ и экскрецию К+. Конечным результатом действия альдостерона является обмен трех ионов Na+ на два иона К+ и один ион Н+. Секреция альдостерона контролируется тремя механизмами: концентрацией ионов К+, повышением выброса адренокортикотропного гормона, активностью ренин-ангиотензиновой системы. Повышение выработки альдостерона индуцирует задержку жидкости, гипертензию и гипокалиемию. Недостаточность альдостерона сопровождается обезвоживанием организма, артериальной гипотензией, гипонатриемией и гиперкалиемией [6]. Гиперкалиемия – наиболее грозное осложнение недостаточности альдостерона, способное привести к серьезным нарушениям сердечной деятельности. Высокие дозы эстрогенов способны стимулировать в печени синтез таких белков, как факторы коагуляции, глобулинсвязывающий половые стероиды и ангиотензиноген. Повышение выработки ангиотензиногена приводит к запуску ренин-ангиотензинового «каскада» и повышению уровня альдостерона, задержке натрия и воды путем увеличения реабсорбции натрия в почках. В лютеиновую фазу в естественном менструальном цикле прогестерон нивелирует минералокортикоидный эффект эндогенных эстрогенов, конкурируя с альдостероном на уровне рецепторов. В норме этот процесс абсолютно сбалансирован и любой перевес в ту или иную сторону приводит к нарушениям водно-солевого обмена. Например, при приеме больших доз эстрогенов либо в случае эндогенной абсолютной или относительной гипер-эстрогении развивается вторичный гиперальдостеронизм, сопровождающийся задержкой натрия и воды. При недостаточности минералокортикоидной функции надпочечников либо при передозировке препаратов с антиминералокортикоидной активностью формируется следующий симптомокомплекс: гиперкалиемия, гипонатриемия, гипотензия и тахикардия как следствие уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК). Значительная гиперкалиемия чрезвычайно опасна и должна быть немедленно купирована. Как известно, эстрогенный компонент КОК оказывает индуцирующее влияние на альдостерон. Если бы прибавка массы тела была вызвана лишь этим фактором, то при применении прогестагенсодержащих контрацептивов, таких как медроксипрогестерона ацетат (Депо-Провера – ДМПА), прибавки бы не было. Однако в сравнительных исследованиях показано, что прибавка массы тела на фоне применения ДМПА значительно выше, чем в группе контроля и среди пользователей КОК. В исследовании W.Risser проведено наблюдение в течение 12 циклов у 19 летних девушек, использовавших ДМПА (n=44) или КОК (n=86) [72]. У большинства пользователей КОК за 12 мес масса тела уменьшилась или увеличилась менее чем на 5%. Среди пользователей ДМПА у большего количества (44%) пациенток масса тела увеличилась более чем на 10% от их первоначальной массы тела [12]. Возможно, подобное увеличение массы тела связано с некоторым андрогенным влиянием синтетических прогестагенов и с изменением инсулинорезистентности. Однако для синтетических прогестагенов в отличие от натурального прогестерона не характерен антиминералокортикоидный эффект. Поэтому рассматривая вопрос влияния ГК на массу тела, важно учитывать все метаболические пути, в частности углеводный обмен. Задержка жидкости на фоне приема КОК обусловлена избыточным эстрогенным влиянием и является дозозависимой. Современные низкодозированные комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы не приводят к задержке жидкости. Минимизация данного влияния достигается применением контрацептивов с минимально возможной дозой эстрогена – 15–20 мкг в сут. Гормональная контрацепция и углеводный обмен При снижении толерантности к углеводам и развитии гиперинсулинемии ускоряются процессы утилизации энергии в жировые депо и увеличивается накопление жира, преимущественно по абдоминальному типу. В 1963 г. появились первые сообщения об отрицательном влиянии на метаболизм углеводов одного из первых КОК, содержащего 150 мкг местранола. С тех пор проведено большое количество исследований влияния синтетических эстрогенов и прогестагенов и их комбинаций на углеводный обмен. Доказано, что высокие дозы эстрогенов и прогестагенов индуцируют снижение толерантности к глюкозе и повышение инсулина плазмы [8]. Ряд исследователей изучали влияние КОК на толерантность к глюкозе [6, 9]. Исследования 1970–90-х годов были проанализированы и обобщены в обзоре «Фармакология контрацептивных стероидов» (1994 г.) [10]. С изменением состава КОК, прежде всего с уменьшением дозы гормонов, изменения уровней глюкозы и инсулина были минимизированы или практически элиминированы. В исследованиях последних лет показано, что при применении высокоселективных прогестагенов III поколения в сочетании с низкими и ультранизкими (15 и 20 мкг ЭЭ) дозами эстрогенов не наблюдается клинически значимых изменений параметров углеводного обмена [11, 12]. Влияние ГК на углеводный обмен обусловлено действием как эстрогенного, так и прогестагенного компонента и является дозозависимым. Минимизация влияния на углеводный обмен достигается выбором препаратов с минимальной дозой эстрогена в сочетании с высокоселективными прогестагенами III поколения. Пищевое поведение и гормональная контрацепция Очевидно, что пищевое поведение (употребление более калорийной, жирной пищи) влияет на процессы накопления жира в организме. Интересная работа была проведена американскими исследователями L.Eck и A.Bennet в 1997 г. [13]. Проводилось сравнительное исследование пользователей и непользователей оральных контрацептивов по следующим параметрам: основной обмен, физическая активность и профиль диеты, т.е. качественный состав потребляемой пищи. Пользователи КОК больший процент энергии потребляли за счет жира (p=0,02) и меньший – за счет углеводов (p=0,008). По остальным параметрам, в частности, по показателям основного обмена, достоверных различий не выявлено. Поскольку доказано, что употребление более жирной пищи приводит к более активному увеличению массы тела, очевидно, что изменение пищевого поведения может способствовать увеличению процента жировой ткани в организме. R.Litchfield и K.Grunvald наблюдали за 30 молодыми (18–26 лет) женщинами, использующими КОК с разной дозой эстрогена [14]. Проведено сравнение с показателями периферического распределения жира, толщины кожной складки и окружности бедра, плеча и талии, полученными у женщин контрольной группы. По мнению исследователей, наблюдалась абсолютная корреляция дозы эстрогена с показателями массы тела, окружностью бедра и плеча и периферическим распределением жира [14]. Влияние эстрогенного компонента контрацептивов на пищевое поведение и периферическое распределение жира является дозозависимым. Минимизация данного влияния достигается выбором препаратов с минимальной дозой эстрогена (15–20 мкг). Таким образом, если проанализировать накопленный в течение 40-летней истории гормональной контрацепции научный и клинический опыт, очевидно, что для нейтрализации всех метаболических путей увеличения массы тела желательно использовать контрацептивы с минимальными дозами эстрогенного компонента (15–20 мкг ЭЭ) в сочетании с высокоселективными прогестагенами III поколения (например, дезогестрелом). В случаях, когда возникает необходимость использовать высокодозированные препараты, минимизировать влияние на углеводный обмен и пищевое поведение достаточно сложно. Некоторые авторы для минимизации эстрогенобусловленного влияния на водно-солевой обмен рекомендуют использовать антиминералокортикоидные препараты: прогестагены с антиминералокортикоидным эффектом (производные спиронолактона, дроспиренон). Однако вследствие антиминералокортикоидной активности дроспиренона (3 мг дроспиренона сходны по активности с 25 мг спиронолактона) существует опасность развития гиперкалиемии (особенно у пациенток с нарушением функции почек), а также в случаях, когда одновременно используются калийсберегающие диуретики. Женщинам с заболеваниями, которые предрасполагают к гиперкалиемии (почечная недостаточность, нарушение функции печени, недостаточность надпочечников), также следует с осторожностью назначать дроспиренон. При длительном приеме КОК с выраженным антиминералокортикоидным эффектом необходимо внимательное наблюдение за пациенткой для оценки состояния водно-солевого обмена и профилактики гиперкалиемии. При выборе метода гормональной контрацепции нужно учитывать не только дозировку эстрогенного компонента, но и способ введения гормонов в организм женщины, поскольку он может оказывать значительное влияние на степень гормонального воздействия при одной и той же дозировке. Снижение степени эстрогенного воздействия контрацептивов важно для уменьшения частоты появления эстрогензависимых побочных эффектов, в том числе и влияния на массу тела. В 2005 г. M. van den Heuvel и соавт. провели исследование, в котором сравнивали фармакокинетические свойства ЭЭ в трех методах контрацепции: при использовании влагалищного кольца (15 мкг/сут ЭЭ), пластыря (20 мкг/сут ЭЭ) и КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ [15]. Результаты исследования показали, что максимальный уровень концентрации ЭЭ при использовании КОК был в 1,6 раза выше, чем при использовании пластыря, и в 4,5 раза выше, чем при применении влагалищного кольца. Кроме того, женщины, использовавшие кольцо, подвергаются в 3,4 раза меньшему эстрогенному воздействию, чем при использовании пластыря, и в 2,1 раза менее интенсивному, чем при приеме КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ [15]. Полученные данные подтвердили, что доза гормона (ЭЭ), не всегда определяет степень его воздействия на организм, а снижение дозы гормонов не всегда означает снижение степени их воздействия. Следовательно, при использовании НоваРинга, женщины будут подвергаться меньшему эстрогенному воздействию, а значит, вероятность увеличения массы тела будет меньше, чем при использовании других методов комбинированной эстроген-гестагенной контрацепции. Гормональная контрацепция и масса тела Огромное количество научных исследований посвящено влиянию оральной контрацепции на изменение массы тела. Ведущий специалист в области контрацепции Д.Гильбо еще в начале 1990-х указывал, что достоверно не установлено, обусловливается ли прибавка массы тела при приеме КОК каким-то одним механизмом. Автор связывает данные процессы с эстрогензависимой задержкой жидкости в организме. Другое влияние он усматривает в увеличении аппетита. В этих случаях, кроме совета, касающегося диеты, автор рекомендует наиболее низкодозированные режимы [16]. Влияние низко- и микродозированных контрацептивов на массу тела изучено во многих работах зарубежных и российских авторов. В 42 рандомизированных клинических исследованиях, включивших 21 959 женщин, принимавших КОК, не выявлено какой-либо связи между приемом современных низкодозированных эстроген-гестагенных контрацептивов и увеличением массы тела [17]. Убедительными в силу масштабности представляются результаты исследования P.Lammers и M.Op ten Berg [18], в которое были включены 1684 женщины из 12 европейских стран (Бельгия, Дания, Финляндия, Франция, Венгрия, Голландия, Норвегия, Польша, Швеция, Швейцария, Западная Германия и Югославия), принимающие в течение 12 циклов КОК, содержащий 20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела (Мерсилон, Органон, Нидерланды). Изучали параметры эффективности, контроля цикла, массы тела и приемлемости препарата. В течение 12 мес использования КОК прибавка массы тела наблюдалась только в группе молодых девушек в возрасте 16–19 лет и составила 0,38 кг, что соответствует естественным возрастным изменениям, связанным с ростом. У женщин старше 19 лет увеличение массы тела не отмечено [1–4]. В другом исследовании обнаружено уменьшение массы тела на 1,4 кг у 542 женщин, использовавших Мерсилон в течение 13 циклов. Средняя масса тела пациенток составляла 59,1 кг до начала исследования и 57,7 кг после 13 циклов приема Мерсилона [19]. I.Milsom и соавт. в течение года сравнивали влияние влагалищного контрацептивного кольца НоваРинг и КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона, на массу тела и состав тела (body composition) 983 женщин [20]. В данном исследовании оба контрацептива не оказывали клинического значимого действия на массу тела. В группе женщин, использовавших кольцо, среднее изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было на 0,38 кг меньше, чем у женщин, принимавших КОК. Изменения всех параметров состава тела, в том числе жировой и безжировой массы, клеточной и внеклеточной массы и общей воды организма, в обеих группах были относительно невелики, без статистически значимых различий между группами. Наблюдаемое отсутствие различий представляет интерес, поскольку дроспиренон оказывает антиминералокортикоидное действие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что препятствует задержке жидкости, вызываемой эстрогенами [21]. Однако в исследовании I.Milsom и соавт. было показано отсутствие статистически значимых различий по этому параметру между женщинами, применявшими КОК и НоваРинг. Этот факт подтверждает, что задержки жидкости под влиянием ЭЭ можно избежать, если использовать контрацептивы с низким (15 мкг) содержанием ЭЭ. Также эти результаты могут свидетельствовать о том, что антиминералокортикоидный эффект дроспиренона не проявляется при применении дозы, используемой в целях контрацепции [20]. Принцип минимальной эффективной дозы в контрацепции – это основополагающий принцип, соответствующий заповеди «не навреди». Контрацептивная таблетка не является средством для похудания. Современный контрацептив прежде всего должен обеспечить женщине надежную защиту от нежелательной беременности без негативного метаболического влияния на организм. Подводя итоги по вопросам влияния гормональной контрацепции на массу тела, можно сделать следующие ключевые выводы. • Увеличение массы тела в течение жизни – процесс, являющийся результатом возрастного снижения основного обмена, увеличением калорийности пищи и снижением физической нагрузки. При подборе контрацепции необходимо обсудить вопросы диеты и физической активности. • Для выбора препарата гормональной контрацепции, не влияющего на массу тела, оптимальным является выбор современных ГК, содержащих минимальные дозы эстрогена и высокоселективные прогестагены III поколения: КОК, содержащие 15–20 мкг ЭЭ (например, Мерсилон), или непероральные ГК, такие как влагалищное кольцо НоваРинг.

About the authors

Yu E Dobrokhotova

References

Supplementary files