Ftorkhinolony – preparaty vybora dlya terapii IPPPv akushersko-ginekologicheskoy praktike

Abstract

Основная причина ухудшения репродуктивного здоровья населения – высокая инфекционая заболеваемость в стране особенно урогенитальными инфекциями (данные правительства Российской Федерации и Министерства здравоохранения и социального развития). Борьба с инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), остается приоритетом ВОЗ. В мае 2006 г. в Женеве Всемирная ассамблея здравоохранения одобрила глобальную стратегию профилактики ИППП и борьбы с ними.Стратегия заключается в мобилизации всех стран для устранения ИППП путем осуществления ряда адекватных профилактических мероприятий, включающих пропаганду здорового образа жизни и широкого использования контрацепции, а также повышения качества методов диагностики и лечения ИППП. Только комплексный подход является эффективным, учитывая, что урогенитальные инфекционные заболевания, как и заболевания неинфекционной природы, имеют тенденцию к «омоложению».

Full Text

О сновная причина ухудшения репродуктивного здоровья на- селения – высокая инфекционная заболеваемость в стране особенно урогенитальными инфекциями (дан- ные правительства Российской Феде- рации и Министерства здравоохране- ния и социального развития). Борьба с инфекциями, передающимися поло- вым путем (ИППП), остается приорите- том ВОЗ. В мае 2006 г. в Женеве Всемир- ная ассамблея здравоохранения одоб- рила глобальную стратегию профилак- тики ИППП и борьбы с ними. Стратегия заключается в мобилиза- ции всех стран для устранения ИППП путем осуществления ряда адекватных профилактических мероприятий, включающих пропаганду здорового образа жизни и широкого использова- ния контрацепции, а также повыше- ния качества методов диагностики и лечения ИППП. Только комплексный подход является эффективным, учи- тывая, что урогенитальные инфекци- онные заболевания, как и заболевания неинфекционной природы, имеют тенденцию к «омоложению». Основными проблемами этиотроп- ной терапии являются расширение спектра патогенов (условно-патоген- ная флора, вирусно-бактериальные ас- социации, микст- и коинфекции), уве- личение числа устойчивых штаммов (вследствие нерациональной анти- биотикотерапии, самолечения, в том числе с использованием препаратов новейших поколений, внутривидовых мутаций микроорганизмов), появле- ние новых данных об изменении фар- макодинамики в зависимости от воз- раста, сопутствующих заболеваний, осложнений, локализации поражения; возрастание количества осложнений и побочных эффектов, повышение стои- мости лечения. Перспективы патоге- нетической терапии связаны с иссле- дованиями в области изучения ткане- вых, клеточных и молекулярных меха- низмов патогенеза инфекционного процесса. Такие работы приобретают особую актуальность в связи с тем, что для многих широко распространен- ных (и распространяющихся) инфек- ций (герпетическая, цитомегаловирусная, микоплазмоз, хламидиоз, ВИЧ-ин- фекция, токсоплазмоз и др.) характер- на внутриклеточная локализация воз- будителя, которая обусловливает суще- ственные повреждения на уровне кле- ток или в системе микроциркуляции (Ю.Лобзин, В.Волжанин, С.Захаренко). В структуре гинекологических но- зологий воспалительные заболевания половых органов занимают первое место, ими страдают 60–65% всех гинекологических больных. В свою очередь в 60% случаев причи- ной воспалительных заболеваний орга- нов малого таза (ВЗОМТ) являются ИППП. По данным ВОЗ (июнь 2006 г.), 60–70% всех ВЗОМТ развивается преи- мущественно за счет хламидиоза и го- нореи (C. trachomatis – 30%; N. gonor- rheaе – 40–50%). Часто причиной ВЗОМТ является также Trichomonas vaginalis (частота выявления значитель- но варьирует), микоуреаплазменная инфекция (12–20%). Этиологическими факторами развития ВЗОМТ могут яв- ляться факультативная и облигатная анаэробная флора бактериального ва- гиноза и другие грамположительные и грамотрицательные анаэробные и аэ- робные бактерии. В 20% случаев ВЗОМТ возбудителей выявить не удается. Исходом воспалительных заболева- ний является не только эктопическая беременность, невынашивание, внут- риутробное инфицирование, но и пол- ная потеря репродуктивной функции. Наряду с перечисленным последст- виями генитальной инфекции могут быть: осложненное течение беремен- ности, аномалии родовой деятельно- сти, патология плаценты, антифосфо- липидный синдром, анти-ХГ-син- дром, мертворожденность, увеличе- ние риска заражения ВИЧ, диспаре- уния, нарушение менструального цик- ла, спаечный процесс, послеопераци- онные воспалительные осложнения, эктопия шейки матки, эндометриоз, полипы цервикального канала и эндо- метрия, миома матки, тазовые боли. По данным H.Buchan и М.Vessey, па- циентки с диагнозом ВЗОМТ в 10 раз чаще страдают хроническим болевым синдромом, у них в 6 раз чаще диагно- стируют эндометриоз, в 10 раз чаще оперируют по поводу внематочной беременности. Современные особенности всех ИППП: Увеличивают риск заражения и способствуют распространению ВИЧ/СПИД. Молодой возраст. Асимптомное течение. Атипические формы возбудите- лей (трудности диагностики). Персистенция, рецидивы. Резистентность к проводимой те- рапии. 6. Тяжелые осложнения. è˘ËÌ˚ ‚ÌËχÌËfl Í Chlamydia trachomatis, ÏËÍÓÔ·ÁÏ‡Ï Ë Û‡Ô·ÁÏ‡Ï После выделения из урогенитально- го тракта в 1949 г. С. trachomatis и в 1954 г. U. urealyticum и оценки в после- дующем их роли в развитии мочепо- ловых заболеваний, масштабность за- болеваемости этими инфекциями ос- тавалась недооцененной до конца 1970-х годов, когда появились высоко- чувствительные и достоверные тесты идентификации возбудителей – ПИФ и РНИФ (А.А.Халдин, 2004). По мне- нию многих авторов, такая тенденция сохраняется и в настоящее время, эпи- демиологическая обстановка по этим возбудителям крайне неблагоприятна. По нашим данным, при обследова- нии 300 пациенток с воспалительны- ми заболеваниями половых органов в условиях гинекологического отделе- ния (стационар и амбулаторный при- ем) C. trachomatis обнаружены в 19,3% случаев, Trichomonas vaginalis – в 12,08%, N. gonorrhoeae – в 10,69%, U. раrvum – в 25%, U. urealyticum – в 13,8%, M. genitalium – в 11,8%, M. homin- is – в 17, 63%, Gardnerella vaginalis – в 16,25%, E. coli – в 32,3%, Streptococcus spp. – в 22%, Enterococcus faecalis – в 13,2%, Staphylococcus spp. – в 9,8%, различные анаэробы – в 24,6%. Chlamydia trachomatis Ежегодно в мире регистрируют око- ло 92 млн больных урогенитальным хламидиозом, при этом в США – 5 млн новых случаев, в Западной Европе – 10 млн, в России – более 1,5 млн. Удельный вес хламидийной инфекции среди ИППП, по некоторым данным, состав- ляет 30–50% (М.М.Светачев, И.В.Юра- сов, 2002). Так, урогенитальный хлами- диоз встречается в 2–4 раза чаще, чем гонорея; в 7,5 раз чаще, чем сифилис. По данным CDC, частота регистрации уро- генитального хламидиоза в США в 2005 г. составила 332,5 на 100 000 населения. Существует мнение, что в действитель- ности истинная заболеваемость значи- тельно превышает данные официаль- ной статистики (А.А.Халдин, 2004), имея признаки эпидемии (В.А.Молоч- ков, Н.Н.Зур, 2003). По данным ВОЗ, в 35–50% случаев хламидийная инфек- ция протекает под маской других забо- леваний. По статистике Всероссийско- го центра по хламидиозам, хламидий- ная инфекция диагностируется как не- гонококковый уретрит – в 20–70% слу- чаев, постгонококковый уретрит – в 40–80%, цистоуретрит – в 30–40%, цер- вицит – в 30–50%, болезнь Рейтера – в 30–50%, сальпингит – в 20–30%, конъ- юнктивит – в 5–14% случаев. Причиной ВЗОМТ в 60–70% случаев является сочетание хламидиоза и го- нореи. При бесплодии хламидии обнару- живают в 50–57% случаев, что сопро- вождается не только функциональны- ми нарушениями репродуктивной де- ятельности, но и вовлечением в про- цесс систем регуляции гомеостаза, иммунокомпетентных клеток и др. Частота хламидийного инфициро- вания при трубном бесплодии состав- ляет 41–54% (В.Н.Серов и соавт., 1996). После первого случая хламидиоза риск трубного бесплодия возрастает на 10%, а после третьего — на 50% (Ф.Хэй, 1999). В отношении хламидийной инфек- ции важно знать и помнить следую- щее: хламидии обладают уникальным циклом развития; фундаментальные изменения, вне- сенные в классификацию представи- телей порядка Chlamydiales, должны быть учтены при диагностике хлами- дийной инфекции; доказано, что одни антибактери- альные средства могут действовать на стадии превращения элементарного тельца (ЭТ) в ретикулярное (РТ), дру- гие – во время бинарного деления РТ. Превращение РТ в ЭТ требует не только энергии, но и присутствия био- логических субстратов (триптофан). В процессе воспаления лимфоциты вы- деляют цитокины (в том числе интер- ферон-γ), который индуцирует кле- точный фермент индоламин-диокси- геназу, разрушающий триптофан. Уменьшение триптофана приводит или к гибели хламидий, или к замедле- нию процессов репликации (клеточ- ного деления), таким образом, в эпи- телиальной клетке накапливаются РТ. Уменьшение содержания интерферо- на-γ и, соответственно, увеличение внутриклеточного пула триптофана приводят к редифференцировке пер- систирующих форм в инфекционные ЭТ, их выходу из клетки и распростра- нению инфекционного процесса. Хламидии имеют собственный фер- мент, который позволяет синтезиро- вать триптофан, используя в качестве субстрата индол. Продуцентом индо- ла, в частности, может быть микро- флора влагалища. Персистирующие формы хламидий способствуют обра- зованию высокоиммуногенного белка теплового шока (БТШ) с молекуляр- ной массой 60 кДА, который по анти- генному составу гомологичен БТШ че- ловека. Образующиеся в организме хозяина противохламидийные анти- тела одновременно являются аутоан- тителами к собственному БТШ-60. Ин- вазивность хламидий связывают со строением углеводной части главного липополисахарида их внешней мемб- раны. Так, C.Kuo, N.Takahashi (1996 г.) в исследованиях показали, что ведущая роль в инвазивности по отношению к различным клеткам организма при- надлежит остаткам маннозы в олиго- сахаридах, связанных с главным бел- ком внешней мембраны хламидий, ко- торые опосредуют прикрепление хла- мидий к заражаемым клеткам. genitalium, U. urealyticum В настоящее время M. genitalium счи- тается абсолютным патогеном, кото- рый обусловливает патологические состояния, приводящие к нарушению репродуктивной функции как у жен- щин, так и у мужчин, что подтвержде- но множеством научных работ и яви- лось предметом обсуждения на рабо- чем совещании специалистов различ- ных отраслей медицины в Черного- рии в июне 2006 г. По мнению Ken B. Waites, Brenda Katz, Robert L.Schelonka, три микроор- ганизма из рода микоплазм являются несомненными патогенами: M. pneu- moniae, M. genitalium и M. hominis. Все большее число данных подтверждает этиологическую роль микоплазм и уреаплазм в развитии воспалительных процессов в нижнем отделе гениталь- ного тракта и ВЗОМТ. Многие авторы в 1998–1999 гг. не выделяли микоплаз- менную и уреаплазменную инфекции в структуре ВЗОМТ, однако в совре- менных публикациях 2003–2007 гг. есть данные о влиянии этих инфекций на эндометрий, миометрий с развити- ем эндометрита, эндометриоза. Суще- ствуют данные, доказывающие влия- ние уреаплазм на развитие бесплодия, послеродовой метроэндометрит, хо- риоамнионит, самопроизвольный аборт, рождение мертвого ребенка, преждевременные роды, перинаталь- ную заболеваемость и смертность, пневмонию, бактериемию, менингит, хроническую болезнь легких (брон- хопульмональная дисплазия). Раскрытие полной последователь- ности генома Ureaplasma parvum и M. genitalium значительно улучшило по- нимание основных биологических и патогенных свойств этих микроорга- низмов. Микоплазмы имеют наимень- ший среди прокариот геном, способ- ны жить самостоятельно, не обладают плотной клеточной стенкой. Как след- ствие – выраженный полиморфизм. Могут локализоваться внутриклеточ- но. Колонизация U. urealyticum на сов- ременном этапе значительно превы- шает колонизацию M. genitalium. Нача- ло патологических изменений заклю- чается в стимуляции макрофагов, уве- личении полиморфно-ядерных лей- коцитов в очаге воспаления и повыше- нии провоспалительных цитокинов. Внутриклеточная локализация может повлиять на хронический характер инфекций и способность избежать иммунной реакции носителя. Локали- зация и прикрепление к поверхно- стям клеток носителя важны для спо- собности микоплазм колонизировать и впоследствии производить патоло- гические повреждения, даже если кле- точная интернализация не происхо- дит. Потенциальными вирулентными факторами M. hominis и уреаплазм яв- ляются метаболизм аргинина и актив- ность уреазы соответственно. Другим потенциальным фактором вирулент- ности у Ureaplasma spp., предположи- тельно, является активность иммуно- глобулина A1-протеазы. Роль уреаплазмы в преждевременных родах объясняют присутствием фосфолипаз А и C в Ureaplasma spp., которые способствуют высвобожде- нию арахидоновой кислоты и измене- нию синтеза простагландинов. В 2007 г. выработан консенсус спе- циалистов, занимающихся вопросами диагностики и терапии инфекций, ас- социированных с микоплазмами: M. genitalium – патогенный микроорга- низм, при выявлении которого всегда назначают этиотропное лечение. При выявлении U. urealyticum и M. hominis (условно-патогенные микроорганиз- мы) лечение назначают, если нет дру- гих бактериальных/вирусных агентов, в случае: наличия клинических и лаборатор- ных признаков воспалительного про- цесса органов мочеполовой системы; предстоящих оперативных или других инвазивных лечебно-диагно- стических манипуляций в области мо- чеполовых органов; отягощенного акушерско-гинеко- логического анамнеза (невынашива- ние беременности, бесплодие, пери- натальные потери и др.); осложнения течения беременно- сти, возможном инфицирования плода. Лечение необходимо при наличии у пациента клинических проявлений воспалительного процесса и в том случае, если U. urealyticum и M. hominis выявляются в количестве более 104 КОЕ/мл. В настоящее время лабораторного метода, позволяющего избежать как ложноположительных, так и ложноот- рицательных результатов, нет. Необ- ходимо учитывать предел чувстви- тельности и специфичности каждого метода. Важна комплексная лабора- торная диагностика (для выявления возбудителя, определения стадии за- болевания, обоснования необходимо- сти назначения антибактериальных препаратов). Таким образом в настоя- щее время «золотым стандартом» яв- ляется комбинация методов с исполь- зованием сертифицированных диаг- ностических реагентов и тест-систем. При выборе тактики лечения урогенитальной инфекции необходимо руководствоваться данными об эф- фективности препарата (не ниже 95%), учитывать наличие полимик- робной флоры, исключать элемент полипрагмазии. îÚÓıËÌÓÎÓÌ˚ – ‡ˆËÓ̇θÌ˚È ‚˚·Ó Фторхинолоны характеризуются широким антимикробным спектром и обладают высокой активностью про- тив основных возбудителей, встречаю- щихся в акушерско-гинекологической практике: грамположительные и гра- мотрицательные аэробные и анаэроб- ные бактерии, микобактерии, мико- плазмы, хламидии, риккетсии, борре- лии. Оказывают системное действие при генерализованных инфекциях. Фторхинолоны обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь и оптимальной фармакокинетикой, которая обеспечивает высокие бакте- рицидные и необходимые терапевти- ческие концентрации в органах и раз- личных средах организма. Отмечается хорошее проникновение фторхино- лонов в ткани желудочно-кишечного тракта, мочеполовых и дыхательных путей, почки, синовиальную жидкость, в которых концентрации составляют более 150% по отношению к сыворо- точным. Показатель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мыш- цы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50–150%, а в спинно- мозговую жидкость, жир и ткани глаза менее 50%. Фторхинолоны хорошо проникают в различные клетки людей (полиморфно-ядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги), в которых их концентрации в 2–12 раз превышают внеклеточные концентра- ции. Хорошее проникновение фтор- хинолонов в клетки макроорганизма имеет важное значение при лечении инфекций с внутриклеточной локали- зацией. Оптимальные фармакокине- тические характеристики фторхино- лонов (быстрое всасывание из желу- дочно-кишечного тракта, длительное нахождение в организме, хорошее проникновение в органы, ткани и клетки, элиминация почечным и вне- почечным путем, большой объем рас- пределения, низкое связывание с сы- вороточными белками) обеспечивают высокую эффективность препаратов при применении внутрь. Важной осо- бенностью фторхинолонов является медленное развитие устойчивости по сравнению с другими классами анти- биотиков. Фторхинолоны часто актив- ны в отношении штаммов, устойчивых к другим классам антимикробных пре- паратов, в том числе и к традиционно применяющимся в урогинекологиче- ской практике. Фторхинолоны облада- ют выраженным постантибиотиче- ским эффектом, относительно низкой токсичностью. Отмечена хорошая пе- реносимость больными. Учитывая проблемы резистентности, необходи- мо отметить, что фторхинолоны – од- на из наиболее динамично развиваю- щихся групп антибактериальных пре- паратов. Важной особенностью антибакте- риального действия фторхинолонов является наличие двух мишеней дей- ствия в бактериальной клетке, фер- ментов (топоизомеразы типа 2), ответственных за изменение простран- ственной конфигурации бактериаль- ной ДНК: ДНК-гираза (топоизомераза- 2) и топоизомераза-4. ДНК-гираза осу- ществляет суперспирализацию бакте- риальной ДНК, а топоизомераза-4 – разделение дочерних хромосом в процессе репликации. Ключевым мо- ментом в действии фторхинолонов становится образование трехкомпо- нентного комплекса: бактериальная ДНК–фермент–фторхинолон. Ука- занный комплекс предотвращает реп- ликацию бактериальной ДНК, а в ре- зультате расщепляющей активности топоизомераз происходит разруше- ние молекулы ДНК. Уровень антибак- териальной активности хинолонов определяется степенью их сродства к топоизомеразам. Основное направле- ние в совершенствовании фторхино- лоновых препаратов – разработка со- единений с большим сродством к то- поизомеразам; главный механизм устойчивости к фторхинолонам – изме- нение структуры топоизомераз в ре- зультате мутаций в соответствующих генах, следствием чего являются ами- нокислотные замены в молекулах ферментов. Частота возникновения мутаций и формирование устойчивых штаммов возможны лишь в результате селекции на фоне действия препара- тов. Считают, что такие фторхиноло- ны, как моксифлоксацин, обладающие приблизительно одинаковым сродст- вом к обеим топоизомеразам, в наи- меньшей степени способствуют се- лекции устойчивости. Это связано с тем, что мутации для формирования устойчивого штамма должны про- изойти одновременно в генах обоих ферментов, вероятность же двух мута- ций существенно ниже, чем одиноч- ных. По химической структуре мок- сифлоксацин (Авелокс) отличается от других представителей группы фтор- хинолонов. За счет введения в хиноли- новое кольцо метокси-группы (ОСН3) и циклопропильного радикала резко возрастает активность этого соедине- ния в отношении грамположительных бактерий и достигается максимальная бактерицидная активность в отноше- нии атипичных внутриклеточных ми- кроорганизмов (хламидии и уреаплаз- мы). При этом моксифлоксацин со- храняет характерную для фторхино- лонов высокую активность в отноше- нии грамотрицательных бактерий. Большое клиническое значение имеет антианаэробная активность препара- та. Авелокс, ингибируя ферменты то- поизомеразы-2 (ДНК-гиразы) и топо- изомеразы-4, проявляет бактерицид- ный эффект на уровне минимальных подавляющих концентраций (МПК). In vitro МПК90 Авелокса для С. tra- chomatis составляет 0,06–0,12 мг/л, Mycoplasma hominis – 0,06 мг/л, Ure- aplasma urealiticum – 0, 25 мг/л, при- чем в отношении хламидий значения его МПК и минимальной бактерицид- ной концентрации совпадают. В различных исследованиях in vitro были получены убедительные данные о высокой активности моксифлокса- цина в отношении основных возбуди- телей ВЗОМТ. Его активность в отно- шении анаэробных микроорганизмов сопоставима с таковой метронидазола и в зависимости от концентрации со- ставляет 91–96%. При этом активность Авелокса против анаэробов оказалась в 16 раз выше, чем у таких широко применяемых антибиотиков, как ци- профлоксацин, офлоксацин и цефок- ситин (K.Aldridge, D.Ashcraft, 1997). В концентрации 0,5 мг/л активность моксифлоксацина в отношении к раз- личным штаммам микоплазм достига- ет 100% (C.Bebear и соавт., 1998). По сравнению с другими представителя- ми группы фторхинолонов (офлокса- цин, левофлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и гаренофлоксацин) именно этот антибиотик оказался наиболее активным in vitro в отноше- нии 44 изученных штаммов C. tra- chomatis (C.Bebear и соавт., 2008). По- казано, что по активности в отноше- нии хламидий моксифлоксацин пре- восходит такие макролиды, как эрит- ромицин и азитромицин (W.Williams и соавт., 2006). Авелокс на 40% связы- вается с белками плазмы (в основном с альбумином) и быстро распределяет- ся по тканям, создавая бактерицидную концентрацию практически во всех системах организма и поддерживая ее в течение суток. Биодоступность мок- сифлоксацина при пероральном при- еме составляет не менее 90%. После однократного применения макси- мальная концентрация в сыворотке крови достигается в среднем через 2–3 ч, период полувыведения состав- ляет 12–14 ч, что обусловливает при- ем Авелокса 1 раз в сутки. Такой режим приема определяет высокий компла- енс. По обобщенным данным литера- туры, охватывающим более 5000 па- циентов, отмечена хорошая перено- симость препарата. Благодаря широкому спектру актив- ности моксифлоксацина, действующе- го на большинство возбудителей забо- леваний мочеполовой сферы, он мо- жет быть хорошей альтернативой тра- диционным двух-трехкомпонентным схемам лечения. При терапии неос- ложненных ВЗОМТ моксифлоксацин (в концентрации 400 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней) сравним по клиниче- ской эффективности (96,6 и 98%) с комбинацией ципрофлоксацина (в концентрации 500 мг однократно), до- ксициклина (в концентрации 100 мг 2 раза в сутки) и метронидазола (в кон- центрации 500 мг 3 раза в сутки) в те- чение 14 дней (M.Heystek и J.Ross, PID Study Group). Причем бактериологиче- ская эффективность моксифлоксаци- на выше, чем в группе сравнения (92,5 и 88,2% соответственно). Кроме того, Авелокс дает клинически значимый постантибиотический эффект. Данные многоцентрового двойного слепого рандомизированного клини- ческого исследования MAIDEN, в ходе которого эффективность и переноси- мость моксифлоксацина в таблетках в дозе 400 мг в сутки (n=275), назначае- мого пациенткам с неосложненными ВЗОМТ в режиме монотерапии, срав- нивали с широко применяемой в прак- тике комбинацией офлоксацина в дозе 400 мг 2 раза в сутки и метронидазола в дозе 500 мг 2 раза в сутки (n=289). При равнозначной клинической и бак- териологической эффективности обе- их указанных схем монотерапия мок- сифлоксацином характеризовалась лучшим профилем безопасности и бо- лее хорошей переносимостью: коли- чество побочных эффектов и случаев прекращения лечения было меньшим, чем при использовании комбинации офлоксацина и метронидазола (J.Ross, H.Cronje, T.Paskowski и соавт., 2006). Отсутствие гепатотоксического действия и клинически значимого вза- имодействия с другими лекарствен- ными средствами делают возможным, при необходимости, использование Авелокса в комбинированных схемах лечения. В своей практике для терапии неосложненных ВЗОМТ мы использо- вали Авелокс 400 мг 1 раз в сутки в те- чение 14 дней. При диагностированной моноин- фекции, мы использовали при хлами- диозе: Авелокс 400 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. При уреамикоплазменной ин- фекции: Авелокс 400 мг 1 раз в день в течение 10 дней. При сочетании с кандидозом в схему лечения целесообразно включать Диф- лазон 150 мг однократно или 50 мг 1 раз в день в течение 7 дней.