Sravnitel'noe izuchenie effektivnosti protokolov podderzhivayushchey terapii posle perenosa embrionov v programmakh vspomogatel'nykh reproduktivnykh tekhnologiy

Full Text

С тероидные гормоны играют важнейшую роль в развитии бе- ременности. Прогестерон, вы- зывая децидуальные изменения в эн- дометрии, создает условия для им- плантации. Одновременно этот гор- мон стимулирует пролиферативную активность в миометрии, усиливает его васкуляризацию, обладает выра- женным токолитическим действием, препятствуя стимулирующему эффек- ту окситоцина и простагандинов. Присутствие прогестерона в доста- Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток Показатель Группа Первичное бесплодие 78% 82% 74% Факторы бесплодия Трубный фактор 19 16 17 Эндометриоз 5 8 7 Нарушение овуляции 10 12 8 Мужской фактор 14 17 11 Неясный генез 5 6 3 Сочетание факторовКоличество предшествующих попыто 47к 2.2 412,1 542,9 1-я 2-я 3-я точных концентрациях в лютеиновой фазе менструального цикла у женщины позволяет запустить и поддержи- вать нормальные иммунные реакции, возникающие в ответ на имплантацию и формирование плодного яйца. Та- ким образом, так называемая полно- ценная II фаза менструального цикла обеспечивает нормальное прогресси- рование беременности. Однако фор- мирующаяся по любой причине недо- статочность лютеиновой фазы (НЛФ) часто приводит к прерыванию бере- менности. Эта проблема актуальна и при проведении экстракорпорально- го оплодотворения (ЭКО), несмотря на использование препаратов для сти- муляции овуляции. Известно, что нор- мальная функция желтого тела воз- можна благодаря постоянной стиму- ляции лютеинизирущим гормоном (ЛГ) тека-клеток. Считается, что недо- статочность секреции прогестерона желтым телом в протоколах стимуля- ции суперовуляции формируется в ре- зультате применения аналогов гона- долиберина (ГНЛ) и больших доз хо- рионического гонадотропина (ХГ) как триггера завершающего созревания ооцитов, которые подавляют син- тез эндогенного ЛГ во II фазе цикла. Считается, что непосредственный за- бор ооцитов также формирует НЛФ, поскольку удаляется значительное число клеток гранулезы. Сниженная секреция стероидных гормонов, в первую очередь прогестерона, может вызывать нарушение процессов им- плантации. Все это свидетельствует об оправданном и целесообразном про- ведении поддерживающей терапии в программе ЭКО после переноса эмб- рионов. Однако изучение представ- ленных в литературе результатов ис- пользования препаратов в качестве поддерживающей терапии после пе- реноса эмбрионов в программе ЭКО показывает широкое разнообразие подходов – от выбора препаратов до рекомендуемых доз, режимов и дли- тельности их приема [1–4]. Дискутиру- ются преимущества инъекционного прогестерона перед вагинальным и пероральным путем использования, возможности и необходимость соче- таний препаратов прогестерона, эстрадиола и ХГ. В большом количестве работ, анализирующих вопросы под- держивающей терапии, однозначным является явное преимущество прове- дения поддерживающей терапии пе- ред отказом от нее. Целью исследования явилась оценка эффективности применения разных протоколов поддерживающей тера- пии после переноса эмбрионов. å‡ÚÂˇÎ˚ Ë ÏÂÚÓ‰˚ В исследование включены 156 паци- енток с разными факторами беспло- дия, у которых ретроспективно изуча- лась эффективность ЭКО в зависимо- сти от режимов назначения поддер- живающей терапии после переноса эмбрионов. В 60% случаев (95 жен- щин) стимуляция суперовуляции про- водилась по длинному протоколу с ис- пользованием Диферелина («Ипсен») в дозе 0,1 ежедневно и рекомбинант- ных гонадотропинов (рГТ; Пурегон, Органон; ГоналФ, Мерк-Сероно) в сум- марной дозе от 1350 до 2500 МЕ. У 40% (61) пациенток использовали корот- *Раздел «Бесплодие» ведут специалисты Клиники ЭКО «Мать и дитя» при поддержке компании «Шеринг-Плау». Таблица 2. Клинические параметры на фоне проведения поддерживающей терапии Критерий Прогестерон вагинально, в/м (n=65) Прогестерон вагинально, Препараты эстрадиола (n=67) Прогестерон вагинально, ХГ в/м (n=24) Продолжительность стимуляции 10,2±1,2 10,5±1,5 9,7±2,1 Количество МЕ гонадотропинов 1350±25,2 1845± 10,5 1750±14,5 Уровень эстрадиола в день назначения ХГ, пмоль/л 2355±901 2025±892 1995±955 Уровень эстрадиола в день переноса эмбрионов, пмоль/л 2450±1155 2395±1025 1985±976 Уровень эстрадиола после переноса эмбрионов, пмоль/л 3155±934 2979±1015 2739±894 Уровень прогестерона после переноса эмбрионов, нмоль/л 195±76 (p<0,03) 124±65 115±34 Количество ооцитов 15±7,07 14±6,16 9±4,19 (p<0,05) Количество эмбрионов 2,01±0,82 2,05±0,88 1,98±0,79 Частота СГЯ средней степени, n (%) 2 (3,07)% 2 (2,98%) 1 (4%) Частота наступления беременности, % 48 54 49 Частота прерывания беременности на сроках до 12 нед, % 17 9 (p<0,05) 11 Таблица 3. Гормональные параметры в зависимости от клинической эффективности Группа Пациентки четании с внутримышечным введени- ем Прогестерона в дозе 25 мг. У 67 (43%) пациенток 2-й группы вагинальный прогестерон в тех же дозах соче- Эстрадиол, пмоль/л с беременностью без беременности тали с препаратами эстрогенов в дозе 2–3 мг, а 24 (15%) наряду с вагиналь- ным прогестероном назначали Прег- -я группа n=31 n=34 3456±854 2874±755 -я группа n=36 n=34 3025±915 2758±859 -я группа n=11 n=13 2075±864 1902±948 Прогестерон, нмоль/л 1-я группа 205±57 189±95 2-я группа 159±64 119±75 3-я группа 119±54 110±32 нил в дозе 1500 ЕД 1 раз в 3 дня (3–4 инъекции). Проведение гормонального мони- торинга показало, что уровни эстра- диола в дни определения достоверно не отличались во всех 3 группах (см. табл. 2). Отмечались достоверно более высокие уровни прогестерона в 1-й группе, где назначали прогестерон внутримышечно. кий протокол с назначением на фоне рГТ антагонистов ГНЛ (Оргалутран, «Органон»; Цетротид, «Мерк Сероно») в фиксированном режиме. Средний возраст пациенток соста- вил 32±2,5 года. Из исследования были исключены пациентки позднего ре- продуктивного возраста. Все пациент- ки были разделены на 3 группы. Пер- вую группу составили 65 женщин, ко- торым поддерживающую терапию пос- ле переноса эмбрионов проводили препаратами микронизированного прогестерона в дозе 400–600 мг (Утро- жестан, Бизен) или 90 мг (Крайнон, Мерк-Сероно) в сочетании с кристал- лическим прогестероном в дозе 25 мг/сут; 2-ю группу – 67 пациенток, у ко- торых Утрожестан или Крайнон в ука- занных дозах сочетали с применением натуральных эстрогенов как трансдер- мально (Дивигель), так и перорально (Прогинова, «Шеринг«) в дозе 2 мг; в 3- ю группу вошли 24 пациентки, кото- рым назначали 400–600 мг Утрожеста- на или 90 мг Крайнона в сочетании с ХГ (Прегнил, Органон), который назнача- ли в дозе 1500 ЕД каждые 3 дня 3 раза в день не более 4 инъекций до определе- ния β-ХГ. Эту группу составили паци- ентки с низким риском развития син- дрома гиперстимуляции яичников, у которых при проведении ультразвуко- вого мониторинга был отмечен рост не более 10 фолликулов. Поддерживаю- щая терапия в указанных режимах про- водилась до дня определения β-ХГ и продолжалась при наступившей бере- менности до 7–12 нед беременности. На фоне применения препаратов во всех 3 группах проводили определение уровней эстрадиола и прогестеро- на в день введения триггера (Овитрель, «Мерк-Сероно»), в день переноса эмб- рионов и на 9–10-й день после забора ооцитов. Всем пациенткам на 12–14-й день после переноса эмбрионов опре- деляли уровень β-ХГ. О клинической эффективности судили по частоте на- ступления беременности, диагностику которой проводили при ультразвуко- вом исследовании на 21–22-й день по- сле переноса эмбрионов. êÂÁÛθڇÚ˚ Ë Ó·ÒÛʉÂÌË Анализ клинических параметров па- циенток показал однородность обсле- дованных групп (табл. 1). Так, во всех группах с одинаковой частотой встре- чалось первичное бесплодие (78, 82, 74% соответственно). Преобладаю- щим явился фактор сочетанной пато- логии репродуктивной функции, ко- торый выявлен у 47% пациенток 1-й группы, у 41% – 2-й и у 54% – 3-й груп- пы. Вторым по частоте встречаемости был трубно-перитонеальный фактор бесплодия. Не выявлено достоверных отличий в частоте определения и дру- гих факторов бесплодия. Пациентки обследованных групп не отличались по количеству предшест- вующих попыток, в среднем составив- ших 2,2, 2,9 и 2,1 соответственно, а также по числу дней стимуляции и суммарной дозы рГТ (табл. 2). Группы также не различались по дням культи- вирования и количеству перенесен- ных эмбрионов. В 1-й группе 65 (42%) пациенткам назначали Утрожестан в дозе 400–600 мг или Крайнон 90 мг вагинально в со- Не выявлено достоверных отличий в частоте наступления беременности между 3 группами (48, 49 и 54% соот- ветственно). Однако отмечено досто- верное снижение частоты неразвива- ющихся беременностей в группе па- циенток, у которых сочетали ваги- нальный прогестерон с препаратами эстрогенов (9%). Несколько ниже (11%) этот показатель был и в 3-й группе. Кроме того, предпринятый анализ гормональных параметров по группам в зависимости от наступив- шей беременности продемонстриро- вал отсутствие достоверных отличий в уровнях эстрадиола и прогестерона у пациенток как с наступившей бере- менностью, так и без беременности. Изучалась и частота развития син- дрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) средней степени в каждой груп- пе пациенток, которая составила 3,07% (2 пациентки), 2,98% (2 пациентки), 4% (1 пациентка) соответственно. Таким образом, в проведенном ис- следовании мы сравнивали использо- вание различных сочетаний препара- тов при назначении поддерживающей терапии после переноса эмбрионов в программе ЭКО. Исследование показа- ло отсутствие значимых различий как гормональных параметров, так и час- тоты наступления беременности неза- висимо от проведенной терапии. Од- нако выявлено достоверное снижение частоты неразвивающихся беремен- ностей у пациенток при сочетании препаратов прогестерона и эстроге- нов. Полученные результаты находят подтверждение в работах других авто- ров, посвященных этой теме. В много- БЕСПЛОДИЕ. ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ численных исследованиях показано отсутствие зависимости уровней сте- роидных гормонов (эстрадиола, про- гестерона) от препаратов, используе- мых для поддержки лютеиновой фазы, их сочетания и рекомендованных доз [5–7]; что является основанием для предположения о нецелесообразно- сти проведения гормонального мони- торинга и коррекции выбранной дозы при назначении поддерживающей те- рапии. Это мнение разделяют многие клиницисты, обсуждая режимы назна- чения поддерживающей терапии [1, 5, 6]. Во многих работах указывается на эмпирический подход при выборе со- четаний препаратов и определении доз. Не обнаружено принципиальных различий в результатах исследований гормональной стимуляции овуляции, которые могли быть основанием для выбора сочетаний препаратов. Исклю- чение составляют группы пациенток, у которых повышен риск развития СГЯ. Однозначным является мнение об от- казе от применения препаратов ХГ у таких пациенток. В этих случаях с не меньшей эффективностью проводят монотерапию препаратами прогесте- рона или в сочетании с препаратами эстрогенов [6]. Предметом обсуждения остаются вопросы предпочтительного пути вве- дения препаратов, прежде всего про- гестерона [3–5, 7, 8]. В ряде работ про- демонстрировано преимущество ва- гинального пути введения прогесте- рона перед инъекционным и перо- ральным. Авторы, изучая фармакоки- нетику препаратов, отмечают лучшее всасывание вагинального прогестеро- на, создание нужной концентрации, в первую очередь в эндометрии и мио- метрии путем перфузии и лишь посте- пенное нарастание концентрации в плазме крови. Кроме того, авторы ука- зывают на образование оптимального соотношения метаболитов прогесте- рона, обладающих определенными преимуществами. Оппоненты в каче- стве аргумента в пользу инъекционно- го прогестерона приводят высокие уровни прогестерона на фоне исполь- зования препарата, что ассоциируется с лучшей эффективностью. В нашей работе мы также определяли более вы- сокие уровни прогестерона в группе, в которой назначали инъекционный прогестерон, однако в этой группе па- циенток не отмечено значимого по- вышения частоты наступления бере- менности, как и частоты нормально развивающихся беременностей. Основываясь на накопленном боль- шом опыте проведения поддерживаю- щей терапии, в соответствии с данны- ми литературы, пришли к заключению о дозах препаратов, являющихся оп- тимальными. Анализ исследователь- ских работ по этой теме, особенно отечественных авторов, показал ши- рокую вариабельность рекомендаций: от 400 до 900 мг микронизированного прогестерона в день или 90 мг прогестерона в виде геля 2 раза в день иногда в сочетании с кристаллическим проге- стероном в дозе 20–50 мг. В нашем ис- следовании мы не использовали Утро- жестан в дозе более 600 мг, Крайнон в дозе более 90 мг и внутримышечный прогестерон в дозе более 25 мг. Срав- нивая клиническую эффективность применения указанных доз с результа- тами, представленными в литературе, можно говорить об обоснованности этих рекомендаций. Кроме того, более высокая частота нормального вына- шивания беременности в тех случаях, когда препараты прогестерона соче- тают с препаратами ХГ или эстроге- нов, как по нашим данным, так и дан- ным литературы, свидетельствует о целесообразности такого сочетания, однако в отношении препаратов ХГ – только при отсутствии риска СГЯ [9]. Ç˚‚Ó‰˚ Проведенный анализ результатов применения поддерживающей тера- пии после имплантации эмбрионов позволяет говорить о практически одинаковой клинической эффектив- ности использования разных сочета- ний препаратов: вагинального прогес- терона и инъекционного, вагинально- го прогестерона в сочетании с препа- ратами эстрогенов, одновременного назначения вагинального прогестеро- на и препаратов ХГ. Вместе с тем дос- товерно низкая частота неразвиваю- щихся беременностей при использо- вании вагинального прогестерона в сочетании с препаратами эстрогенов может свидетельствовать о преимуще- стве такого сочетания. Однако представленные данные, ос- нованные на небольшом числе обсле- дованных пациенток, требуют под- тверждения в более масштабных ран- домизированных проспективных ис- следованиях.

About the authors

D P Kamilova

T V Ovsyannikova

A A Feoktistov

D A Davydova

References

Supplementary files