Primenenie didrogesterona u patsientok s nepolnotsennoylyuteinovoy fazoy do i vo vremya beremennosti

Abstract

Неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) – клинический диагноз неадекватной секреторной трансформации эндометрия, обычно связанной со снижением функции желтого тела яичников.В настоящее время во многих исследованиях подчеркивается, что подход к терапии при НЛФ разного генеза эмпиричен. Учитывая патогенез формирования НЛФ у женщин с привычной потерей беременности, наличие у большинства из них хронического эндометрита, особенностей гемодинамики, необходимо начинать подготовку к беременности с лечения хронического эндометрита, восстановления гемодинамики и рецептивности эндометрия.

Full Text

Н еполноценная лютеиновая фа- за (НЛФ) – клинический диаг- ноз неадекватной секреторной трансформации эндометрия, обычно связанной со снижением функции желтого тела яичников. Для постановки этого диагноза в клинической практике используют не- сколько тестов: методы функциональ- ной диагностики (в основном графики базальной температуры для определе- ния длительности II фазы и характера температуры); определение преовуля- торного диаметра фолликула; био- псию эндометрия на 25–26-й день ци- кла, определение уровня прогестерона в середине II фазы цикла. Однако, по- нимая механизм воздействия гормо- нов на ткани-мишени, не всегда можно связать НЛФ с низким уровнем гормо- нов. Может быть поражен рецептор- ный аппарат эндометрия разной сте- пени выраженности, при этом даже при нормальном уровне гормонов в крови по тестам функциональной ди- агностики будет выявляться НЛФ. Одной из причин формирования НЛФ является хронический эндомет- рит, который верифицирован у 70% женщин с привычным невынашива- нием беременности. При этом в эндо- метрии определяются повышенный уровень цитотоксичных клеток, повы- шение общего числа Т-лимфоцитов и медиаторный дисбаланс (повышение уровней провоспалительных цитоки- нов фактора некроза опухоли-α – TNF-α, TGF-β, экспрессия маркеров пролиферации клеток Ki-67, усиление явлений апоптоза). При хроническом эндометрите значительно изменяется экспрессия стероидных рецепторов, что ведет к дисфункциональным нару- шениям рецепции тканей. При разви- тии хронического эндометрита нару- шаются архитектоника и ангиоархи- тектоника эндометрия, развитие ин- фильтративных и склеротических процессов (А.В.Шуршалина, 2007). Одним из возможных механизмов прерывания беременности в I триме- стре может быть формирование не- полноценного плодного яйца, кото- рое не вырабатывает достаточное ко- личество хорионического гонадотропина (ХГ) и других мессенджеров для стимуляции нормальной гормональ- ной продукции желтого тела яични- ков (L.Rodger и соавт., 1998). Хорошо известно, что желтое тело подвергает- ся регрессии, если не будет поддержа- но определенным уровнем ХГ в связи с беременностью. Тем не менее, даже если механизм формирования НЛФ не связан с уров- нем прогестерона у больных с невы- нашиванием, механизм прерывания беременности связан с изменениями, которые происходят в эндометрии в результате нарушения процессов сек- реторной трансформации, обуслов- ленной недостаточностью продукции или неадекватностью реакции орга- на-мишени на прогестерон. В эндо- метрии наблюдается недоразвитие желез, стромы, сосудов, недостаточ- ное накопление гликогена, белков, факторов роста, избыточное количе- ство провоспалительных цитокинов, что ведет к неадекватному развитию плодного яйца, и в результате проис- ходит выкидыш. В последние годы проведены много- численные исследования по оценке состояния эндометрия при невына- шивании беременности с точки зре- ния иммунных и гормональных соот- ношений. В связи с тем, что в эндомет- рии при имплантации и плацентации имеет место взаимодействие этих сис- тем, а при нарушениях течения бере- менности могут быть вовлечены как гормональные, так и иммунные меха- низмы, понимание этих проблем чрезвычайно важно с клинической точки зрения. Под влиянием стероидных гормонов при беременности в крови значительно увеличивается уровень естественных киллерных клеток (NK), которые очень быстро мигрируют в эндометрий. По- лагают, что их повышенный уровень должен обеспечить иммуносупрессию в месте имплантации, рост и развитие трофобласта. Однако NK-клетки в пе- риферической крови и в эндометрии существенно отличаются экспрессией поверхностных антигенов. Клетки с маркерами CD56+16+ более цитотоксичные, в то время как CD56+16- являются основным источ- ником регуляторных цитокинов и фа- кторов роста. При беременности под влиянием прогестерона, а возможно и пролактина, уровень клеток CD56+16+ значительно снижается и уменьшает- ся их цитотоксичность (E.Baral и со- авт., 1995). Под влиянием прогестерона нахо- дятся и Т-хелперные лимфоциты (CD4+). В середине II фазы цикла и при беременности на лимфоцитах появляются рецепторы к прогестеро- ну. Т-клетки под влиянием прогесте- рона продуцируют прогестеронинду- цированный блокирующий фактор – ПИБФ (J.Szekeres-Bartho и соавт., 1989), который ингибирует цитоток- сичность NK-клеток (B.Polgar и соавт., 2003). Т-хелперные лимфоциты де- лятся на Th1-продуцирующие про- воспалительные цитокины (интер- лейкин-2 – Il-2, TNF-α и др.), которые участвуют в клеточном иммунном от- вете; Th2-лимфоциты продуцируют регуляторные цитокины (Il-4, Il-5, Il- 6, Il-10 и др.) и стимулируют гумо- ральный иммунитет. При снижении уровня прогестеро- на у женщин с НЛФ до беременности (гормонального генеза или за счет снижения рецептивности эндомет- рия, при хроническом эндометрите) увеличиваются агрессивный клон кле- ток и продукция провоспалительных цитокинов, что ведет к прерыванию беременности. В настоящее время во многих иссле- дованиях подчеркивается, что подход к терапии при НЛФ разного генеза эм- пиричен. Учитывая патогенез формирования НЛФ у женщин с привычной потерей беременности, наличие у большинст- ва из них хронического эндометрита, особенностей гемодинамики, необхо- димо начинать подготовку к беремен- ности с лечения хронического эндо- метрита, восстановления гемодина- мики и рецептивности эндометрия. На I этапе подготовки может быть использована антибактериальная те- рапия с учетом чувствительности мик- роорганизмов или широкого спектра. Основу базовой терапии могут составлять комбинации макролидов и нитроимидазолов, защи- щенные пенициллины с макролидами, цефалоспорины III поколения, комбинации фторхинолонов и нитроимидазо- лов, иммуномодулирующая терапия индукторами интерфе- рона (наиболее часто используется галавит, имунофан). На II этапе проводится комплексная терапия по восстанов- лению гемодинамики и рецептивности эндометрия. Наряду с комплексами метаболической терапии вазоактивными препаратами, особое место на этом этапе уделяется гормо- нальной терапии. Для восстановления гемодинамических нарушений необ- ходимо использовать вазоактивные препараты. Наиболее часто мы используем курантил по 25 мг 3 раза в день за 1 ч до еды со дня окончания менструации до 25–26-го дня ци- кла, можно использовать тромбоасс — 100 мг с 5 до 21-й день цикла или по 1/2 таблетки аспирина. Для улучшения гемодинамики с успехом применяли пиявит по 1 капсуле (0,15 г) 3 раза в день с 5-го по 26-й день цикла. При тонком эндометрии (менее 9 мм) в середине II фазы цикла назначают циклическую гормональную терапию, можно использовать несколько вариантов: фемостон 2:10 с 1-го дня цикла и с 16-го дня к нему добавляют еще 1 таблет- ку (10 мг) дидрогестерона. Можно использовать любой эст- радиол (прогеново, эстрафем, дивигель) в I фазу цикла и дидрогестерон – во II фазу. Циклическая гормональная терапия или только дидроге- стерон во II фазу цикла проводится 2–З цикла подряд. На последнем цикле оценивается состояние эндометрия (ультразвуковое исследование – УЗИ и допплерометрия ге- модинамики матки) и при необходимости – стимуляция овуляции. Подготовка к беременности у женщин с гормонально обу- словленной НЛФ будет более полноценной при стимуляции фолликулогенеза, чем при постовуляторном назначении прогестерона (L.Speroff и соавт., 1994). Причем стимуляция овуляции кломифеном в этих ситуациях малоэффективна – больший клинический эффект можно получить от примене- ния аналогов ФСГ. С первых недель беременности у больных с НЛФ отмеча- ется отставание размеров матки от срока гестации; по дан- ным гормонального исследования, отмечается низкий и медленный подъем ХГ и трофобластического специфиче- ского β1-гликопротеина. По данным УЗИ, дольше, чем в норме, визуализируются кольцевидный хорион, гипоплазия хориона, раньше происходит исчезновение желточно- го мешка. Для сохранения беременности в последние годы стали шире применяться гестагенные препараты в связи с возро- сшим пониманием иммуномодулирующего действия про- гестерона. Под влиянием прогестерона иммунокомпетентные клет- ки (CD8+) продуцируют ПИБФ, который ингибирует осво- бождение арахидоновой кислоты, снижая синтез простаг- ландинов и возможный абортивный эффект (J.Szekeres- Bartho, 2001). ПИБФ значительно увеличивает продукцию регуляторных цитокинов через Th2 и снижает уровень провоспалительных цитокинов (R.Raghupathy и соавт., 2001). Необходимость прогестерона в поддержании беременности показана в экс- периментах, в которых индуцировалось прерывание бере- менности введением антипрогестероновых препаратов (Ru- 486). Выкидыш предотвращался назначением прогестерона. В исследованиях M.El-Ziblen (2001 г.) показано, что приме- нение дидрогестерона для поддержания желтого тела значи- тельно снижает частоту потери беременности и более эффе- ктивно, чем применение препаратов ХГ. Это действие, как полагает автор, обусловлено иммуномодулирующей способностью дидрогестерона. В настоящее время в клиниках России применяются два препарата для лечения угрозы прерывания и для подготовки к беременности в связи с НЛФ: прогестерон натуральный ми- кронизированный (утрожестан) в виде вагинальных капсул и дидрогестерон (Дюфастон) в виде таблеток, применяемых перорально. Оба препарата получены из одного растительного сырья. Дополнитель- ная обработка натурального прогес- терона повысила биодоступность Дюфастона в 10 раз, и доза утроже- стана, равная 100 мг, эквивалентна 10 мг Дюфастона. Большая биодоступ- ность делает ответ эндометрия на Дюфастон более определенным у всех пациенток на этапе подготовки к беременности. Во время беременности Дюфастон и утрожестан имеют аналогичное дей- ствие: не обладают андрогенным и анаболическим эффектами, способст- вуют сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови, не оказывают небла- гоприятного действия на углеводный обмен, артериальное давление, не влияют на гемостаз и не вызывают тромбофилических нарушений. Утрожестан, особенно при перо- ральном применении, в связи с повы- шенным сродством к рецепторам глю- кокортикоидов и минералокортикои- дов (A.Wolf, 2002) обладает выражен- ным седативным и снотворным эффе- ктом и хуже переносится, чем ваги- нальные капсулы и Дюфастон. Дюфастон обладает более выражен- ным иммуномодулирующим эффек- том. Терапия прогестероновыми пре- паратами может проводиться до 16 нед беременности. После этого срока плацента синтезирует достаточный уровень прогестерона для поддержа- ния беременности. Однако у беремен- ных с миомой матки или эндометрио- зом в анамнезе можно использовать прогестерон более длительное время. Проведенная тактика обследования и лечения применена у 220 женщин с привычной потерей беременности и НЛФ на этапе подготовки к беремен- ности. У 123 (56%) из них выявлены изменения гемодинамики матки при нормальной толщине эндометрия с явлениями хронического эндометри- та и высоким уровнем в перифериче- ской крови клеток с маркерами СD56+16+. У половины из них были выявлены явления тромбофилии. Проведенное лечение хронического эндометрита, антиагрегантов и анти- коагулянтов, применение Дюфастона в дозе 20 мг/сут с 16 по 25-й день цик- ла позволили подготовить эту группу к беременности. Беременность насту- пила у 90 женщин. Из них у 40 (44,4%) наблюдалась угроза прерывания в I триместре, с которой удалось спра- виться и благополучно завершить бе- ременность у 88 (97,7%) женщин. У 26 (11,8%) пациенток на этапе подготовки к беременности выявлено истончение эндометрия (7–9 мм) и нормальные показатели кровотока в матке. В крови также были повышены активированные клетки с маркерами СD56+16+. После проведения лечения хронического эндометрита назначе- на циклическая гормональная тера- пия: фемостон 2:10 и с 16-го дня – дополнительно 10 мг дидрогестерона в течение 2 циклов. Нормализация со- стояния эндометрия наблюдалась у 23 пациенток и у 20 из них наступила бе- ременность, которая у всех протекала с угрозой прерывания; проводилась терапия дидрогестероном, актовеги- ном, комплексы метаболической те- рапии. Всем пациенткам назначался Витрум Пренатал форте, так как он потенцирует уровень прогестерона (Н.Г.Кошелева и соавт., 2002). Бере- менность была завершена благопо- лучно у 18 (90%) женщин. У 77 (35%) пациенток на этапе под- готовки к беременности на фоне хронического эндометрита выявле- ны тонкий эндометрий и нарушения гемодинамики матки. У половины женщин с тонким эндометрием вы- явлены антитела к прогестерону. В связи с этим препаратом выбора яв- ляется дидрогестерон, формула ко- торого представлена ретропрогесте- роном, который не вступает во взаи- модействие с антипрогестероновы- ми антителами. Этой группе женщин было проведе- но лечение хронического эндометри- та с применением циклической гор- мональной терапии, как в предыдущей группе, и вазоактивных препаратов для улучшения гемодинамики матки. По нашим данным, до 42% женщин с привычным невынашиванием имеют антитела к прогестерону, причем в 10% случаев определяется их высокий уровень. Наличие антител к прогестерону имеет клиническое проявление в виде дисменореи, тонкого эндометрия, а при беременности отмечается гипо- плазия хориона с последующим раз- витием плацентарной недостаточно- сти. Назначение прогестерона этой категории беременных не целесооб- разно, так как кроме усиления сенси- билизации эффекта от лечения не на- блюдается. Изменение молекулы про- гестерона после дополнительной об- работки в ходе синтеза дидрогестеро- на позволяет проводить лечение этим гестагенным препаратом с хорошим клиническим эффектом. При выявлении антител к прогесте- рону предгестационная подготовка включала в себя коррекцию иммунно- го статуса и подготовку эндометрия внутривенным введением 5 г имму- ноглобулина, а также назначение ме- тилпреднизолона, начиная со II фазы предполагаемого фертильного цикла. Во II фазу цикла назначали дидроге- стерон с 16 по 25-й день в дозе 10 мг 2–3 раза в сутки. Проведенное лече- ние было эффективным у 52 женщин, у 25 пациенток удалось восстановить гемодинамику матки после физиоте- рапии (низкочастотная магнитотера- пия и импульсная электротерапия). У 45 женщин наступила беремен- ность, которая протекала с угрозой прерывания. Всем беременным прово- дилось лечение дидрогестероном в дозе 20–30 мг/сут до 16 нед, назначались спазмолитики, актовегин, вазоактив- ные препараты (курантил, аспирин), продолжали терапию метилпреднизо- лоном в дозе 4–8 мг; в 7–8 недель и 11–12 нед вводили внутривенно по 5 г иммуноглобулина для блокады синтеза аутоантител. Беременность удалось сохранить у 40 (88,8%) пациенток. По-видимому, этот вариант НЛФ, сопровождающий- ся хроническим эндометритом с на- личием тонкого эндометрия, наруше- нием гемодинамики матки и явления- ми сенсибилизации к прогестерону, является более неблагоприятным в плане сохранения беременности, чем два предыдущих варианта, и требует более тщательной и длительной под- готовки к беременности, более тща- тельного контроля и интенсивной те- рапии при беременности. Таким образом, наш опыт примене- ния дидрогестерона в течение 10 лет показал высокую эффективность это- го препарата по сохранению беремен- ности при угрозе ее прерывания, от- сутствие побочных действий на состо- яние здоровья матери и ребенка по данным катамнеза.