Primenenie azitromitsina pri lechenii khlamidiynoy infektsii u beremennykh zhenshchin
- Authors: Nikonov AP1, Chilova RA1, Ostroumova MV1, Stetsyuk OU1, Andreeva IV1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 11, No 3 (2009)
- Pages: 12-15
- Section: Articles
- URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/28017
- ID: 28017
Cite item
Full Text
Abstract
Данные о влиянии хламидийной инфекции на течение и исход беременности чрезвычайно противоречивы. Результаты некоторых исследований указывают на то, что наличие хламидийной инфекции половых путей у матери может приводить к повышению частоты случаев невынашивания беременности, мертворождения, преждевременных родов и разрыва плодных оболочек, к развитию эндометрита и сальпингита в послеродовом периоде, а также к рождению детей с низкой массой тела. Так, например, в ходе проспективного исследования, выполненного в США, показано, что инфицирование C. trachomatis во время беременности приводит к задержке внутриутробного развития плода, а также повышает риск преждевременных родов. В некоторых других исследованиях связь хламидийной инфекции с неблагоприятными исходами беременности не доказана. С другой стороны, не подлежит сомнению, что урогенитальный хламидиоз у беременных является фактором риска развития хламидийной инфекции у новорожденных. Инфицирование происходит в 23–70% случаев, преимущественно во время родов при прохождении плода через инфицированные родовые пути. При этом у 11–50% детей, рожденных женщинами с хламидиозом, в первые две недели жизни развивается конъюнктивит, а у 3–16% на 1–3-м месяце жизни – хламидийная пневмония. Таким образом, учитывая высокую частоту инфицирования C. trachomatis у беременных и значение данного патогена в развитии осложнений у матери и плода, целесообразность антибактериальной терапии хламидийной инфекции в период беременности в настоящее время не вызывает сомнений.
Full Text
По данным Всемирной организации здравоохранения, частота обнаружения Chlamydia trachomatis у беременных колеблется в очень широких пределах – от 2 до 37%, в среднем составляя 6–8% [1] и достигая 70% у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом [2]. Наиболее частыми клиническими проявлениями хламидийной инфекции являются уретрит и слизисто-гнойный цервицит, кроме того, хламидии являются одной из ведущих причин развития ВЗОМТ [3, 4]. Следует отметить, что у 60% женщин хламидийная инфекция протекает бессимптомно [5]. Данные о влиянии хламидийной инфекции на течение и исход беременности чрезвычайно противоречивы. Результаты некоторых исследований указывают на то, что наличие хламидийной инфекции половых путей у матери может приводить к повышению частоты случаев невынашивания беременности, мертворождения, преждевременных родов и разрыва плодных оболочек, к развитию эндометрита и сальпингита в послеродовом периоде, а также к рождению детей с низкой массой тела [6–11]. Так, например, в ходе проспективного исследования, выполненного в США, показано, что инфицирование C. trachomatis во время беременности приводит к задержке внутриутробного развития плода (отношение шансов – ОШ – 2,4; 95% доверительный интервал – ДИ – 1,3–4,2), а также повышает риск преждевременных родов (ОШ – 1,6; 95% ДИ – 1–2,5) [11]. В некоторых других исследованиях связь хламидийной инфекции с неблагоприятными исходами беременности не доказана [12]. С другой стороны, не подлежит сомнению, что урогенитальный хламидиоз у беременных является фактором риска развития хламидийной инфекции у новорожденных. Инфицирование происходит в 23–70% случаев, преимущественно во время родов при прохождении плода через инфицированные родовые пути. При этом у 11–50% детей, рожденных женщинами с хламидиозом, в первые две недели жизни развивается конъюнктивит, а у 3–16% на 1–3-м месяце жизни – хламидийная пневмония [13]. Таким образом, учитывая высокую частоту инфицирования C. trachomatis у беременных и значение данного патогена в развитии осложнений у матери и плода, целесообразность антибактериальной терапии хламидийной инфекции в период беременности в настоящее время не вызывает сомнений. Однако при беременности применение многих высокоэффективных препаратов для лечения хламидийной инфекции (тетрациклины, фторхинолоны) запрещено вследствие их возможного тератогенного и/или эмбрио- и фетотоксического действия. До недавнего времени рекомендации по лечению хламидийной инфекции во время беременности предусматривали применение эритромицина (внутрь по 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней) [14–17] или амоксициллина (внутрь по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней) [14, 15, 17]. Эффективность эритромицина при лечении урогенитального хламидиоза во время беременности достаточно высока и составляет по разным данным от 72 до 95% [15, 18]. Однако у 30–50% пациенток [18] (в одном из исследований [19] – у всех беременных женщин) отмечены нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что нередко приводило к отказу от приема этого препарата. Амоксициллин отличается лучшей переносимостью (частота нежелательных реакций составляет 1,5–12,8%) и приемлемой эффективностью, которая, по данным разных авторов, варьирует от 58–80 [18] до 85–99% [20, 21]. Однако необходимость длительного многократного приема эритромицина и амоксициллина может существенно снижать комплаентность [18]. В настоящее время наиболее оптимальным препаратом для лечения урогенитального хламидиоза во время беременности представляется азитромицин. Первые данные о возможности применения азитромицина при хламидийной инфекции у беременных получены еще в 1996 г. В сравнительном исследовании было установлено, что по клинической и бактериологической эффективности при цервиците, вызванном C. trachomatis, азитромицин в дозе 1 г однократно не уступает эритромицину, назначаемому в дозе 500 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней. Никаких различий между группами по исходам беременности не выявлено [22]. Для подтверждения эффективности и безопасности применения азитромицина при лечении хламидийной инфекции во время беременности при поддержке Центров по контролю за заболеваниями (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) в США было инициировано ретроспективное когортное исследование. При анализе результатов лечения 277 беременных женщин с хламидийной инфекцией оказалось, что эффективность азитромицина в данной популяции составила 97% (95% ДИ – 92,9–99,2%), амоксициллина – 95% (95% ДИ – 76,2–99,9%) и эритромицина – 64% (95% ДИ – 44,1–81,4%). Таким образом, в данном исследовании эффективность азитромицина оказалась достоверно (p<0,0001) выше, чем эритромицина. Различий в исходах беременности (как в отношении самих пациенток, так и их потомства) при лечении указанными препаратами не выявлено [23]. На основании результатов данного исследования в новом руководстве CDC по лечению инфекций, передающихся половыми путями (ИППП) (2006 г.) азитромицин (1 г внутрь однократно), наряду с амоксициллином (по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней), рассматривается в качестве препарата выбора для лечения хламидийной инфекции у беременных женщин [24]. В качестве альтернативных режимов лечения рекомендовано использование различных препаратов эритромицина (эритромицин по 500 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7 дней, эритромицин по 250 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 14 дней, эритромицина этилсукцинат по 800 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7 дней или эритромицина этилсукцинат по 400 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 14 дней). По данным метаанализа 8 РКИ [19, 25–31], сравнивавших эффективность и безопасность применения однократной дозы азитромицина (1 г) с эритромицином или амоксициллином при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин [18], азитромицин по эффективности не уступал 7-дневным курсам лечения препаратами сравнения (OШ – 1,45; 95% ДИ – 0,82–2,57 в популяции пациенток, пригодных для клинической оценки; n=344). В то же время как при сравнении с лечением эритромицином применение азитромицина сопровождалось достоверно меньшей частотой нежелательных реакций со стороны ЖКТ (ОШ – 0,11; 95% ДИ – 0,07–0,18), а также достоверно более редким преждевременным прекращением участия пациенток в исследовании (ОШ – 0,12; 95% ДИ – 0,04–0,37) и лучшей комплаентностью (ОШ – 23,7; 95% ДИ – 9,34–60,14). В систематическом Кокрановском обзоре, включавшем 11 РКИ, проведен анализ сравнительной эффективности применения эритромицина, амоксициллина, азитромицина и клиндамицина у беременных женщин с хламидийной инфекцией. На основании его результатов авторы указали, что показатель микробиологической эффективности (эрадикация возбудителя, свидетельствующая об отсутствии риска заболевания новорожденного или матери) составил «около 90% для всех исследованных антибиотиков» [32]. В то же время при сравнении результатов лечения беременных женщин с хламидийной инфекцией, полученных в отдельных исследованиях, оказалось, что частота излечения при применении эритромицина составляла 72–95% (в среднем 86%), клиндамицина – 90–95% (в среднем 92%), амоксициллина – 80–100% (в среднем 93%), а азитромицина –88–100% (в среднем 95%) [13]. Сведения об эффективности и переносимости азитромицина и препаратов сравнения при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин, а также о комплаентности пациенток представлены в таблице. Частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ при применении указанных антибиотиков составила в среднем 37% (от 13 до 100%) для эритромицина, 11% (от 6 до 16%) – для амоксициллина, 10% – для клиндамицина и 11% (от 0 до 17%) – для азитромицина [13]. Хорошая переносимость азитромицина также продемонстрирована в большом проспективном исследовании применения его однократной дозы при хламидийной инфекции у 147 беременных женщин. Нежелательные явления в целом были зарегистрированы у 5% пациенток, в подавляющем большинстве случаев их проявления были незначительными [34]. Результаты небольшого пилотного сравнительного исследования эффективности и безопасности азитромицина и эритромицина при лечении урогенитального хламидиоза у женщин в III триместре беременности, выполненного российскими авторами [33], полностью согласуются с представленными выше данными. Так, частота излечения пациенток составила 96 и 90% соответственно, а частота нежелательных явлений – 4 и 33% соответственно. Кроме того, нежелательные явления, отмеченные при приеме азитромицина (чувство тяжести в желудке у 1 пациентки), были незначительными, в то время как при применении эритромицина они были более выраженными (тошнота, диарея, боли в животе), что привело к отмене препарата (у 1 пациентки) и к изменению схемы лечения (у 1 пациентки). В ряде исследований также изучалось применение клиндамицина для терапии хламидийной инфекции во время беременности, однако опыт его использования при данной нозологии крайне ограничен, а стоимость лечения оказалась в несколько раз выше таковой традиционно используемых препаратов (эритромицина, амоксициллина, азитромицина) [13]. Кроме того, применение клиндамицина во время беременности небезопасно, так как препарат проходит через плаценту в высоких концентрациях и может кумулировать в печени плода [35]. Некоторые рекомендации по лечению хламидийной инфекции во время беременности также включают другие макролиды – спирамицин [16] и джозамицин [16, 17, 36]. Доказательная база, подтверждающая эффективность и безопасность данных препаратов при лечении хламидийной инфекции во время беременности, представлена ниже. Спирамицин не входит ни в один международный стандарт по лечению хламидийной инфекции [14, 16, 24]. В базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено 74 публикации по применению спирамицина во время беременности, однако большинство из них посвящено лечению токсоплазмоза. Только одно исследование, представленное в базе данных Medline, продемонстрировало эффективность спирамицина (в дозе 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 14 дней) у взрослых пациентов с хламидийной инфекцией; частота излечения при применении спирамицина составила 98% (125/128 пациентов), но беременные женщины в данном исследовании участия не принимали [37]. Исследования, выполненные российскими специалистами [7, 38] (кроме [39]), представляли собой опыт клинического применения спирамицина и включали небольшое число беременных женщин, что на данный момент не позволяет полностью аргументировать использование спирамицина при данной нозологической форме. Несмотря на то что джозамицин включен в Европейские и Российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции у беременных женщин, данных о его безопасности и эффективности у данной категории пациенток практически нет. Исследования, выполненные российскими авторами [40, 41], показали высокую эффективность джозамицина при хламидиозе у беременных (90–100%), однако включали слишком малое число пациенток, что не позволяет в достаточной степени оценить эффективность и безопасность джозамицина для потомства при лечении хламидийной инфекции во время беременности. В целом клинический опыт применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования данного препарата у беременных не проводились, поэтому немногочисленные неблагоприятные перинатальные исходы могут остаться незамеченными. При поиске в базе данных Medline по терминам «Джозамицин И хламидийная инфекция И беременность» («Josamycin» [Mesh] AND «Chlamydia Infections» [Mesh] AND «Pregnancy» [Mesh]) были найдены ссылки всего на 2 публикации: в работе L.Fedele и соавт. (1989 г.) нет абстракта [42], а в публикации российских авторов А.А.Хрянина и О.В.Решетникова (журнал «Антибиотики и химиотерапия», 2007 г.) сделан вывод о том, что «джозамицин уступает азитромицину по ряду фармакологических параметров, комплаентности и безопасности, в связи с чем не должен использоваться у беременных женщин» [43]. Однако, даже если предположить, что спирамицин и джозамицин обладают эквивалентной азитромицину эффективностью и безопасностью при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин, невозможно оспорить тот факт, что терапия одной дозой или коротким курсом азитромицина удобнее и дешевле для пациентов, чем многократный прием джозамицина или спирамицина в течение 7–12 дней. В пособии для врачей по лечению инфекций в акушерстве и гинекологии (2006 г.), утвержденном директором Департамента фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Н.Н.Володиным, указано, что азитромицин является «наиболее эффективным и удобным в применении препаратом, и в настоящее время накоплено уже достаточно данных для того, чтобы рекомендовать его рутинное использование у беременных женщин» [44]. Азитромицин включен в проект российских национальных стандартов по терапии хламидийной инфекции (2008 г.) [45], а также в клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов (2008 г.) [46] и Российского общества акушеров-гинекологов и Ассоциации медицинских обществ по качеству (2009 г.) [47] для лечения хламидийной инфекции у беременных женщин, что является закономерным выражением признания российскими экспертами высокой эффективности данного антибиотика в лечении хламидийной инфекции и благоприятного профиля безопасности применения препарата во время беременности.×
References
- Kovacs L, Nagy E, Berbik I et al. The frequency and the role of Chlamydia trachomatis infection in premature labor. Int J Gynaecol Obstet 1998; 62: 47–54.
- Евсюкова Н.Н., Кошелева Н.Г., Башлякова М.М. Хламидийная инфекция в акушерстве и перинатологии. Спб., 1995.
- Hueston W.J, Lenhart J.G. A decision analysis to guide antibiotic selection for Chlamydia infection during pregnancy. Arch Fam Med 1997; 6: 551–5.
- Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted disease surveillance 2003 supplement. Atlanta, GA: CDC; 2004.
- Smith J.R, Tailor-Robinson D. infection due to Chlamydia trachomatis in pregnancy and the newborn. Bailliers Clin Obstet Gynecol 1993; 7 (1): 237–55.
- Martin D.H, Koutsky L, Eschenbach D.A et al. Prematurity and perinatal mortality in pregnancies complicated by maternal Chlamydia trachomatis infections. JAMA 1982; 247: 1585–8.
- Савичева А.М., Башмакова М.А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия. М.: Медицинская книга, 1998; с. 65–87.
- Rastogi S, Kapur S, Salhan S et al. Chlamydia trachomatis infection in pregnancy: Risk factor for an adverce outcome. Brit J Biomed Scien 1999; 56: 94–8.
- Andrews W.W, Goldenberg R.L, Mercer B et al. The Preterm Prediction Study: association of second - trimester genitourinary Chlamydia infection with subsequent spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 662–8.
- Cohen I, Veille J.C, Calkins B.M. Improved pregnancy outcome following successful treatment of chlamydial infection. JAMA 1990; 263: 3160–3.
- Mullick S, Watson-Jones D, Beksinska M et al. Sexually transmitted infections in pregnancy: prevalence, impact on pregnancy outcomes, and approach to treatment in developing countries. Sex Trans Infect 2005; 81: 294–302.
- Fiest A, Sydler Т, Gebbers S.S et al. No association of Chlamydia with abortion. J Soc Med 1999; 92 (5): 237–8.
- Miller J.M, Martin D.H. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. Drugs 2000; 60 (3): 597–605.
- Guidelines for the management of sexually transmitted infections. World Health Organization, 2003.
- Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR 2002; 51 (6): 34.
- Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи. Кубанова А.А., ред. М.: ГЭОТАР - МЕД, 2003.
- Radcliffe K et al. European STD Guidelines. Int J STD & AIDS 2001; 12 (3): 30–3.
- Pitsouni E, Iavazzo C, Athanasiou S, Falagas M.E. Single - dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta - analysis of randomised controlled trials. Int J Antimicrob Agents 2007; 30 (3): 213–21.
- Bush M.R, Rosa C. Azithromycin and erythromycin in the treatment of cervical chlamydial infection during pregnancy. Obstet Gynecol 1994; 84: 61–3.
- Alary M, Loey J.R, Moutquih J.M et al. Randomized prospective study comparing erythromycin and amoxycillin in the treatment of genital chlamydial infection in pregnancy. Lancet 1994; 344: 1461–5.
- Magat A.H, Alger L.S, Nagey D.A et al. Double - blinded randomized study comparing amoxicillin and erythromycin for treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Obstet Gynecol 1993; 81: 745–9.
- Simunic V, Vrcic H, Culig J et al. Single dose of azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease in infertile and pregnant women. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996; abstr. 2.21.
- Rahangdale L, Guerry S, Bauer H.M et al. An observational cohort study of Chlamydia trachomatis treatment in pregnancy. Sex Transm Dis 2006; 33: 106–10.
- Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2006. MMWR 2006; 55 (№RR–11).
- Kacmar J, Cheh E, Montagno A, Peipert J.F. A randomized trial of azithromycin versus amoxicillin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 2001; 9: 197–202.
- Jacobson G.F, Autry A.M, Kirby R.S et al. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 1352–4.
- Wehbeh H.A, Ruggeirio R.M, Shahem S et al. Single - dose azithromycin for Chlamydia in pregnant women. J Reprod Med 1998; 43: 509–14.
- Adair C.D, Gunter M, Stovall T.G et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin. Obstet Gynecol 1998; 91: 165–8.
- Edwards M.S, Newman R.B, Carter S.G et al. Randomized clinical trial of azithromycin vs erythromycin for the treatment of Chlamydia cervicitis in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 1997; 4: 333–7.
- Rosenn M.F, Macones G.A, Silverman N.S. Randomized trial of erythromycin and azithromycin for treatment of chlamydial infection in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 1996; 3: 241–4.
- Gunter M.E, Adair C.D, Ernest J.M, Mc Elroy G. Azithromycin powder versus erythromycin in the treatment of chlamydial cervicitis in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 1996; 4: 53.
- Brocklehurst P, Rooney G. Interventions for treating genital chlamydia trachomatis infection in pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
- Асцатурова О.Р., Остроумов О.А., Гурская Т.Ю., Никонов А.П. Сравнительная эффективность азитромицина и эритромицина в терапии урогенитального хламидиоза в III триместре беременности. Consilium Medicum. Гинекология. 2001; 3 (1).
- Miller Jr.J.M. Efficacy and tolerance of single - dose azithromycin for treatment of chlamydial cervicitis during pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 1995; 3: 189–92.
- Жаркова Л.П., Ушкалова Е.А., Карпов О.И. Применение антиинфекционных препаратов при беременности и кормлении грудью. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. (ред.). Смоленск: МАКМАХ, 2007; с. 423–34.
- Клинические рекомендации «Дерматовенерология 2007» (под ред. А.А.Кубановой). М.: ДЭКС - Пресс, 2007.
- Dylewski J, Clecner B, Dubois J et al. Comparison of spiramycin and doxycycline for treatment of Chlamydia trachomatis genital infections. Antimicrob. Agents Chemother 1993; 37 (6): 1373–4.
- Глазкова Л.К., Герасимова Н.М. Терешина Л.П. Опыт клинического применения ровамицина в терапии беременных с урогенитальной хламидийной инфекцией. Вестн. дерматол. и венерол. 1997; 5: 75–6.
- Качалина Т.С., Каткова Н.Ю. Выбор препарата для антибактериальной терапии хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекций у беременных. Вестн. Рос. ассоц. дерматовенер. 2001; 2: 76–80.
- Юцковский А.Д., Юцковская Я.А., Ивашков Е.А. К проблеме урогенитальных инфекций у беременных: опыт лечения вильпрафеном. Рос. журн. кож. - вен. болез. 2002; 6: 67–70.
- Берлев И.В., Тестова Г.В. Лечение урогенитального хламидиоза у беременных. Инф. в хир. 2003; 1: 4.
- Fedele L, Acaia B, Marchini M et al. Treatment of Chlamydia trachomatis endometritis with josamycin. J Chemother 1989; 1 (4 Suppl.): 911–2.
- Khrianin A.A, Reshetnikov O.V. Is it safe to use josamycin in the obstetrics practice in Russia? Antibiot Khimioter 2007; 52 (7–8): 32–6.
- Никонов А.П., Асцатурова О.Р., Чилова Р.А. и др. Инфекции в акушерстве и гинекологии: диагностика и антимикробная химиотерапия. Пособие для врачей. М., 2006.
- Национальный стандарт «Хламидийная инфекция. Неосложненная форма» (проект). Врач, 2008. Спец. вып., 5–26.
- Российское общество дерматовенерологов. Инфекции, передаваемые половым путем. Хламидийная инфекция. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. Под ред. А.А.Кубановой. М.: ДЭКС - Пресс, 2008; с 349–66.
- Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Под ред. Г.М.Савельевой, В.Н.Серова, Г.Т.Сухих. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009; с. 703–10.