Primenenie azitromitsina pri lechenii khlamidiynoy infektsii u beremennykh zhenshchin

Full Text

По данным Всемирной организации здравоохранения, частота обнаружения Chlamydia trachomatis у беременных колеблется в очень широких пределах – от 2 до 37%, в среднем составляя 6–8% [1] и достигая 70% у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом [2]. Наиболее частыми клиническими проявлениями хламидийной инфекции являются уретрит и слизисто-гнойный цервицит, кроме того, хламидии являются одной из ведущих причин развития ВЗОМТ [3, 4]. Следует отметить, что у 60% женщин хламидийная инфекция протекает бессимптомно [5]. Данные о влиянии хламидийной инфекции на течение и исход беременности чрезвычайно противоречивы. Результаты некоторых исследований указывают на то, что наличие хламидийной инфекции половых путей у матери может приводить к повышению частоты случаев невынашивания беременности, мертворождения, преждевременных родов и разрыва плодных оболочек, к развитию эндометрита и сальпингита в послеродовом периоде, а также к рождению детей с низкой массой тела [6–11]. Так, например, в ходе проспективного исследования, выполненного в США, показано, что инфицирование C. trachomatis во время беременности приводит к задержке внутриутробного развития плода (отношение шансов – ОШ – 2,4; 95% доверительный интервал – ДИ – 1,3–4,2), а также повышает риск преждевременных родов (ОШ – 1,6; 95% ДИ – 1–2,5) [11]. В некоторых других исследованиях связь хламидийной инфекции с неблагоприятными исходами беременности не доказана [12]. С другой стороны, не подлежит сомнению, что урогенитальный хламидиоз у беременных является фактором риска развития хламидийной инфекции у новорожденных. Инфицирование происходит в 23–70% случаев, преимущественно во время родов при прохождении плода через инфицированные родовые пути. При этом у 11–50% детей, рожденных женщинами с хламидиозом, в первые две недели жизни развивается конъюнктивит, а у 3–16% на 1–3-м месяце жизни – хламидийная пневмония [13]. Таким образом, учитывая высокую частоту инфицирования C. trachomatis у беременных и значение данного патогена в развитии осложнений у матери и плода, целесообразность антибактериальной терапии хламидийной инфекции в период беременности в настоящее время не вызывает сомнений. Однако при беременности применение многих высокоэффективных препаратов для лечения хламидийной инфекции (тетрациклины, фторхинолоны) запрещено вследствие их возможного тератогенного и/или эмбрио- и фетотоксического действия. До недавнего времени рекомендации по лечению хламидийной инфекции во время беременности предусматривали применение эритромицина (внутрь по 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней) [14–17] или амоксициллина (внутрь по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней) [14, 15, 17]. Эффективность эритромицина при лечении урогенитального хламидиоза во время беременности достаточно высока и составляет по разным данным от 72 до 95% [15, 18]. Однако у 30–50% пациенток [18] (в одном из исследований [19] – у всех беременных женщин) отмечены нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что нередко приводило к отказу от приема этого препарата. Амоксициллин отличается лучшей переносимостью (частота нежелательных реакций составляет 1,5–12,8%) и приемлемой эффективностью, которая, по данным разных авторов, варьирует от 58–80 [18] до 85–99% [20, 21]. Однако необходимость длительного многократного приема эритромицина и амоксициллина может существенно снижать комплаентность [18]. В настоящее время наиболее оптимальным препаратом для лечения урогенитального хламидиоза во время беременности представляется азитромицин. Первые данные о возможности применения азитромицина при хламидийной инфекции у беременных получены еще в 1996 г. В сравнительном исследовании было установлено, что по клинической и бактериологической эффективности при цервиците, вызванном C. trachomatis, азитромицин в дозе 1 г однократно не уступает эритромицину, назначаемому в дозе 500 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней. Никаких различий между группами по исходам беременности не выявлено [22]. Для подтверждения эффективности и безопасности применения азитромицина при лечении хламидийной инфекции во время беременности при поддержке Центров по контролю за заболеваниями (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) в США было инициировано ретроспективное когортное исследование. При анализе результатов лечения 277 беременных женщин с хламидийной инфекцией оказалось, что эффективность азитромицина в данной популяции составила 97% (95% ДИ – 92,9–99,2%), амоксициллина – 95% (95% ДИ – 76,2–99,9%) и эритромицина – 64% (95% ДИ – 44,1–81,4%). Таким образом, в данном исследовании эффективность азитромицина оказалась достоверно (p<0,0001) выше, чем эритромицина. Различий в исходах беременности (как в отношении самих пациенток, так и их потомства) при лечении указанными препаратами не выявлено [23]. На основании результатов данного исследования в новом руководстве CDC по лечению инфекций, передающихся половыми путями (ИППП) (2006 г.) азитромицин (1 г внутрь однократно), наряду с амоксициллином (по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней), рассматривается в качестве препарата выбора для лечения хламидийной инфекции у беременных женщин [24]. В качестве альтернативных режимов лечения рекомендовано использование различных препаратов эритромицина (эритромицин по 500 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7 дней, эритромицин по 250 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 14 дней, эритромицина этилсукцинат по 800 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7 дней или эритромицина этилсукцинат по 400 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 14 дней). По данным метаанализа 8 РКИ [19, 25–31], сравнивавших эффективность и безопасность применения однократной дозы азитромицина (1 г) с эритромицином или амоксициллином при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин [18], азитромицин по эффективности не уступал 7-дневным курсам лечения препаратами сравнения (OШ – 1,45; 95% ДИ – 0,82–2,57 в популяции пациенток, пригодных для клинической оценки; n=344). В то же время как при сравнении с лечением эритромицином применение азитромицина сопровождалось достоверно меньшей частотой нежелательных реакций со стороны ЖКТ (ОШ – 0,11; 95% ДИ – 0,07–0,18), а также достоверно более редким преждевременным прекращением участия пациенток в исследовании (ОШ – 0,12; 95% ДИ – 0,04–0,37) и лучшей комплаентностью (ОШ – 23,7; 95% ДИ – 9,34–60,14). В систематическом Кокрановском обзоре, включавшем 11 РКИ, проведен анализ сравнительной эффективности применения эритромицина, амоксициллина, азитромицина и клиндамицина у беременных женщин с хламидийной инфекцией. На основании его результатов авторы указали, что показатель микробиологической эффективности (эрадикация возбудителя, свидетельствующая об отсутствии риска заболевания новорожденного или матери) составил «около 90% для всех исследованных антибиотиков» [32]. В то же время при сравнении результатов лечения беременных женщин с хламидийной инфекцией, полученных в отдельных исследованиях, оказалось, что частота излечения при применении эритромицина составляла 72–95% (в среднем 86%), клиндамицина – 90–95% (в среднем 92%), амоксициллина – 80–100% (в среднем 93%), а азитромицина –88–100% (в среднем 95%) [13]. Сведения об эффективности и переносимости азитромицина и препаратов сравнения при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин, а также о комплаентности пациенток представлены в таблице. Частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ при применении указанных антибиотиков составила в среднем 37% (от 13 до 100%) для эритромицина, 11% (от 6 до 16%) – для амоксициллина, 10% – для клиндамицина и 11% (от 0 до 17%) – для азитромицина [13]. Хорошая переносимость азитромицина также продемонстрирована в большом проспективном исследовании применения его однократной дозы при хламидийной инфекции у 147 беременных женщин. Нежелательные явления в целом были зарегистрированы у 5% пациенток, в подавляющем большинстве случаев их проявления были незначительными [34]. Результаты небольшого пилотного сравнительного исследования эффективности и безопасности азитромицина и эритромицина при лечении урогенитального хламидиоза у женщин в III триместре беременности, выполненного российскими авторами [33], полностью согласуются с представленными выше данными. Так, частота излечения пациенток составила 96 и 90% соответственно, а частота нежелательных явлений – 4 и 33% соответственно. Кроме того, нежелательные явления, отмеченные при приеме азитромицина (чувство тяжести в желудке у 1 пациентки), были незначительными, в то время как при применении эритромицина они были более выраженными (тошнота, диарея, боли в животе), что привело к отмене препарата (у 1 пациентки) и к изменению схемы лечения (у 1 пациентки). В ряде исследований также изучалось применение клиндамицина для терапии хламидийной инфекции во время беременности, однако опыт его использования при данной нозологии крайне ограничен, а стоимость лечения оказалась в несколько раз выше таковой традиционно используемых препаратов (эритромицина, амоксициллина, азитромицина) [13]. Кроме того, применение клиндамицина во время беременности небезопасно, так как препарат проходит через плаценту в высоких концентрациях и может кумулировать в печени плода [35]. Некоторые рекомендации по лечению хламидийной инфекции во время беременности также включают другие макролиды – спирамицин [16] и джозамицин [16, 17, 36]. Доказательная база, подтверждающая эффективность и безопасность данных препаратов при лечении хламидийной инфекции во время беременности, представлена ниже. Спирамицин не входит ни в один международный стандарт по лечению хламидийной инфекции [14, 16, 24]. В базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено 74 публикации по применению спирамицина во время беременности, однако большинство из них посвящено лечению токсоплазмоза. Только одно исследование, представленное в базе данных Medline, продемонстрировало эффективность спирамицина (в дозе 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 14 дней) у взрослых пациентов с хламидийной инфекцией; частота излечения при применении спирамицина составила 98% (125/128 пациентов), но беременные женщины в данном исследовании участия не принимали [37]. Исследования, выполненные российскими специалистами [7, 38] (кроме [39]), представляли собой опыт клинического применения спирамицина и включали небольшое число беременных женщин, что на данный момент не позволяет полностью аргументировать использование спирамицина при данной нозологической форме. Несмотря на то что джозамицин включен в Европейские и Российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции у беременных женщин, данных о его безопасности и эффективности у данной категории пациенток практически нет. Исследования, выполненные российскими авторами [40, 41], показали высокую эффективность джозамицина при хламидиозе у беременных (90–100%), однако включали слишком малое число пациенток, что не позволяет в достаточной степени оценить эффективность и безопасность джозамицина для потомства при лечении хламидийной инфекции во время беременности. В целом клинический опыт применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования данного препарата у беременных не проводились, поэтому немногочисленные неблагоприятные перинатальные исходы могут остаться незамеченными. При поиске в базе данных Medline по терминам «Джозамицин И хламидийная инфекция И беременность» («Josamycin» [Mesh] AND «Chlamydia Infections» [Mesh] AND «Pregnancy» [Mesh]) были найдены ссылки всего на 2 публикации: в работе L.Fedele и соавт. (1989 г.) нет абстракта [42], а в публикации российских авторов А.А.Хрянина и О.В.Решетникова (журнал «Антибиотики и химиотерапия», 2007 г.) сделан вывод о том, что «джозамицин уступает азитромицину по ряду фармакологических параметров, комплаентности и безопасности, в связи с чем не должен использоваться у беременных женщин» [43]. Однако, даже если предположить, что спирамицин и джозамицин обладают эквивалентной азитромицину эффективностью и безопасностью при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин, невозможно оспорить тот факт, что терапия одной дозой или коротким курсом азитромицина удобнее и дешевле для пациентов, чем многократный прием джозамицина или спирамицина в течение 7–12 дней. В пособии для врачей по лечению инфекций в акушерстве и гинекологии (2006 г.), утвержденном директором Департамента фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Н.Н.Володиным, указано, что азитромицин является «наиболее эффективным и удобным в применении препаратом, и в настоящее время накоплено уже достаточно данных для того, чтобы рекомендовать его рутинное использование у беременных женщин» [44]. Азитромицин включен в проект российских национальных стандартов по терапии хламидийной инфекции (2008 г.) [45], а также в клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов (2008 г.) [46] и Российского общества акушеров-гинекологов и Ассоциации медицинских обществ по качеству (2009 г.) [47] для лечения хламидийной инфекции у беременных женщин, что является закономерным выражением признания российскими экспертами высокой эффективности данного антибиотика в лечении хламидийной инфекции и благоприятного профиля безопасности применения препарата во время беременности.

About the authors

A P Nikonov

R A Chilova

M V Ostroumova

O U Stetsyuk

I V Andreeva

References

Supplementary files