Primenenie azitromitsina pri lechenii khlamidiynoy infektsii u beremennykh zhenshchin


Cite item

Full Text

Abstract

Данные о влиянии хламидийной инфекции на течение и исход беременности чрезвычайно противоречивы. Результаты некоторых исследований указывают на то, что наличие хламидийной инфекции половых путей у матери может приводить к повышению частоты случаев невынашивания беременности, мертворождения, преждевременных родов и разрыва плодных оболочек, к развитию эндометрита и сальпингита в послеродовом периоде, а также к рождению детей с низкой массой тела. Так, например, в ходе проспективного исследования, выполненного в США, показано, что инфицирование C. trachomatis во время беременности приводит к задержке внутриутробного развития плода, а также повышает риск преждевременных родов. В некоторых других исследованиях связь хламидийной инфекции с неблагоприятными исходами беременности не доказана. С другой стороны, не подлежит сомнению, что урогенитальный хламидиоз у беременных является фактором риска развития хламидийной инфекции у новорожденных. Инфицирование происходит в 23–70% случаев, преимущественно во время родов при прохождении плода через инфицированные родовые пути. При этом у 11–50% детей, рожденных женщинами с хламидиозом, в первые две недели жизни развивается конъюнктивит, а у 3–16% на 1–3-м месяце жизни – хламидийная пневмония. Таким образом, учитывая высокую частоту инфицирования C. trachomatis у беременных и значение данного патогена в развитии осложнений у матери и плода, целесообразность антибактериальной терапии хламидийной инфекции в период беременности в настоящее время не вызывает сомнений.

Full Text

По данным Всемирной организации здравоохранения, частота обнаружения Chlamydia trachomatis у беременных колеблется в очень широких пределах – от 2 до 37%, в среднем составляя 6–8% [1] и достигая 70% у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом [2]. Наиболее частыми клиническими проявлениями хламидийной инфекции являются уретрит и слизисто-гнойный цервицит, кроме того, хламидии являются одной из ведущих причин развития ВЗОМТ [3, 4]. Следует отметить, что у 60% женщин хламидийная инфекция протекает бессимптомно [5]. Данные о влиянии хламидийной инфекции на течение и исход беременности чрезвычайно противоречивы. Результаты некоторых исследований указывают на то, что наличие хламидийной инфекции половых путей у матери может приводить к повышению частоты случаев невынашивания беременности, мертворождения, преждевременных родов и разрыва плодных оболочек, к развитию эндометрита и сальпингита в послеродовом периоде, а также к рождению детей с низкой массой тела [6–11]. Так, например, в ходе проспективного исследования, выполненного в США, показано, что инфицирование C. trachomatis во время беременности приводит к задержке внутриутробного развития плода (отношение шансов – ОШ – 2,4; 95% доверительный интервал – ДИ – 1,3–4,2), а также повышает риск преждевременных родов (ОШ – 1,6; 95% ДИ – 1–2,5) [11]. В некоторых других исследованиях связь хламидийной инфекции с неблагоприятными исходами беременности не доказана [12]. С другой стороны, не подлежит сомнению, что урогенитальный хламидиоз у беременных является фактором риска развития хламидийной инфекции у новорожденных. Инфицирование происходит в 23–70% случаев, преимущественно во время родов при прохождении плода через инфицированные родовые пути. При этом у 11–50% детей, рожденных женщинами с хламидиозом, в первые две недели жизни развивается конъюнктивит, а у 3–16% на 1–3-м месяце жизни – хламидийная пневмония [13]. Таким образом, учитывая высокую частоту инфицирования C. trachomatis у беременных и значение данного патогена в развитии осложнений у матери и плода, целесообразность антибактериальной терапии хламидийной инфекции в период беременности в настоящее время не вызывает сомнений. Однако при беременности применение многих высокоэффективных препаратов для лечения хламидийной инфекции (тетрациклины, фторхинолоны) запрещено вследствие их возможного тератогенного и/или эмбрио- и фетотоксического действия. До недавнего времени рекомендации по лечению хламидийной инфекции во время беременности предусматривали применение эритромицина (внутрь по 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней) [14–17] или амоксициллина (внутрь по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней) [14, 15, 17]. Эффективность эритромицина при лечении урогенитального хламидиоза во время беременности достаточно высока и составляет по разным данным от 72 до 95% [15, 18]. Однако у 30–50% пациенток [18] (в одном из исследований [19] – у всех беременных женщин) отмечены нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что нередко приводило к отказу от приема этого препарата. Амоксициллин отличается лучшей переносимостью (частота нежелательных реакций составляет 1,5–12,8%) и приемлемой эффективностью, которая, по данным разных авторов, варьирует от 58–80 [18] до 85–99% [20, 21]. Однако необходимость длительного многократного приема эритромицина и амоксициллина может существенно снижать комплаентность [18]. В настоящее время наиболее оптимальным препаратом для лечения урогенитального хламидиоза во время беременности представляется азитромицин. Первые данные о возможности применения азитромицина при хламидийной инфекции у беременных получены еще в 1996 г. В сравнительном исследовании было установлено, что по клинической и бактериологической эффективности при цервиците, вызванном C. trachomatis, азитромицин в дозе 1 г однократно не уступает эритромицину, назначаемому в дозе 500 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней. Никаких различий между группами по исходам беременности не выявлено [22]. Для подтверждения эффективности и безопасности применения азитромицина при лечении хламидийной инфекции во время беременности при поддержке Центров по контролю за заболеваниями (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) в США было инициировано ретроспективное когортное исследование. При анализе результатов лечения 277 беременных женщин с хламидийной инфекцией оказалось, что эффективность азитромицина в данной популяции составила 97% (95% ДИ – 92,9–99,2%), амоксициллина – 95% (95% ДИ – 76,2–99,9%) и эритромицина – 64% (95% ДИ – 44,1–81,4%). Таким образом, в данном исследовании эффективность азитромицина оказалась достоверно (p<0,0001) выше, чем эритромицина. Различий в исходах беременности (как в отношении самих пациенток, так и их потомства) при лечении указанными препаратами не выявлено [23]. На основании результатов данного исследования в новом руководстве CDC по лечению инфекций, передающихся половыми путями (ИППП) (2006 г.) азитромицин (1 г внутрь однократно), наряду с амоксициллином (по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней), рассматривается в качестве препарата выбора для лечения хламидийной инфекции у беременных женщин [24]. В качестве альтернативных режимов лечения рекомендовано использование различных препаратов эритромицина (эритромицин по 500 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7 дней, эритромицин по 250 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 14 дней, эритромицина этилсукцинат по 800 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7 дней или эритромицина этилсукцинат по 400 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 14 дней). По данным метаанализа 8 РКИ [19, 25–31], сравнивавших эффективность и безопасность применения однократной дозы азитромицина (1 г) с эритромицином или амоксициллином при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин [18], азитромицин по эффективности не уступал 7-дневным курсам лечения препаратами сравнения (OШ – 1,45; 95% ДИ – 0,82–2,57 в популяции пациенток, пригодных для клинической оценки; n=344). В то же время как при сравнении с лечением эритромицином применение азитромицина сопровождалось достоверно меньшей частотой нежелательных реакций со стороны ЖКТ (ОШ – 0,11; 95% ДИ – 0,07–0,18), а также достоверно более редким преждевременным прекращением участия пациенток в исследовании (ОШ – 0,12; 95% ДИ – 0,04–0,37) и лучшей комплаентностью (ОШ – 23,7; 95% ДИ – 9,34–60,14). В систематическом Кокрановском обзоре, включавшем 11 РКИ, проведен анализ сравнительной эффективности применения эритромицина, амоксициллина, азитромицина и клиндамицина у беременных женщин с хламидийной инфекцией. На основании его результатов авторы указали, что показатель микробиологической эффективности (эрадикация возбудителя, свидетельствующая об отсутствии риска заболевания новорожденного или матери) составил «около 90% для всех исследованных антибиотиков» [32]. В то же время при сравнении результатов лечения беременных женщин с хламидийной инфекцией, полученных в отдельных исследованиях, оказалось, что частота излечения при применении эритромицина составляла 72–95% (в среднем 86%), клиндамицина – 90–95% (в среднем 92%), амоксициллина – 80–100% (в среднем 93%), а азитромицина –88–100% (в среднем 95%) [13]. Сведения об эффективности и переносимости азитромицина и препаратов сравнения при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин, а также о комплаентности пациенток представлены в таблице. Частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ при применении указанных антибиотиков составила в среднем 37% (от 13 до 100%) для эритромицина, 11% (от 6 до 16%) – для амоксициллина, 10% – для клиндамицина и 11% (от 0 до 17%) – для азитромицина [13]. Хорошая переносимость азитромицина также продемонстрирована в большом проспективном исследовании применения его однократной дозы при хламидийной инфекции у 147 беременных женщин. Нежелательные явления в целом были зарегистрированы у 5% пациенток, в подавляющем большинстве случаев их проявления были незначительными [34]. Результаты небольшого пилотного сравнительного исследования эффективности и безопасности азитромицина и эритромицина при лечении урогенитального хламидиоза у женщин в III триместре беременности, выполненного российскими авторами [33], полностью согласуются с представленными выше данными. Так, частота излечения пациенток составила 96 и 90% соответственно, а частота нежелательных явлений – 4 и 33% соответственно. Кроме того, нежелательные явления, отмеченные при приеме азитромицина (чувство тяжести в желудке у 1 пациентки), были незначительными, в то время как при применении эритромицина они были более выраженными (тошнота, диарея, боли в животе), что привело к отмене препарата (у 1 пациентки) и к изменению схемы лечения (у 1 пациентки). В ряде исследований также изучалось применение клиндамицина для терапии хламидийной инфекции во время беременности, однако опыт его использования при данной нозологии крайне ограничен, а стоимость лечения оказалась в несколько раз выше таковой традиционно используемых препаратов (эритромицина, амоксициллина, азитромицина) [13]. Кроме того, применение клиндамицина во время беременности небезопасно, так как препарат проходит через плаценту в высоких концентрациях и может кумулировать в печени плода [35]. Некоторые рекомендации по лечению хламидийной инфекции во время беременности также включают другие макролиды – спирамицин [16] и джозамицин [16, 17, 36]. Доказательная база, подтверждающая эффективность и безопасность данных препаратов при лечении хламидийной инфекции во время беременности, представлена ниже. Спирамицин не входит ни в один международный стандарт по лечению хламидийной инфекции [14, 16, 24]. В базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено 74 публикации по применению спирамицина во время беременности, однако большинство из них посвящено лечению токсоплазмоза. Только одно исследование, представленное в базе данных Medline, продемонстрировало эффективность спирамицина (в дозе 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 14 дней) у взрослых пациентов с хламидийной инфекцией; частота излечения при применении спирамицина составила 98% (125/128 пациентов), но беременные женщины в данном исследовании участия не принимали [37]. Исследования, выполненные российскими специалистами [7, 38] (кроме [39]), представляли собой опыт клинического применения спирамицина и включали небольшое число беременных женщин, что на данный момент не позволяет полностью аргументировать использование спирамицина при данной нозологической форме. Несмотря на то что джозамицин включен в Европейские и Российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции у беременных женщин, данных о его безопасности и эффективности у данной категории пациенток практически нет. Исследования, выполненные российскими авторами [40, 41], показали высокую эффективность джозамицина при хламидиозе у беременных (90–100%), однако включали слишком малое число пациенток, что не позволяет в достаточной степени оценить эффективность и безопасность джозамицина для потомства при лечении хламидийной инфекции во время беременности. В целом клинический опыт применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования данного препарата у беременных не проводились, поэтому немногочисленные неблагоприятные перинатальные исходы могут остаться незамеченными. При поиске в базе данных Medline по терминам «Джозамицин И хламидийная инфекция И беременность» («Josamycin» [Mesh] AND «Chlamydia Infections» [Mesh] AND «Pregnancy» [Mesh]) были найдены ссылки всего на 2 публикации: в работе L.Fedele и соавт. (1989 г.) нет абстракта [42], а в публикации российских авторов А.А.Хрянина и О.В.Решетникова (журнал «Антибиотики и химиотерапия», 2007 г.) сделан вывод о том, что «джозамицин уступает азитромицину по ряду фармакологических параметров, комплаентности и безопасности, в связи с чем не должен использоваться у беременных женщин» [43]. Однако, даже если предположить, что спирамицин и джозамицин обладают эквивалентной азитромицину эффективностью и безопасностью при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин, невозможно оспорить тот факт, что терапия одной дозой или коротким курсом азитромицина удобнее и дешевле для пациентов, чем многократный прием джозамицина или спирамицина в течение 7–12 дней. В пособии для врачей по лечению инфекций в акушерстве и гинекологии (2006 г.), утвержденном директором Департамента фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Н.Н.Володиным, указано, что азитромицин является «наиболее эффективным и удобным в применении препаратом, и в настоящее время накоплено уже достаточно данных для того, чтобы рекомендовать его рутинное использование у беременных женщин» [44]. Азитромицин включен в проект российских национальных стандартов по терапии хламидийной инфекции (2008 г.) [45], а также в клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов (2008 г.) [46] и Российского общества акушеров-гинекологов и Ассоциации медицинских обществ по качеству (2009 г.) [47] для лечения хламидийной инфекции у беременных женщин, что является закономерным выражением признания российскими экспертами высокой эффективности данного антибиотика в лечении хламидийной инфекции и благоприятного профиля безопасности применения препарата во время беременности.
×

References

  1. Kovacs L, Nagy E, Berbik I et al. The frequency and the role of Chlamydia trachomatis infection in premature labor. Int J Gynaecol Obstet 1998; 62: 47–54.
  2. Евсюкова Н.Н., Кошелева Н.Г., Башлякова М.М. Хламидийная инфекция в акушерстве и перинатологии. Спб., 1995.
  3. Hueston W.J, Lenhart J.G. A decision analysis to guide antibiotic selection for Chlamydia infection during pregnancy. Arch Fam Med 1997; 6: 551–5.
  4. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted disease surveillance 2003 supplement. Atlanta, GA: CDC; 2004.
  5. Smith J.R, Tailor-Robinson D. infection due to Chlamydia trachomatis in pregnancy and the newborn. Bailliers Clin Obstet Gynecol 1993; 7 (1): 237–55.
  6. Martin D.H, Koutsky L, Eschenbach D.A et al. Prematurity and perinatal mortality in pregnancies complicated by maternal Chlamydia trachomatis infections. JAMA 1982; 247: 1585–8.
  7. Савичева А.М., Башмакова М.А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия. М.: Медицинская книга, 1998; с. 65–87.
  8. Rastogi S, Kapur S, Salhan S et al. Chlamydia trachomatis infection in pregnancy: Risk factor for an adverce outcome. Brit J Biomed Scien 1999; 56: 94–8.
  9. Andrews W.W, Goldenberg R.L, Mercer B et al. The Preterm Prediction Study: association of second - trimester genitourinary Chlamydia infection with subsequent spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 662–8.
  10. Cohen I, Veille J.C, Calkins B.M. Improved pregnancy outcome following successful treatment of chlamydial infection. JAMA 1990; 263: 3160–3.
  11. Mullick S, Watson-Jones D, Beksinska M et al. Sexually transmitted infections in pregnancy: prevalence, impact on pregnancy outcomes, and approach to treatment in developing countries. Sex Trans Infect 2005; 81: 294–302.
  12. Fiest A, Sydler Т, Gebbers S.S et al. No association of Chlamydia with abortion. J Soc Med 1999; 92 (5): 237–8.
  13. Miller J.M, Martin D.H. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. Drugs 2000; 60 (3): 597–605.
  14. Guidelines for the management of sexually transmitted infections. World Health Organization, 2003.
  15. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR 2002; 51 (6): 34.
  16. Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи. Кубанова А.А., ред. М.: ГЭОТАР - МЕД, 2003.
  17. Radcliffe K et al. European STD Guidelines. Int J STD & AIDS 2001; 12 (3): 30–3.
  18. Pitsouni E, Iavazzo C, Athanasiou S, Falagas M.E. Single - dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta - analysis of randomised controlled trials. Int J Antimicrob Agents 2007; 30 (3): 213–21.
  19. Bush M.R, Rosa C. Azithromycin and erythromycin in the treatment of cervical chlamydial infection during pregnancy. Obstet Gynecol 1994; 84: 61–3.
  20. Alary M, Loey J.R, Moutquih J.M et al. Randomized prospective study comparing erythromycin and amoxycillin in the treatment of genital chlamydial infection in pregnancy. Lancet 1994; 344: 1461–5.
  21. Magat A.H, Alger L.S, Nagey D.A et al. Double - blinded randomized study comparing amoxicillin and erythromycin for treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Obstet Gynecol 1993; 81: 745–9.
  22. Simunic V, Vrcic H, Culig J et al. Single dose of azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease in infertile and pregnant women. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996; abstr. 2.21.
  23. Rahangdale L, Guerry S, Bauer H.M et al. An observational cohort study of Chlamydia trachomatis treatment in pregnancy. Sex Transm Dis 2006; 33: 106–10.
  24. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2006. MMWR 2006; 55 (№RR–11).
  25. Kacmar J, Cheh E, Montagno A, Peipert J.F. A randomized trial of azithromycin versus amoxicillin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 2001; 9: 197–202.
  26. Jacobson G.F, Autry A.M, Kirby R.S et al. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 1352–4.
  27. Wehbeh H.A, Ruggeirio R.M, Shahem S et al. Single - dose azithromycin for Chlamydia in pregnant women. J Reprod Med 1998; 43: 509–14.
  28. Adair C.D, Gunter M, Stovall T.G et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin. Obstet Gynecol 1998; 91: 165–8.
  29. Edwards M.S, Newman R.B, Carter S.G et al. Randomized clinical trial of azithromycin vs erythromycin for the treatment of Chlamydia cervicitis in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 1997; 4: 333–7.
  30. Rosenn M.F, Macones G.A, Silverman N.S. Randomized trial of erythromycin and azithromycin for treatment of chlamydial infection in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 1996; 3: 241–4.
  31. Gunter M.E, Adair C.D, Ernest J.M, Mc Elroy G. Azithromycin powder versus erythromycin in the treatment of chlamydial cervicitis in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 1996; 4: 53.
  32. Brocklehurst P, Rooney G. Interventions for treating genital chlamydia trachomatis infection in pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
  33. Асцатурова О.Р., Остроумов О.А., Гурская Т.Ю., Никонов А.П. Сравнительная эффективность азитромицина и эритромицина в терапии урогенитального хламидиоза в III триместре беременности. Consilium Medicum. Гинекология. 2001; 3 (1).
  34. Miller Jr.J.M. Efficacy and tolerance of single - dose azithromycin for treatment of chlamydial cervicitis during pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 1995; 3: 189–92.
  35. Жаркова Л.П., Ушкалова Е.А., Карпов О.И. Применение антиинфекционных препаратов при беременности и кормлении грудью. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. (ред.). Смоленск: МАКМАХ, 2007; с. 423–34.
  36. Клинические рекомендации «Дерматовенерология 2007» (под ред. А.А.Кубановой). М.: ДЭКС - Пресс, 2007.
  37. Dylewski J, Clecner B, Dubois J et al. Comparison of spiramycin and doxycycline for treatment of Chlamydia trachomatis genital infections. Antimicrob. Agents Chemother 1993; 37 (6): 1373–4.
  38. Глазкова Л.К., Герасимова Н.М. Терешина Л.П. Опыт клинического применения ровамицина в терапии беременных с урогенитальной хламидийной инфекцией. Вестн. дерматол. и венерол. 1997; 5: 75–6.
  39. Качалина Т.С., Каткова Н.Ю. Выбор препарата для антибактериальной терапии хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекций у беременных. Вестн. Рос. ассоц. дерматовенер. 2001; 2: 76–80.
  40. Юцковский А.Д., Юцковская Я.А., Ивашков Е.А. К проблеме урогенитальных инфекций у беременных: опыт лечения вильпрафеном. Рос. журн. кож. - вен. болез. 2002; 6: 67–70.
  41. Берлев И.В., Тестова Г.В. Лечение урогенитального хламидиоза у беременных. Инф. в хир. 2003; 1: 4.
  42. Fedele L, Acaia B, Marchini M et al. Treatment of Chlamydia trachomatis endometritis with josamycin. J Chemother 1989; 1 (4 Suppl.): 911–2.
  43. Khrianin A.A, Reshetnikov O.V. Is it safe to use josamycin in the obstetrics practice in Russia? Antibiot Khimioter 2007; 52 (7–8): 32–6.
  44. Никонов А.П., Асцатурова О.Р., Чилова Р.А. и др. Инфекции в акушерстве и гинекологии: диагностика и антимикробная химиотерапия. Пособие для врачей. М., 2006.
  45. Национальный стандарт «Хламидийная инфекция. Неосложненная форма» (проект). Врач, 2008. Спец. вып., 5–26.
  46. Российское общество дерматовенерологов. Инфекции, передаваемые половым путем. Хламидийная инфекция. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. Под ред. А.А.Кубановой. М.: ДЭКС - Пресс, 2008; с 349–66.
  47. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Под ред. Г.М.Савельевой, В.Н.Серова, Г.Т.Сухих. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009; с. 703–10.

Copyright (c) 2009 Nikonov A.P., Chilova R.A., Ostroumova M.V., Stetsyuk O.U., Andreeva I.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies