Gormonal'naya kontratseptsiya v pozdnem reproduktivnom vozraste i perimenopauze: preimushchestva i riski

Abstract

У женщин в перименопаузе нарастают проявления овариальной недостаточности. Возрастные изменения гормональной функции яичников первоначально характеризуются повышением частоты лютеиновой недостаточности, которая выявляется у каждой третьей женщины старше 35 лет и более, чем в 60% овуляторных циклов у женщин 45–49 лет; затем – нарастанием ановуляции и эстрогенной недостаточности. Снижение функции яичников сопровождается появлением вазомоторных симптомов, нарушений менструального цикла, гиперплазией эндометрия, снижением минеральной плотности костной ткани, атерогенными изменениями липидного обмена [2, 27]. Возрастающая частота соматической (гипертензия, гиперлипидемия, ожирение, диабет) и гинекологической патологии (дисфункциональные маточные кровотечения; гиперплазия эндометрия, миома матки, функциональные кисты яичников и проявления гипоэстрогенемии) влияет на показания и противопоказания для разных методов контрацепции. Комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы могут использоваться у женщин без существенных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а при их наличии применяются гестагенные или негормональные контрацептивы.

Full Text

В возрасте старше 35–40 лет происходит снижение способности к зачатию, связанное с увеличением частоты ановуляторных циклов и снижением способности ооцитов к фертилизации. Тем не менее фертильность сохраняется у 80% женщин в возрасте от 35 до 39 лет и у 10% – в возрасте после 40–44 лет [5, 6]. Определить потенциальную фертильность у женщин старше 40–45 лет в каждом отдельном случае достаточно сложно. У 95% женщин в возрасте 40–55 лет, указывающих на отсутствие каких-либо изменений менструального цикла, возможна овуляция [8]. Наличие приливов, гипергидроза, масталгии в пременопаузе может рассматриваться лишь как относительные признаки снижения фертильности и не исключает наличие овуляции. Более точным для оценки потенциальной фертильности, несомненно, является гормональное обследование. В то же время однократное исследование уровня фолликулостимулирующего гормона не позволяет достоверно определить фертильность, так как в течение перименопаузы наблюдается чередование разных циклов: овуляторных, ановуляторных с нормальным, сниженным или эпизодически повышенным уровнем эстрадиола, нормальным или повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона. Беременность в период перименопаузы относится к группе высокого риска, так как в этом возрасте [4] не только увеличивается частота экстрагенитальной патологии, но и: – частота самопроизвольных выкидышей у женщин 40–49 лет достигает 25–35%; – риск материнской смертности в возрасте 40–50 лет в 4 раза выше, а перинатальная смертность в 2 раза выше, чем в возрасте 20–30 лет; – увеличивается частота хромосомных нарушений (болезнь Дауна у детей, рожденных от матерей 35 лет, наблюдается с частотой 1:3000, 40–45 лет – 1:100); – необходим пренатальный скрининг с использованием инвазивных методов (амниоцентез, хорионбиопсия). Для рационального выбора метода контрацепции для женщин возрастной группы 35–40 лет необходимо учитывать следующее [7, 9]. К этому возрастному периоду, как правило, уже решен вопрос о количестве детей в семье, и при наступлении беременности она чаще заканчивается искусственным абортом. При выполнении искусственного аборта у женщин старше 40 лет чаще развиваются осложнения из-за наличия гинекологических заболеваний (миома матки и аденомиоз). У женщин в перименопаузе нарастают проявления овариальной недостаточности. Возрастные изменения гормональной функции яичников первоначально характеризуются повышением частоты лютеиновой недостаточности, которая выявляется у каждой третьей женщины старше 35 лет и более, чем в 60% овуляторных циклов у женщин 45–49 лет; затем – нарастанием ановуляции и эстрогенной недостаточности. Снижение функции яичников сопровождается появлением вазомоторных симптомов, нарушений менструального цикла, гиперплазией эндометрия, снижением минеральной плотности костной ткани, атерогенными изменениями липидного обмена [2, 27]. Возрастающая частота соматической (гипертензия, гиперлипидемия, ожирение, диабет) и гинекологической патологии (дисфункциональные маточные кровотечения; гиперплазия эндометрия, миома матки, функциональные кисты яичников и проявления гипоэстрогенемии) влияет на показания и противопоказания для разных методов контрацепции. Комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы могут использоваться у женщин без существенных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а при их наличии применяются гестагенные или негормональные контрацептивы. Комбинированные гормональные контрацептивы Группа комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) включает препараты с разным способом введения гормональных компонентов: комбинированные оральные контрацептивы (КОК), интравагинальное кольцо НоваРинг® и накожный пластырь. Согласно рекомендациям ВОЗ (2004 г.), эстроген-гестагенные препараты с низким содержанием этинилэстрадиола (ЭЭ 35 мкг и менее) могут использоваться вплоть до наступления менопаузы. Предпочтительны препараты с минимальным содержанием ЭЭ в сочетании с низкоандрогенными прогестагенами. Контрацептивное кольцо (НоваРинг®) высвобождает в сутки 120 мкг этоногестрела и самую низкую среди комбинированных контрацептивов дозу ЭЭ – 15 мкг. При влагалищном введении отсутствует первичное прохождение гормонов через печень, уменьшается их влияние на синтез белков, обмен липопротеинов и углеводов. Несмотря на минимальную дозу эстрогенов стабильное их выделение эффективно предотвращает межменструальные кровянистые выделения, которые при использовании низкодозированных КОК наблюдаются чаще. Результаты когортного исследования оценки эффективности и переносимости непрерывного 12-месячного применения контрацептивного влагалищного кольца (17 колец подряд) и трансдермального пластыря при лечении женщин после хирургического вмешательства по поводу симптомного эндометриоза показали, что при обоих видах лечения уменьшение боли сопоставимо, но у пациенток с ректовагинальным эндометриозом применение кольца оказалось эффективнее пластыря. Женщины, выбравшие кольцо для лечения рецидивирующего симптомного эндометриоза, были значительно больше удовлетворены снижением болевого синдрома и повышением качества жизни, чем те, кто выбрал контрацептивный трансдермальный пластырь. В ряде исследований получены обнадеживающие результаты в отношении контроля цикла при непрерывном режиме использования колец, при появлении прорывных кровотечений кольцо извлекается на 4–6 дней и снова вводится во влагалище и используется в обычные сроки (до 21 дня). Либо возможен переход на стандартный (21+7) режим использования кольца, при применении которого эффект в отношении ослабления боли сопоставим с КОК [19, 35–37]. Трансдермальная гормональная система представляет пластырь, выделяющий в сутки 20 мкг ЭЭ и 150 мкг норэльгестромина, который метаболизируется до норгестимата. У женщин с массой тела более 90 кг эффективность трансдермальной системы снижается. Учитывая более высокую дозу ЭЭ, поступающую в организм женщины при использовании пластыря по сравнению с другими низкодозированными комбинированными контрацептивами, его применение у женщин в перименопаузе с кардиальными факторами риска нежелательно. Неконтрацептивные эффекты КГК Важным преимуществом КГК у женщин в возрасте от 35 лет до менопаузы являются неконтрацептивные эффекты препаратов. Выделяют установленные (доказанные) и возможные (вероятные) неконтрацептивные эффекты КГК. Установленным неконтрацептивным эффектом при применении комбинированных контрацептивов является снижение риска: рака эндометрия, рака яичников, колоректального рака, доброкачественных опухолей яичников, эндометриоза, воспалительных заболеваний органов малого таза, внематочной беременности, постменопаузального остеопороза. КГК обладают лечебным действием при дисфункциональных маточных кровотечениях, дисменорее, гиперполименорее, овуляторных болях, предменструальном синдроме, железодефицитной анемии, синдроме поликистозных яичников, симптомах гиперандрогенемии (гирсутизм, угревая сыпь, себорея). Меноррагия При использовании КГК объем менструальной кровопотери снижается. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показано снижение объема менструальной кровопотери на 43% через 2 мес после начала применения КГК [3]. По данным Оксфордской ассоциации планирования семьи, женщины, применяющие КГК, реже обращаются за медицинской помощью в связи с обильными, болезненными менструациями [10]. Замещение недостаточности прогестерона и раннего дефицита эстрогенов дает возможность проводить профилактику и лечение в первую очередь дисфункциональных маточных кровотечений, гиперпластических процессов эндометрия. Супрессия пролиферации эндометрия, профилактика и лечение гиперпластических процессов эндометрия, уменьшение обильности и длительности менструаций при приеме КГК особенно важны для женщин перименопаузального возраста. Железодефицитная анемия Женщины, применяющие КГК, имеют в среднем менструальную кровопотерю на 40–50% меньше. У них также сокращена продолжительность менструального кровотечения. Уровень ферритина в сыворотке крови женщин, использующих КГК, значительно выше, чем у тех, кто не использует данный вид контрацепции [11]. Функциональные кисты яичников В случае использования КГК снижается частота возникновения функциональных кист яичников. Высокодозированные контрацептивы обладают максимальным протективным действием в связи со способностью подавлять овуляцию. Низкодозированные препараты не всегда предотвращают рост и развитие фолликулов и, таким образом, в меньшей степени снижают риск образования овариальных кист [10, 11]. Использование КГК в течение жизни вызывает снижение риска появления нефолликулярных доброкачественных образований яичников. Это действие зависит от длительности применения препаратов [14]. Угревая сыпь КГК повышают содержание глобулина, связывающего половые стероиды, в плазме крови и подавляют продукцию андрогенов в яичниках, что может привести к уменьшению гирсутизма, акне и себореи. Максимальный эффект развивается через 3–6 мес применения. Более выраженным эффектом в данном отношении обладают препараты, содержащие в качестве гестагенного компонента дезогестрел, диеногест и дроспиренон. Комбинация 35 мкг ЭЭ и 2 мг ципротерона ацетата обладает наибольшими антиандрогенными свойствами и используется для терапии угревой болезни. Онкологические заболевания КГК обладают протективным действием относительно рака яичников, рака эндометрия и колоректального рака. Данный эффект сохраняется в течение 20 лет после окончания использования [15]. Комбинированные контрацептивы за счет антигонадотропного эффекта снижают относительный риск развития доброкачественных и злокачественных новообразований яичников. При использовании препаратов в течение 2 лет наблюдается уменьшение риска рака яичников на 40%. Применение КГК на протяжении 8 лет и более снижает относительный риск развития рака яичников до 70%. Супрессия функциональной активности яичников зависит от состава препаратов. Монофазные контрацептивы предотвращают образование функциональных кист и в большей степени снижают риск доброкачественных новообразований яичников, чем фазные препараты. Снижение риска развития рака яичника наблюдается и у женщин с генетической предрасположенностью к данной патологии, например, при наличии мутации в гене BRCA 1 [16]. Женщины, применяющие КГК, имеют сниженный относительный риск рака эндометрия (0,5) по сравнению с теми, кто никогда не использовал гормональные контрацептивы [17]. КОК снижают смертность от рака эндометрия. В массивном популяционном исследовании, проведенном в Швеции, показано уменьшение риска рака эндометрия на 70% [19]. Данный протективный эффект сохраняется в течение более 15 лет после прекращения использования КГК. Учитывая, что рак эндометрия чаще развивается в пери- и постменопаузальном периоде, некоторые авторы предлагают с целью профилактики этого заболевания применять комбинированные контрацептивы женщинам в возрасте 40–45 лет (не менее 1 года). Влияние на минеральную плотность костной ткани Использование КГК женщинами с гипогонадотропной или нормогонадотропной олигоаменореей может привести к повышению плотности костной массы [20]. Тем не менее не отмечено положительного эффекта применения препаратов данной группы у больных с anorexia nervosa [21]. Другие возможные преимущества Получено небольшое количество данных о защитном действии КГК относительно ревматоидного артрита [22, 23]. Риски Выделяют установленные (доказанные) и возможные (вероятные) риски. К установленным рискам при применении синтетических стероидных половых стероидов относятся тромбофилический и атерогенный эффекты, предрасполагающие к сосудистым осложнениям [1, 2, 26–28]. Метаболические эффекты КГК являются дозозависимыми, поэтому современные низко- и микродозированные препараты наиболее безопасны. Они практически не влияют на артериальное давление и оказывают минимальное воздействие на липидный и углеводный обмен. Как правило, отсутствуют клинически значимые изменения в системе гемостаза, так как незначительное увеличение коагуляционной активности компенсируется ускорением фибринолиза. Повышение частоты венозного тромбоза и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы встречается в основном у женщин, относящихся к группе риска по развитию данной патологии, страдающих артериальной гипертензией, или с хронической никотиновой интоксикацией. Тромбоэмболические осложнения Риск венозного тромбоза может увеличиваться в 5 раз при использовании КОК, но в абсолютных цифрах он крайне низок. Риск на 100 000 женщин/лет по сравнению с теми, кто не применяет КОК, принимающими КОК II–III поколения, и беременными составляет 5, 15, 25 и 60 соответственно [26]. Тем не менее крупное постмаркетинговое исследование (EURAS study) показало, что риск венозного тромбоза обычно недооценивается. Он составляет 44 на 100 000 женщин/лет у тех, кто не пользуется КОК, 291 на 100 000 женщин/лет при беременности и 90 в случае применения КОК вне зависимости от гестагена, входящего в состав препарата [25]. Возможно, это связано с эпидемией ожирения в мире, повышением частоты диагностики венозного тромбоэмболизма (который может протекать бессимптомно), а также с тем, что женщины, применяющие КОК, обычно находятся под более тщательным медицинским контролем, что дает возможность своевременно выявлять осложнения. Наиболее высокий риск венозного тромбоэмболизма наблюдается в течение 1-го года применения КОК. Уже через несколько недель после прекращения приема препарата степень риска возвращается к исходной. В случае курения риск возрастает с увеличением количества сигарет, выкуриваемых за сутки. Если женщина в день употребляет 20 и более сигарет, риск возрастает в 2 раза. Женщины, у которых в анамнезе уже был случай венозного тромбоэмболизма или имеющие тромбогенные мутации (фактор Лейдена или мутация гена протромбина), не должны использовать КОК. У женщин с мутациями фактора Лейдена риск венозного тромбоэмболизма повышается в 35 раз [26]. Если у ближайших кровных родственников пациентки были случаи венозного тромбоэмболизма, отрицательные результаты скрининга на наличие тромбофилии не исключают наличие каких-либо тромбогенных мутаций. Степень риска применения КОК должна в данном случае оцениваться совместно с гематологом. Несмотря на все вышесказанное, рутинный скрининг на наличие тромбофилии до назначения КОК не является обязательным. У женщин с ожирением (индекс массы тела не менее 30 кг/м2) риск венозного тромбоэмболизма в 3 раза выше по сравнению с лицами с нормальной массой тела. КГК недопустимо использовать у пациентов с индексом массы тела не менее 40 кг/м2. Инсульт У женщин, применяющих КГК, в незначительной степени повышается риск ишемического инсульта. Риск геморрагического инсульта не превышает популяционный при условии, что женщина не курит и не страдает артериальной гипертензией. Риск ишемического инсульта у женщин 25–34 лет, не страдающих мигренью, крайне низок (5 на 100 000). Низкодозированные КОК повышают риск в 2 раза. Курение и артериальная гипертензия являются факторами риска как ишемического, так и геморрагического инсульта у женщин, использующих КОК. Наличие артериальной гипертензии повышает риск инсульта в 10–15 раз [27]. В случае курения частота инсульта возрастает в 2, инфаркта миокарда – в 3 раза [28]. Назначение КГК курящим женщинам в возрасте после 35 лет противопоказано. Возможные риски До настоящего времени остается открытым вопрос о связи применения КГК и развития рака молочной железы и шейки матки. Рак молочной железы Данные исследований частоты рака молочной железы среди женщин, применяющих КГК, противоречивы. Метаанализ контролируемых исследований показал, что степень риска рака молочной железы при применении КГК увеличивается на 24% [29]. Тем не менее недавно проведенное популяционное исследование не выявило повышения частоты рака молочной железы среди применяющих КОК. Если и существует связь применения КОК и повышенного риска развития рака молочной железы, то степень риска не зависит от длительности использования препаратов. Более того, степень риска возвращается к исходной через 10 лет после прекращения применения КОК. Также не влияют на степень риска возраст начала применения КГК и тип гестагена [30, 32]. Рак шейки матки Возможно, существует очень незначительное повышение риска заболевания раком шейки матки при использовании КОК, причем риск увеличивается с длительностью применения. В исследовании IARC установлено, что у женщин, применяющих КОК менее 5 лет, риск заболевания раком шейки матки не превышает популяционного [31, 33]. Результаты исследования RCGP, в которое вошли более 1 млн участниц, показали, что у женщин, применяющих КОК в течение 8 лет и более, существует очень небольшое повышение степени риска заболевания раком шейки матки (38 на 100 000 женщин/лет). Тем не менее эти данные могут быть недостоверными, так как исследуемые применяли высокодозированные КОК [34]. Всем применяющим КОК женщинам необходим рутинный скрининг рака шейки матки, но не чаще, чем остальным женщинам. Другие риски Возможно незначительное повышение риска появления гепатоцеллюлярной карциномы. Эстрогены и гестагены могут также способствовать появлению хлоазмы – пигментации на лице, которая может сохраняться и после прекращения приема препаратов. Гестагенные контрацептивы Преимущество данной группы заключается в отсутствие в их составе эстрогенов, что ведет к минимальному влиянию на коагуляцию, липидный обмен и функцию печени. Их применение обосновано при гиперпластических процессах эндометрия, миоме матки. Гестагенные контрацептивы являются методом выбора: – при заболеваниях сердечно-сосудистой системы; – при сахарном диабете с длительностью заболевания более 20 лет и/или наличием сосудистых осложнений; – при курении; – при мигрени с очаговой неврологической симптоматикой; – при заболеваниях желчевыводящих путей; – во время лактации; – при наличии побочных эффектов, обусловленных эстрогенами. Эта группа включает таблетированные прогестагенные контрацептивы (мини-пили, Чарозетта®), инъекционные (Депо-Провера®), внутриматочную гормональную рилизинг-систему (Мирена®). Препарат Чарозетта® является единственным в группе прогестагенсодержащих препаратов, содержащим прогестаген III поколения – дезогестрел. Благодаря своей высокой селективности, 75 мкг дезогестрела, входящего в состав препарата Чарозетта®, обеспечивают стойкое подавление овуляции в 99% циклов. К гестагенным контрацептивам относится также подкожный имплант – Импланон®, содержащий 68 мг этоногестрела, который обеспечивает надежную контрацепцию в течение 3 лет. Основными побочными эффектами при применении гестагенных контрацептивов являются менструальные изменения – нарушение регулярности и длительности кровянистых выделений и аменорея. Эти проявления обусловлены постоянным воздействием прогестагенов на эндометрий, блокирующим его регенерацию и пролиферацию, а также обусловливающим образование сети новых сосудов эндометрия, повышением их ломкости и частоты разрывов. Однако адекватное консультирование перед назначением прогестагенной контрацепции значительно облегчает ведение этих пациенток, а преимущества прогестагенной контрацепции для женщин старшего репродуктивного и перименопаузального возраста значительно превышают неудобства, связанные с особенностями в первые месяцы приема, во время периода адаптации. Частота менструальных побочных эффектов зависит от применяемого препарата: она минимальна при приеме таблетированных прогестагенов и более значительна при использовании гормоновыделяющей внутриматочной системы (ВМС). Применение левоноргестрелсодержащей ВМС (ЛНГ-ВМС) рекомендуется для женщин перименопаузального возраста, учитывая частоту обильных и нерегулярных менструаций в этом возрасте. Однако следует отметить, что при наличии проявлений гипоэстрогенемии КОК имеют безусловные преимущества в сравнении с прогестагенной контрацепцией. Когда можно прекратить использование контрацепции: • Для женщин моложе 50 лет контрацепция необходима в течение 2 лет после последней менструации. • Для женщин старше 50 лет контрацепция необходима в течение 1 года после последней менструации. Если пациентка использует гормональные методы контрацепции, могут возникнуть трудности в верификации наступления менопаузы. В такой ситуации можно перейти на использование негормональных методов. При отсутствии менструации в течение 12 мес после отмены гормональной контрацепции контрацепция может быть отменена. В случае использования Cu-ВМС ее удаление производится не ранее чем через 12 мес после последней менструации.