Safety treatment and prevention of the progression of combined benign hyperplasia of majority female hormone-dependent tissues (review)

Full Text

Данные разных исследований свидетельствуют о том, что основным эндокринным нарушением при пролиферативных гиперплазиях молочных желез и эндометрия является гормональный дисбаланс с преобладанием гиперэстрогении [3, 4, 26, 28, 40, 88, 92, 94]. Очевидно, что нормальное функционирование ткани, способной к гиперплазии, зависит от адекватного соотношения концентрации эстрадиола и прогестерона в ней [1, 75, 76]. Нарушение этого соотношения приводит вначале к развитию функциональных нарушений, а в дальнейшем и к морфологическим изменениям. При этом ведущая роль в развитии фиброзно-кистозной мастопатии и диффузных доброкачественных гиперплазий эндометрия принадлежит не столько абсолютному увеличению эстрогенов, сколько относительной гиперэстрогении, возникающей вследствие недостатка продукции прогестерона во II фазу менструального цикла. Гормональный дисбаланс в сторону дефицита прогестерона вызывает морфофункциональную перестройку молочной железы, сопровождается отеком и гипертрофией внутридольковой соединительной ткани, гиперплазией эндометрия, а избыточная пролиферация эпителия протоков, приводящая к их обструкции, при сохраненной секреции в альвеолах приводит к увеличению альвеол и развитию кистозных полостей. Другим важным патогенетическим звеном, влияющим на развитие диффузной доброкачественной пролиферации эндометрия, железистого эпителия молочной железы, является пролактин [1, 11, 12, 62, 63]. Все аспекты роли пролактина в развитии доброкачественной диффузной пролиферации до конца не изучены. С одной стороны, рост содержания последнего в сыворотке крови является только маркером центральных, гипоталамо-гипофизарных нарушений в системе регуляции репродуктивной функции, но, с другой – избыток пролактина оказывает прямой стимулирующий эффект на пролиферативные процессы в периферических органах-мишенях. Несомненно, важной причиной патологической гиперпролактинемии являются заболевания, сопровождающиеся нарушением функции гипоталамуса [50, 61, 66, 68, 73] (инфекции, травмы), аденомы гипофиза (пролактиномы), эктопическая секреция гормона, гипотиреоз, синдром поликистозных яичников, климактерический синдром, недостаточность надпочечников, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, опоясывающий лишай, внутриматочная контрацепция, воздействие токсических факторов, а также разные стрессовые ситуации, которые могут сопровождаться эпизодами гиперпролактинемии. Повышение уровня пролактина, кроме влияния на органы-мишени, приводит к изменению вегетативных реакций: мигренеподобным головным болям, отекам конечностей, боли и вздутию живота. Многочисленные клинические наблюдения подтверждают прямую корреляцию между доброкачественными пролиферативными процессами (заболевания молочных желез в 70% случаев сочетаются с разными нарушениями в нейроэндокринной и репродуктивной системах) [6, 7, 37, 45, 59]. На общность дисгормональной патологии молочных желез и ряда гинекологических заболеваний указывают многие исследования [6, 37, 45, 49]. Среди многообразия экзо- и эндогенных факторов определяющим в патогенезе доброкачественных заболеваний молочных желез и эндометрия является нарушение ритма секреции гонадотропных гормонов, а возникший при этом гормональный дисбаланс выражается в абсолютной или относительной гиперэстрогении и недостатке прогестерона. Таким образом, решающая роль в развитии заболеваний молочных желез и гиперпластических процессов эндометрия отводится прогестерондефицитным состояниям, при которых избыток эстрогенов вызывает пролиферацию всех гормонально зависимых тканей. Однако мастопатия наблюдается и у женщин с овуляторными циклами и ненарушенной репродуктивной функцией. В данном случае основная роль в возникновении патологии молочных желез отводится состоянию рецепторов половых стероидов в ткани органа-мишени, поскольку состояние рецепторного аппарата определяет возникновение патологического процесса. В здоровой ткани количество рецепторов минимально. На фоне нарушения гормонального гомеостаза у одних женщин изменения могут не выходить за рамки физиологической нормы, а у других при условии активации рецепторного аппарата способны перейти в патологическое состояние с последующим развитием пролиферативных процессов. Под влиянием ароматазы андрогены в гормонально зависимых тканях превращаются в эстрадиол и его метаболиты. Этот процесс с возрастом усиливается, что является одним из факторов увеличения риска развития заболеваний молочных желез, развития гиперпластических процессов эндометрия. Диффузно-кистозная (фиброзно-кистозная мастопатия) и типичная гиперплазии эндометрия служат примером доброкачественных гиперплазий гормонально зависимых тканей. Комплекс лечебных мероприятий при диффузной мастопатии, равно как и при типичной гиперплазии эндометрия, должен быть направлен прежде всего на устранение нейрогормонального дисбаланса в организме и лечение сопутствующих заболеваний, устранение провоцирующих и агрессивных факторов внешней и внутренней среды. По определению Всемирной организации здравоохранения (1984 г.), мастопатия – это фиброзно-кистозная болезнь, характеризующаяся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы с ненормальным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов. Несмотря на то что история лечения мастопатии насчитывает более века, на сегодня не существует единой точки зрения на методы терапии этого заболевания. До сих пор не создана единая модель патогенетической терапии, которая позволила бы дать рекомендации практическому врачу по выбору рациональных медикаментозных комплексов. Совершенно неясен вопрос адекватной продолжительности терапии. Несомненно, лечение должно быть комплексным, длительным, учитывать гормональные, метаболические особенности пациентки, сопутствующие патологии. Положительный терапевтический эффект с применением традиционных методов лечения диффузной мастопатии йодистым калием, бромкамфарой, комплексом витаминов А, В1, В6, С, препаратами андрогенового ряда не превышает 47–54%. Использование в комплексной терапии синтетических прогестинов позволяет повысить терапевтический эффект до 78–83% [46, 47, 84, 88], но может способствовать прогрессированию метаболических нарушений. Применение препаратов натурального прогестерона при лечении мастопатии у больных с миомой матки способно провоцировать быстрый рост последней в зависимости от состояния рецепторного аппарата. Развитие современных технологий в фармакологии увеличивает арсенал средств (антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, агонисты и антагонисты гонадолиберинов, селективные тканевые модуляторы рецепторов эстрогенов) и методов лечения сочетанных доброкачественных пролиферативных заболеваний женской половой сферы. Однако наряду с традиционной гормональной терапией некоторыми авторами рекомендуется использование фитопрепаратов как монотерапии [5, 14, 47, 49, 58, 60, 62, 74]. На современном этапе клинический поиск требует не только создания максимально эффективных поликомпонентных схем лечения, но и избегать полипрагмазии. Кроме этого, необходимо учитывать противопоказания к назначению лекарственных препаратов и обеспечивать максимальную безопасность и комфортность лечебного процесса для пациентки. Многие синтетические препараты не нашли широкого применения из-за побочных эффектов или противопоказаний при сочетанных патологиях. Поэтому разработка негормональных, но эффективных лекарственных средств с антипролиферативным действием остается актуальной. Достаточно большое количество литературных данных, основанных на клинических исследованиях, свидетельствует об эффективном применении при лечении мастопатии растительных и гомеопатических препаратов [5, 13, 14, 24, 75–77, 80], что особенно важно при их назначении у больных с гиперпластическими процессами эндометрия, эндометриозом и миомой матки. По данным литературы [5, 22, 36], эффективность фито- и гомеопатических препаратов в разных вариантах клинического течения некоторых сочетанных нозологий может достигать 40–87%. Среди многочисленных лекарственных растений, обладающих тропностью к нейроэндокринной системе человека и животных, наиболее изученным в последнее десятилетие является витекс священный (Vitex agnus castus, прутняк обыкновенный, монаший перец, авраамово дерево), принадлежащий к семейству вербеновых (Verbenaceae) [27, 32, 39, 44, 81, 82]. Природный ареал произрастания – Средиземноморье, Крым, Африка, наиболее теплые регионы Азии и Америки. Для лечебных целей используются плоды витекса священного, содержащие иридоиды, флавоноиды и эфирные масла. В последнее время широкое применение экстрактов витекса священного стало возможным после изучения их фармакологических свойств [ 98, 100, 101] (в экспериментах in vitro показано, что экстракты Vitex Agnus castus обладают высоким сродством к D2-допаминовым рецепторам гипофиза [99, 100–110]. Эффект компонентов, имеющих химическую структуру дитерпенов, заключается в дозозависимом торможении образования циклического аденозинмонофосфата лактотрофами передней доли гипофиза и благодаря этому в ингибировании синтеза пролактина [12, 63]. Пролактин, эстрогены и прогестерон контролируют весь процесс маммогенеза и формирование внутриорганных структур. В литературных источниках представлено достаточное количество детальных исследований действия препаратов на основе Vitex agnus castus: успешное использование для лечения латентной гиперпролактинемии и мастодинии, предменструального и климактерического синдромов [113, 116–120]. В настоящее время в России имеются фитопрепараты, содержащие экстракт плодов Vitex agnus castus. В их ряду заслуженное место занимают Мастодинон и Циклодинон (Бионорика). В последние годы появилось достаточно большое количество клинико-лабораторных исследований, демонстрирующих высокую эффективность этих препаратов в гинекологической практике [50, 57]. В том числе их применение нормализует соотношение гонадотропных гормонов и в первую очередь влияет на секрецию фолликулостимулирующего гормона и прогестерона [81, 82, 102]. Таким образом, Vitex agnus castus способствует устранению гормонального дисбаланса, сужению протоков, снижению активности пролиферативных процессов, уменьшению образования соединительнотканного компонента в молочных железах без стимуляции роста миомы матки при сочетанной патологии. Мастодинон® – комбинированный препарат растительного происхождения, в состав которого входят 6 компонентов. Основное терапевтическое воздействие происходит благодаря экстракту Vitex agnus castus, остальные растительные компоненты обеспечивают комплексное воздействие на женский организм: Caulophyllum thalictroides (стеблелист василистниковидный) используется для нормализации менструального цикла, Cyclamen (цикламен европейский) помогает при заболеваниях женской половой системы, Ignatia (чилибуха игнация) применяется для купирования психовегетативных расстройств, Iris (ирис разноцветный) снимает нервное напряжение, Lilium tigrinum (лилия тигровая) помогает при мигрени. За годы его применения был проведен целый ряд клинических исследований как в России, так и за рубежом. В частности, эффективность и безопасность препарата Мастодинон® была доказана в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях по стандарту GCP [81, 82]. По данным исследований, основными клиническими проявлениями лечебного воздействия этого препарата являются: • устранение болей в молочных железах; • обратное развитие доброкачественных гиперпластических изменений; • устранение преждевременного изолированного телархе (в практике детских и подростковых гинекологов); • улучшение психического статуса и устранение нейровегетативных расстройств; • восстановление ритма и нормализация интенсивности менструации. В литературе описывается большая эффективность применения препарата по сравнению с известными растительными аналогами. Значительное улучшение почувствовали до 70% женщин [13, 15, 25, 34, 47, 111, 112, 114, 115]. Циклодинон – монопрепарат, содержащий только экстракт плодов Vitex agnus castus. Существующие данные о применении фитопрепарата Циклодинон у пациенток с недостаточностью функции желтого тела и гиперпролактинемией, женщин репродуктивного возраста с недостаточностью функции желтого тела, обусловленной гиперпролактинемией, убедительно свидетельствуют о пролактинингибирующем влиянии, торможении диффузной гиперплазии тканей [50, 57, 121]. Данные литературы дают возможность оценить терапевтическую эффективность, которая подтверждается нормализацией исходно повышенного уровня пролактина и пониженного уровня прогестерона с одновременным восстановлением ритма менструаций [10, 52, 53]. Также описана эффективность препарата Циклодинон при лечении женщин репродуктивного возраста, страдающих предменструальным синдромом средней и тяжелой форм. Использование данных препаратов на основе витекса священного дает возможность действовать на лактотропные клетки гипофиза, подавляя избыточную секрецию пролактина (спонтанную и индуцированную), что приводит к обратному развитию патологических процессов в молочных железах, купирует болевой синдром, устраняет дисбаланс между эстрогенами и прогестероном и восстанавливает менструальную функцию. То есть происходит коррекция состояния молочных желез напрямую и опосредованно через регуляцию стероидогенеза в яичниках. По данным ряда авторов, при приеме препарата женщины отмечают улучшение самочувствия, эмоционального состояния и исчезновение дискомфорта в молочных железах [2, 6, 13, 23, 42, 43, 51–55]. Таким образом, открываются широкие возможности применения Мастодинона и Циклодинона в лечении сочетанных доброкачественных гиперплазий основных гормонально зависимых тканей женщин.

About the authors

A L Tikhomirov

A E Bataeva

References

Supplementary files