Эндокринные аспекты нарушений менструального цикла и их коррекции у женщин репродуктивного возраста с избыточной массой тела

Аннотация

Инсулинорезистентность у пациенток с ожирением приводит к нарушению менструального цикла опосредованно через гиперинсулинемию и гиперлептинемию. При выборе оптимального гестагена с целью коррекции нарушений менструального цикла необходимо учитывать его метаболические характеристики, чтобы не усугублять уже имеющиеся нарушения жирового и углеводного обмена.

Полный текст

Нарушения менструального цикла (МЦ) составляют 15–20% в структуре гинекологической заболеваемости у женщин репродуктивного периода, что делает эту проблему актуальной в практическом здравоохранении. Традиционно принято считать гормоны гипоталамуса, гипофиза и яичников единственными гормонами, влияющими на регуляцию МЦ, однако это не совсем так. Хорошо известно, что при гиперкортицизме, гипо- и гиперфункции щитовидной железы, гиперпролактинемии, а также ряде других эндокринных заболеваний может нарушаться регулярность МЦ вплоть до развития вторичной аменореи, поэтому для практикующего врача очень важно знать механизмы развития нарушений МЦ при разных эндокринных заболеваниях и методики их коррекции. Влияние ожирения на регуляцию МЦ Ожирение – одно из распространенных в современном мире заболеваний, причем висцеральное ожирение является независимым предиктором нарушения МЦ у женщин с избыточной массой тела [1]. Результаты классических исследований говорят о том, что у женщин с ожирением разные нарушения МЦ встречаются в 4 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела: 45% женщин с аменореей страдали ожирением, тогда как у пациенток с нормальным циклом избыток массы тела был отмечен только в 9–13% случаев [49–51]. Жировая ткань оказывает влияние на секрецию и биодоступность половых гормонов опосредованно через действие инсулина, лептина и других биологически активных веществ. Яичники являются органами-мишенями для инсулина, в которых он действует через инсулиновые рецепторы и рецепторы инсулиноподобного фактора роста (ИФР) 1. Эти рецепторы были обнаружены в гранулезных и тека-клетках, а также в стромальной ткани яичника. Инсулин стимулирует стероидогенез в гранулезных и тека-клетках и повышает стимулирующее действие лютеинизирующего гормона (ЛГ) через активацию его рецепторов [2]. Также инсулин действует на уровне гипофиза, где он может повысить чувствительность гонадотрофов к действию гонадотропин-рилизинг-гормона, что также будет стимулировать стероидогенез в яичниках [2]. В дополнение к этому инсулин модулирует биодоступность половых гормонов путем ингибирования печеночного синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), а также ингибирует в печени и яичниках синтез ИФР-1-связывающего белка [3]. Ожирение, особенно центральное, приводит к развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Инсулинорезистентность возникает при ожирении посредством влияния свободных жирных кислот, лептина и фактора некроза опухоли a на передачу сигнала в инсулиновом рецепторе [4]. В ответ на системную инсулинорезистентность происходит компенсаторное повышение секреции инсулина. Изменение метаболизма инсулина (резистентность к инсулину и гиперинсулинемия) приводит к снижению ГСПГ и нарушению функциональности системы ИФР, тем самым увеличивая вероятность нарушения менструальной и овуляторной функций у женщин с ожирением. В исследованиях было показано, что потеря массы тела на 5% и более у пациенток с ожирением приводила к снижению инсулина и ИФР-1, повышению ГСПГ и восстановлению цикличности менструаций у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) [5–7]. Кроме того, было продемонстрировано восстановление овуляции у женщин с ожирением после снижения массы тела, причем у таких пациенток ее потеря была связана со снижением резистентности к инсулину и уменьшением выраженности висцерального ожирения [8]. Для пациенток с ожирением характерны не только задержки менструаций, но и маточные кровотечения, в основе которых часто лежит ановуляция и гиперплазия эндометрия. Ожирение рассматривается так же, как состояние, связанное с избыточной продукцией эстрогенов, которая коррелирует с массой тела и количеством жировой ткани. Возникновению гиперэстрогенного состояния могут способствовать избыточная конверсия андрогенов в эстрогены, возникающая при ожирении за счет повышения ароматазной активности в жировой ткани, а также снижение концентрации половых стероидов связывающего гормона, которое приводит к избытку свободных эстрогенов. Кроме того, ожирение сочетается с меньшим образованием неактивных метаболитов 17b-эстрадиола (2-гидроксиэстрогенов) и высокой продукцией активных метаболитов. На фоне гиперэстрогении и прогестерон-дефицитного состояния удлиняется время пролиферации эндометрия, что приводит к развитию гиперплазии эндометрия, проявляющейся кровотечениями у 50–60% женщин с ожирением. Помимо инсулина, у пациенток с избыточной массой тела негативное влияние на регуляцию МЦ оказывает лептин – гормон жировой ткани, впервые открытый в 1994 г. [9]. Лептин вырабатывается в адипоцитах и является белковым гормоном с молекулярной массой 16 кДа. Его пульсирующая секреция составляет 32 импульса в 24 ч [10], секреция увеличивается с приемом пищи и уменьшается при голодании. Рецепторы к лептину были обнаружены в гипоталамусе, гонадотропинсекретирующих клетках аденогипофиза [11], гранулезных и тека-клетках яичников [12], а также в эндометрии [13]. Установлено, что у женщин содержание лептина в сыворотке крови на 40% больше, чем у мужчин [14]. Эти различия, вероятнее всего, обусловлены разным соотношением тестостерон/эстрадиол у мужчин и женщин, так как тестостерон в большей степени, чем эстрогены, снижает секрецию лептина [15]. Последний является одним из ключевых сигнальных белков, оказывающих влияние на гипоталамус, и обладает рядом метаболических и репродуктивных функций [3, 16, 17]. На периферии лептин играет важную роль в метаболизме жиров и оказывает влияние на метаболизм глюкозы через антагонистические отношения с инсулином и снижение секреции поджелудочной железы. Действуя на гипоталамус, лептин индуцирует снижение аппетита и увеличение расхода энергии [17]. Лептин имеет регулирующую роль в репродуктивной функции, оказывает стимулирующий эффект на ось гипоталамус–гипофиз–яичники, но также может обладать ингибирующим действием на фолликулогенез при повышенных уровнях, например при ожирении [18]. В ряде исследований было показано, что уровни лептина в сыворотке меняются в течение МЦ, с началом роста секреции во время фолликулярной фазы, пика во время овуляции, что совпадает с пиком ЛГ, а затем секреция несколько снижается в лютеиновой фазе [19]. Рецепторы к лептину были открыты в гипоталамусе и гипофизе, позднее было установлено, что лептин влияет на секрецию гонадотропинов [3, 20]. Лептин также оказывает действие и на яичники: рецепторы к лептину были обнаружены в тека-клетках, клетках гранулезы и ооцитах [21–24]. Мутация гена лептина у человека приводит к развитию ожирения и гипогонадизма [25], что клинически у женщин проявляется как нормогонадотропная аменорея, гипоэстрогения и как следствие – тонкое М-эхо при ультразвуковом исследовании. Рецепторы к лептину также были обнаружены и в эндометрии, где они могут играть определенную роль в регуляции имплантации эмбрионов и рецептивности эндометрия [26–28]. Соответственно, изменение секреции лептина при ожирении может нарушать рецепторную чувствительность эндометрия и приводить к нарушению фертильности. Потеря массы тела после низкокалорийной диеты приводит к снижению циркулирующего лептина и экспрессии матричной РНК лептина у женщин с ожирением и без СПКЯ [17, 29–31]. В одном из исследований было показано, что 10% снижение массы тела приводило к 53% снижению сывороточной концентрации лептина [32]. Можно предположить, что потеря массы тела будет способствовать улучшению репродуктивной функции за счет уменьшения концентрации лептина в плазме. У женщин с СПКЯ отмечается повышенный уровень лептина в сыворотке по сравнению с контрольной группой [17, 19, 33–35]. У женщин с СПКЯ отмечается снижение чувствительности нейронов гипоталамического Y-пептида к лептину, у женщин с СПКЯ отмечаются более высокие концентрации этого пептида, что может приводить к изменению секреции гонадотропин-рилизинг-гормона [17, 19, 36]. У женщин с нормальным МЦ наблюдается синхронная секреция лептина и ЛГ, а нарушение синхронности импульсов зарегистрировано у женщин с СПКЯ [19, 37]. Было высказано предположение, что повышение уровней лептина и снижение чувствительности к нему, наблюдаемые при СПКЯ, могут быть связаны с инсулинорезистентностью. В ряде исследований было отмечено, что назначение женщинам с СПКЯ препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, индуцирует снижение в сыворотке крови уровня лептина [38–41]. Таким образом, для пациенток с ожирением и нерегулярными менструациями характерны олиго- и ановуляция, обусловленные гиперлептинемией и гиперинсулинемией. У таких больных в зависимости от вида ановуляции можно выделить два принципиально разных типа нарушений МЦ, причем в обоих случаях будет отмечаться недостаточность лютеиновой фазы: · Гипоэстрогения в сочетании с лютеиновой недостаточностью – преимущественно у пациенток с ановуляцией по типу атрезии фолликулов. · Гиперэстрогения в сочетании с лютеиновой недостаточностью – преимущественно при ановуляции, обусловленной персистенцией фолликула. Исходя из этой концепции подходы к коррекции нарушений МЦ тоже должны различаться. Пациентки с 1-м типом нарушения МЦ должны получать эстрогены в сочетании с гестагенами, больные со 2-м типом – только терапию гестагенами. Снижение стероидной активности желтого тела приводит к укорочению II фазы цикла, уменьшению желтого тела по данным ультразвукового мониторинга на 21–23-й день цикла, снижению концентрации прогестерона и эстрадиола на 7–8-й день после овуляции. Измерение сывороточного прогестерона на 22–24-й день цикла нецелесообразно, так как его нормальная концентрация, всегда свидетельствующая о прошедшей овуляции, к сожалению, не является гарантией полноценности секреторной трансформации эндометрия [42]. Выбор оптимального метода лечения нарушений МЦ у пациенток с избыточной массой тела с учетом метаболических эффектов гестагенов Висцеральное ожирение (окружность талии у женщин 80 см и более вне зависимости от роста и возраста), помимо нарушений МЦ, ассоциируется с многократным повышением кардиометаболических рисков. Сочетание абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, гипертриглицеридемии, снижения липопротеинов высокой плотности и нарушения толерантности к глюкозе получило название метаболического синдрома, или синдрома инсулинорезистентности. Согласно критериям Международной диабетической федерации (2005 г.) метаболический синдром диагностируют при наличии центрального ожирения (окружность талии 94 см и более у мужчин, 80 см и более– у женщин) и любых двух из перечисленных факторов: 1. Повышенный уровень триглицеридов (более 1,7 ммоль/л) или проведение гиполипидемической терапии. 2. Сниженный холестерин липопротеинов низкой плотности (менее 1,0 ммоль/л у мужчин и менее 1,3 ммоль/л у женщин) или проведение гиполипидемической терапии. 3. Повышенное артериальное давление (систолическое 130 мм рт. ст. и выше или диастолическое 85 мм рт. ст. и выше) или проведение гипотензивной терапии. 4. Повышенный уровень глюкозы в плазме натощак (более 5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный сахарный диабет типа 2. Исходя из данной классификации становится понятно, что именно висцеральное ожирение многократно увеличивает сердечно-сосудистые риски, поэтому все усилия при лечении пациенток с метаболическим синдромом необходимо направить на ликвидацию абдоминального ожирения. Лечение нарушений МЦ у женщин с ожирением сопряжено с определенными трудностями, так как восстановления менструальной и репродуктивной функции можно добиться только на фоне нормализации массы тела. Известно, что уменьшение массы тела связано с восстановлением нарушенного МЦ, для которого достаточно снизить массу тела более чем на 10–15%. При этом у 60–70% женщин с ожирением восстанавливается регулярный ритм менструаций и у 1/2 наступает беременность без применения гормонотерапии или других вспомогательных методов лечения. Таким образом, лечение должно быть направлено на: • нормализацию массы тела; • восстановление овуляторных МЦ; • восстановление репродуктивной функции; • лечение и/или профилактику гиперпластических процессов эндометрия. Первым этапом терапии является нормализация массы тела и метаболических нарушений. Одним из негормональных препаратов, способствующих уменьшению массы тела, восстановлению овуляции и регулярности МЦ, является метформин. Согласно проведенным исследованиям [43, 44] метформин способствует уменьшению массы тела и восстановлению МЦ у больных с ожирением, а также приводит к снижению у них лептина [45], что является патогенетическим подходом к нарушению МЦ у пациенток с ожирением. Стимуляция овуляции проводится у пациенток, планирующих беременность после нормализации метаболических нарушений. У пациенток с олигоменореей на фоне проведения метаболической терапии рекомендуются гестагены во II фазу МЦ. Гестагены можно подразделить на 2 большие группы: производные нортестостерона (C19) и производные прогестерона (С21). При выборе оптимального гестагена с целью коррекции нарушений МЦ у пациенток с избыточной массой тела и сопутствующими метаболическими нарушениями за основу должны приниматься два основных параметра: биологическая активность гестагена и отсутствие негативного влияния на жировой и углеводный обмен. Следует помнить, что производные прогестерона оказывают преимущественное периферическое (тканевое) действие в отличие от производных 19-норстероидов, которые оказывают выраженные антигонадотропные и метаболические эффекты, усиливая инсулинорезистентность и приводя к увеличению массы тела. Традиционно применяемая гормонотерапия с целью коррекции нарушений МЦ часто имеет недолгосрочный эффект, а ее отмена быстро приводит к рецидиву заболевания, что связано с нивелированием пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий лишь на время действия гормонотерапии [46]. Большинство синтетических гестагенов способствуют развитию и усугублению метаболических расстройств, наблюдаемых при ожирении. Так, на фоне приема норэтистерона ацетата усугубляются нарушения жирового обмена [47]. В другом исследовании продемонстрировано неблагоприятное влияние на инсулинорезистентность и дислипидемию терапии медроксипрогестерона ацетатом [48] (см. таблицу). Из данных таблицы видно, что наиболее выраженным гестагенным эффектом в отношении эндометрия обладает левоноргестрел – синтетический гестаген, являющийся производным нортестостерона, однако его неселективность в отношении рецепторов других стероидных гормонов (глюко- и минералокортикоидов) не позволяет считать его оптимальным препаратом у пациенток с метаболическими нарушениями, так как перекрестное воздействие на глюко- и минералокортикоидные рецепторы может приводить к увеличению массы тела и задержке жидкости у таких больных. Натуральный прогестерон обладает самым слабым гестагенным влиянием на эндометрий из перечисленных гестагенов и является неселективным в отношении других стероидных рецепторов. Норэтистерон обладает промежуточной активностью между натуральным прогестероном и левоноргестрелом в отношении эндометрия, но он также неселективен. Его применение может также сопровождаться развитием инсулинорезистентности и увеличением массы тела. В особом ряду гестагенов стоит дидрогестерон (оригинальный препарат Дюфастон®), который является синтезированным D-изомером прогестерона. В отличие от большинства синтетических прогестагенов, производных 19-норстероидов, дидрогестерон не влияет на толерантность к глюкозе и уровень инсулина в крови, что позволяет назначать его больным сахарным диабетом и пациенткам с метаболическими нарушениями, не обладает анаболическими и минералокортикоидными свойствами: прием препарата не приводит к увеличению массы тела, задержке жидкости в организме. Дидрогестерон не подавляет синтез гонадотропных гормонов и в терапевтических дозах не угнетает овуляцию, что делает возможным восстановление овуляторных циклов на фоне проводимой терапии [42]. Дидрогестерон не имеет дополнительной метаболической активности, в связи с чем у данного препарата нет негативного влияния на метаболические показатели и сердечно-сосудистую систему, и, более того, показано его позитивное влияние на все компоненты метаболического синдрома – ожирение, артериальную гипертонию, дислипидемию и нарушение углеводного обмена. Установлено, что, несмотря на сходство с эндогенным прогестероном по молекулярной структуре и фармакологическим свойствам, он эффективен в более низких дозах при пероральном применении по сравнению с прогестероном. Таким образом, патогенетический подход к лечению нарушений МЦ у пациенток с метаболическими нарушениями должен включать сочетанное применение метформина (уменьшение инсулинорезистентности, снижение уровня лептина) и гестагенов (коррекция лютеиновой недостаточности). Наиболее оптимальным гестагеном с целью коррекции нарушений МЦ у пациенток с избыточной массой тела является дидрогестерон, так как он в отличие от других синтезированных гестагенов не обладает дополнительным метаболическим эффектом в отношении жирового и углеводного обмена, не ухудшает инсулинорезистентность и не приводит к увеличению массы тела у пациенток с метаболическими нарушениями.