Endocrine aspects of menstrual disorders and their correction in overweight women of reproductive age

Abstract

Insulin resistance in patients with obesity leads to indirect menstrual cycle disruption through hyperinsulinemia and hyperleptinemy. In order to correct menstrual disorders, the metabolic characteristics of the optimal progestin should be considered, so that the already existing disorders of fat and carbohydrate metabolism may not be aggravated even more.

Full Text

Нарушения менструального цикла (МЦ) составляют 15–20% в структуре гинекологической заболеваемости у женщин репродуктивного периода, что делает эту проблему актуальной в практическом здравоохранении. Традиционно принято считать гормоны гипоталамуса, гипофиза и яичников единственными гормонами, влияющими на регуляцию МЦ, однако это не совсем так. Хорошо известно, что при гиперкортицизме, гипо- и гиперфункции щитовидной железы, гиперпролактинемии, а также ряде других эндокринных заболеваний может нарушаться регулярность МЦ вплоть до развития вторичной аменореи, поэтому для практикующего врача очень важно знать механизмы развития нарушений МЦ при разных эндокринных заболеваниях и методики их коррекции. Влияние ожирения на регуляцию МЦ Ожирение – одно из распространенных в современном мире заболеваний, причем висцеральное ожирение является независимым предиктором нарушения МЦ у женщин с избыточной массой тела [1]. Результаты классических исследований говорят о том, что у женщин с ожирением разные нарушения МЦ встречаются в 4 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела: 45% женщин с аменореей страдали ожирением, тогда как у пациенток с нормальным циклом избыток массы тела был отмечен только в 9–13% случаев [49–51]. Жировая ткань оказывает влияние на секрецию и биодоступность половых гормонов опосредованно через действие инсулина, лептина и других биологически активных веществ. Яичники являются органами-мишенями для инсулина, в которых он действует через инсулиновые рецепторы и рецепторы инсулиноподобного фактора роста (ИФР) 1. Эти рецепторы были обнаружены в гранулезных и тека-клетках, а также в стромальной ткани яичника. Инсулин стимулирует стероидогенез в гранулезных и тека-клетках и повышает стимулирующее действие лютеинизирующего гормона (ЛГ) через активацию его рецепторов [2]. Также инсулин действует на уровне гипофиза, где он может повысить чувствительность гонадотрофов к действию гонадотропин-рилизинг-гормона, что также будет стимулировать стероидогенез в яичниках [2]. В дополнение к этому инсулин модулирует биодоступность половых гормонов путем ингибирования печеночного синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), а также ингибирует в печени и яичниках синтез ИФР-1-связывающего белка [3]. Ожирение, особенно центральное, приводит к развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Инсулинорезистентность возникает при ожирении посредством влияния свободных жирных кислот, лептина и фактора некроза опухоли a на передачу сигнала в инсулиновом рецепторе [4]. В ответ на системную инсулинорезистентность происходит компенсаторное повышение секреции инсулина. Изменение метаболизма инсулина (резистентность к инсулину и гиперинсулинемия) приводит к снижению ГСПГ и нарушению функциональности системы ИФР, тем самым увеличивая вероятность нарушения менструальной и овуляторной функций у женщин с ожирением. В исследованиях было показано, что потеря массы тела на 5% и более у пациенток с ожирением приводила к снижению инсулина и ИФР-1, повышению ГСПГ и восстановлению цикличности менструаций у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) [5–7]. Кроме того, было продемонстрировано восстановление овуляции у женщин с ожирением после снижения массы тела, причем у таких пациенток ее потеря была связана со снижением резистентности к инсулину и уменьшением выраженности висцерального ожирения [8]. Для пациенток с ожирением характерны не только задержки менструаций, но и маточные кровотечения, в основе которых часто лежит ановуляция и гиперплазия эндометрия. Ожирение рассматривается так же, как состояние, связанное с избыточной продукцией эстрогенов, которая коррелирует с массой тела и количеством жировой ткани. Возникновению гиперэстрогенного состояния могут способствовать избыточная конверсия андрогенов в эстрогены, возникающая при ожирении за счет повышения ароматазной активности в жировой ткани, а также снижение концентрации половых стероидов связывающего гормона, которое приводит к избытку свободных эстрогенов. Кроме того, ожирение сочетается с меньшим образованием неактивных метаболитов 17b-эстрадиола (2-гидроксиэстрогенов) и высокой продукцией активных метаболитов. На фоне гиперэстрогении и прогестерон-дефицитного состояния удлиняется время пролиферации эндометрия, что приводит к развитию гиперплазии эндометрия, проявляющейся кровотечениями у 50–60% женщин с ожирением. Помимо инсулина, у пациенток с избыточной массой тела негативное влияние на регуляцию МЦ оказывает лептин – гормон жировой ткани, впервые открытый в 1994 г. [9]. Лептин вырабатывается в адипоцитах и является белковым гормоном с молекулярной массой 16 кДа. Его пульсирующая секреция составляет 32 импульса в 24 ч [10], секреция увеличивается с приемом пищи и уменьшается при голодании. Рецепторы к лептину были обнаружены в гипоталамусе, гонадотропинсекретирующих клетках аденогипофиза [11], гранулезных и тека-клетках яичников [12], а также в эндометрии [13]. Установлено, что у женщин содержание лептина в сыворотке крови на 40% больше, чем у мужчин [14]. Эти различия, вероятнее всего, обусловлены разным соотношением тестостерон/эстрадиол у мужчин и женщин, так как тестостерон в большей степени, чем эстрогены, снижает секрецию лептина [15]. Последний является одним из ключевых сигнальных белков, оказывающих влияние на гипоталамус, и обладает рядом метаболических и репродуктивных функций [3, 16, 17]. На периферии лептин играет важную роль в метаболизме жиров и оказывает влияние на метаболизм глюкозы через антагонистические отношения с инсулином и снижение секреции поджелудочной железы. Действуя на гипоталамус, лептин индуцирует снижение аппетита и увеличение расхода энергии [17]. Лептин имеет регулирующую роль в репродуктивной функции, оказывает стимулирующий эффект на ось гипоталамус–гипофиз–яичники, но также может обладать ингибирующим действием на фолликулогенез при повышенных уровнях, например при ожирении [18]. В ряде исследований было показано, что уровни лептина в сыворотке меняются в течение МЦ, с началом роста секреции во время фолликулярной фазы, пика во время овуляции, что совпадает с пиком ЛГ, а затем секреция несколько снижается в лютеиновой фазе [19]. Рецепторы к лептину были открыты в гипоталамусе и гипофизе, позднее было установлено, что лептин влияет на секрецию гонадотропинов [3, 20]. Лептин также оказывает действие и на яичники: рецепторы к лептину были обнаружены в тека-клетках, клетках гранулезы и ооцитах [21–24]. Мутация гена лептина у человека приводит к развитию ожирения и гипогонадизма [25], что клинически у женщин проявляется как нормогонадотропная аменорея, гипоэстрогения и как следствие – тонкое М-эхо при ультразвуковом исследовании. Рецепторы к лептину также были обнаружены и в эндометрии, где они могут играть определенную роль в регуляции имплантации эмбрионов и рецептивности эндометрия [26–28]. Соответственно, изменение секреции лептина при ожирении может нарушать рецепторную чувствительность эндометрия и приводить к нарушению фертильности. Потеря массы тела после низкокалорийной диеты приводит к снижению циркулирующего лептина и экспрессии матричной РНК лептина у женщин с ожирением и без СПКЯ [17, 29–31]. В одном из исследований было показано, что 10% снижение массы тела приводило к 53% снижению сывороточной концентрации лептина [32]. Можно предположить, что потеря массы тела будет способствовать улучшению репродуктивной функции за счет уменьшения концентрации лептина в плазме. У женщин с СПКЯ отмечается повышенный уровень лептина в сыворотке по сравнению с контрольной группой [17, 19, 33–35]. У женщин с СПКЯ отмечается снижение чувствительности нейронов гипоталамического Y-пептида к лептину, у женщин с СПКЯ отмечаются более высокие концентрации этого пептида, что может приводить к изменению секреции гонадотропин-рилизинг-гормона [17, 19, 36]. У женщин с нормальным МЦ наблюдается синхронная секреция лептина и ЛГ, а нарушение синхронности импульсов зарегистрировано у женщин с СПКЯ [19, 37]. Было высказано предположение, что повышение уровней лептина и снижение чувствительности к нему, наблюдаемые при СПКЯ, могут быть связаны с инсулинорезистентностью. В ряде исследований было отмечено, что назначение женщинам с СПКЯ препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, индуцирует снижение в сыворотке крови уровня лептина [38–41]. Таким образом, для пациенток с ожирением и нерегулярными менструациями характерны олиго- и ановуляция, обусловленные гиперлептинемией и гиперинсулинемией. У таких больных в зависимости от вида ановуляции можно выделить два принципиально разных типа нарушений МЦ, причем в обоих случаях будет отмечаться недостаточность лютеиновой фазы: · Гипоэстрогения в сочетании с лютеиновой недостаточностью – преимущественно у пациенток с ановуляцией по типу атрезии фолликулов. · Гиперэстрогения в сочетании с лютеиновой недостаточностью – преимущественно при ановуляции, обусловленной персистенцией фолликула. Исходя из этой концепции подходы к коррекции нарушений МЦ тоже должны различаться. Пациентки с 1-м типом нарушения МЦ должны получать эстрогены в сочетании с гестагенами, больные со 2-м типом – только терапию гестагенами. Снижение стероидной активности желтого тела приводит к укорочению II фазы цикла, уменьшению желтого тела по данным ультразвукового мониторинга на 21–23-й день цикла, снижению концентрации прогестерона и эстрадиола на 7–8-й день после овуляции. Измерение сывороточного прогестерона на 22–24-й день цикла нецелесообразно, так как его нормальная концентрация, всегда свидетельствующая о прошедшей овуляции, к сожалению, не является гарантией полноценности секреторной трансформации эндометрия [42]. Выбор оптимального метода лечения нарушений МЦ у пациенток с избыточной массой тела с учетом метаболических эффектов гестагенов Висцеральное ожирение (окружность талии у женщин 80 см и более вне зависимости от роста и возраста), помимо нарушений МЦ, ассоциируется с многократным повышением кардиометаболических рисков. Сочетание абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, гипертриглицеридемии, снижения липопротеинов высокой плотности и нарушения толерантности к глюкозе получило название метаболического синдрома, или синдрома инсулинорезистентности. Согласно критериям Международной диабетической федерации (2005 г.) метаболический синдром диагностируют при наличии центрального ожирения (окружность талии 94 см и более у мужчин, 80 см и более– у женщин) и любых двух из перечисленных факторов: 1. Повышенный уровень триглицеридов (более 1,7 ммоль/л) или проведение гиполипидемической терапии. 2. Сниженный холестерин липопротеинов низкой плотности (менее 1,0 ммоль/л у мужчин и менее 1,3 ммоль/л у женщин) или проведение гиполипидемической терапии. 3. Повышенное артериальное давление (систолическое 130 мм рт. ст. и выше или диастолическое 85 мм рт. ст. и выше) или проведение гипотензивной терапии. 4. Повышенный уровень глюкозы в плазме натощак (более 5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный сахарный диабет типа 2. Исходя из данной классификации становится понятно, что именно висцеральное ожирение многократно увеличивает сердечно-сосудистые риски, поэтому все усилия при лечении пациенток с метаболическим синдромом необходимо направить на ликвидацию абдоминального ожирения. Лечение нарушений МЦ у женщин с ожирением сопряжено с определенными трудностями, так как восстановления менструальной и репродуктивной функции можно добиться только на фоне нормализации массы тела. Известно, что уменьшение массы тела связано с восстановлением нарушенного МЦ, для которого достаточно снизить массу тела более чем на 10–15%. При этом у 60–70% женщин с ожирением восстанавливается регулярный ритм менструаций и у 1/2 наступает беременность без применения гормонотерапии или других вспомогательных методов лечения. Таким образом, лечение должно быть направлено на: • нормализацию массы тела; • восстановление овуляторных МЦ; • восстановление репродуктивной функции; • лечение и/или профилактику гиперпластических процессов эндометрия. Первым этапом терапии является нормализация массы тела и метаболических нарушений. Одним из негормональных препаратов, способствующих уменьшению массы тела, восстановлению овуляции и регулярности МЦ, является метформин. Согласно проведенным исследованиям [43, 44] метформин способствует уменьшению массы тела и восстановлению МЦ у больных с ожирением, а также приводит к снижению у них лептина [45], что является патогенетическим подходом к нарушению МЦ у пациенток с ожирением. Стимуляция овуляции проводится у пациенток, планирующих беременность после нормализации метаболических нарушений. У пациенток с олигоменореей на фоне проведения метаболической терапии рекомендуются гестагены во II фазу МЦ. Гестагены можно подразделить на 2 большие группы: производные нортестостерона (C19) и производные прогестерона (С21). При выборе оптимального гестагена с целью коррекции нарушений МЦ у пациенток с избыточной массой тела и сопутствующими метаболическими нарушениями за основу должны приниматься два основных параметра: биологическая активность гестагена и отсутствие негативного влияния на жировой и углеводный обмен. Следует помнить, что производные прогестерона оказывают преимущественное периферическое (тканевое) действие в отличие от производных 19-норстероидов, которые оказывают выраженные антигонадотропные и метаболические эффекты, усиливая инсулинорезистентность и приводя к увеличению массы тела. Традиционно применяемая гормонотерапия с целью коррекции нарушений МЦ часто имеет недолгосрочный эффект, а ее отмена быстро приводит к рецидиву заболевания, что связано с нивелированием пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий лишь на время действия гормонотерапии [46]. Большинство синтетических гестагенов способствуют развитию и усугублению метаболических расстройств, наблюдаемых при ожирении. Так, на фоне приема норэтистерона ацетата усугубляются нарушения жирового обмена [47]. В другом исследовании продемонстрировано неблагоприятное влияние на инсулинорезистентность и дислипидемию терапии медроксипрогестерона ацетатом [48] (см. таблицу). Из данных таблицы видно, что наиболее выраженным гестагенным эффектом в отношении эндометрия обладает левоноргестрел – синтетический гестаген, являющийся производным нортестостерона, однако его неселективность в отношении рецепторов других стероидных гормонов (глюко- и минералокортикоидов) не позволяет считать его оптимальным препаратом у пациенток с метаболическими нарушениями, так как перекрестное воздействие на глюко- и минералокортикоидные рецепторы может приводить к увеличению массы тела и задержке жидкости у таких больных. Натуральный прогестерон обладает самым слабым гестагенным влиянием на эндометрий из перечисленных гестагенов и является неселективным в отношении других стероидных рецепторов. Норэтистерон обладает промежуточной активностью между натуральным прогестероном и левоноргестрелом в отношении эндометрия, но он также неселективен. Его применение может также сопровождаться развитием инсулинорезистентности и увеличением массы тела. В особом ряду гестагенов стоит дидрогестерон (оригинальный препарат Дюфастон®), который является синтезированным D-изомером прогестерона. В отличие от большинства синтетических прогестагенов, производных 19-норстероидов, дидрогестерон не влияет на толерантность к глюкозе и уровень инсулина в крови, что позволяет назначать его больным сахарным диабетом и пациенткам с метаболическими нарушениями, не обладает анаболическими и минералокортикоидными свойствами: прием препарата не приводит к увеличению массы тела, задержке жидкости в организме. Дидрогестерон не подавляет синтез гонадотропных гормонов и в терапевтических дозах не угнетает овуляцию, что делает возможным восстановление овуляторных циклов на фоне проводимой терапии [42]. Дидрогестерон не имеет дополнительной метаболической активности, в связи с чем у данного препарата нет негативного влияния на метаболические показатели и сердечно-сосудистую систему, и, более того, показано его позитивное влияние на все компоненты метаболического синдрома – ожирение, артериальную гипертонию, дислипидемию и нарушение углеводного обмена. Установлено, что, несмотря на сходство с эндогенным прогестероном по молекулярной структуре и фармакологическим свойствам, он эффективен в более низких дозах при пероральном применении по сравнению с прогестероном. Таким образом, патогенетический подход к лечению нарушений МЦ у пациенток с метаболическими нарушениями должен включать сочетанное применение метформина (уменьшение инсулинорезистентности, снижение уровня лептина) и гестагенов (коррекция лютеиновой недостаточности). Наиболее оптимальным гестагеном с целью коррекции нарушений МЦ у пациенток с избыточной массой тела является дидрогестерон, так как он в отличие от других синтезированных гестагенов не обладает дополнительным метаболическим эффектом в отношении жирового и углеводного обмена, не ухудшает инсулинорезистентность и не приводит к увеличению массы тела у пациенток с метаболическими нарушениями.