Possibilities of early treatment and prophylaxis of papillomavirus infection

Abstract

Isoprinosine is included to European standards of patient management with papillomavirus infection. The double antiviral drug action consists in inhibition of enzyme dihydropteroate synthetase which is involved in viral replication and suppression of viral protein production due to changes of stereochemical structure of the cell ribosome. The article presents aspects of prophylaxis of cervical cancer and modern approaches of treatment methods for papillomavirus infection.

Full Text

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является самой распространенной инфекцией, передаваемой половым путем, в Европе и значимой проблемой общественного здравоохранения [1]. Трудно оценить ежегодные темпы распространения ВПЧ-инфекции, поскольку подавляющее большинство первичных случаев протекает бессимптомно или остается нераспознанными, что существенно затрудняет возможность прогнозирования течения ПВИ у каждой конкретной женщины [2]. В этой связи имеет огромное значение развитие скрининговых программ, направленных на раннее выявление ВПЧ-ассоциированной патологии и своевременное лечение, целью которого является элиминация вируса папилломы человека (ВПЧ) и предотвращение рецидивов. Значимым фактором, который влияет на положительный прогноз лечения, является понимание пациенткой необходимости длительного наблюдения и следование полному курсу терапии. Далеко не каждая женщина с ВПЧ-инфекцией осознает риск длительной персистенции и готова следовать длительному курсу терапии. Потому особо важна роль врача в ведении пациентки, необходимость предоставления полной информации о возможностях хирургического лечения, фармакотерапии и соблюдении комплаенса в лечении. Около 20 млн человек в мире в настоящее время инфицированы ВПЧ. По крайней мере 50% сексуально активных мужчин и женщин инфицируются ВПЧ в какой-то момент своей жизни. К возрасту 50 лет по крайней мере 80% женщин будут инфицированы ВПЧ. Каждый год около 6,2 млн американцев заражаются ВПЧ. На ВПЧ, который является причиной рака шейки матки (РШМ), приходится примерно 20–60 млн случаев в год. Анализ распространенности по всему миру был опубликован в 2005 г. [2]. Среди изученных стран в Испании была выявлена самая низкая распространенность ВПЧ, только 1,4% женщин в этой стране имели положительный результат на HPV. Самая высокая распространенность ВПЧ была замечена в странах Африки южнее Сахары, 26% женщин в Нигерии имели положительный результат на HPV [3]. В странах Южной Америки распространенность имела такую же тенденцию, которая наметилась между странами Европы и Африки южнее Сахары, в то время как цифры в Азии варьировались в широких пределах (с самыми низкими цифрами в Ханое, Вьетнаме и самыми высокими – в Индии и Корее) [3]. ВПЧ связан с высокой заболеваемостью и смертностью во всем мире, так как он приводит к предраковым поражениям и РШМ, который занимает второе место среди рака у женщин и почти на 100% обусловлен ВПЧ-инфекцией [4]. Есть более чем 150 типов ВПЧ, и около 40 из них поражают аногенитальную зону. Типы ВПЧ могут быть разделены на типы низкого и высокого онкогенного риска. Наиболее распространенными типами низкого риска являются 6 и 11-й, а высокого риска типы: 16, 18, 45, 31 и 33-й. РШМ в основном вызван типами ВПЧ высокого риска [5]. Поражение многослойного плоского или цилиндрического эпителия ВПЧ вызывает морфологические изменения, которые приводят к формированию интраэпителиальной неоплазии. Серьезность предракового состояния зависит от степени, места, а также от глубины поражения инфицированного эпителиального слоя [4, 6]. В связи с высокой распространенностью, тяжелыми последствиями и отсутствием эффективного лечения РШМ основной акцент необходимо делать на профилактике и диагностике на как можно более ранней стадии. Недавно представленная профилактическая вакцина против ВПЧ позволит предотвратить около 98% случаев инфицирования ВПЧ 16 и 18-го типов, но будет также частично, в связи явлением перекрестной защиты, предотвращать случаи поражения типами ВПЧ 31 (89%), ВПЧ 33 (82%), ВПЧ 45 (100%) и любых типов ВПЧ высокого риска 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68 (70%). Таким образом, вакцинация против ВПЧ позволит предотвратить около 70–80% всех случаев РШМ [7, 8]. В последнее время начали проводиться клинические исследования девятивалентной вакцины против ВПЧ, которая могла бы потенциально предотвратить 90% всех случаев РШМ, но информации на эту тему мало. Поэтому по-прежнему необходим регулярный скрининг женщин в возрасте от 25 до 65 лет с помощью теста Папаниколау – Пап-теста (метод жидкостной цитологии) предпочтительно с ВПЧ-типированием. Скрининг с помощью классического Пап-теста привел к значительному снижению смертности от РШМ, но у современных скрининговых программ еще есть недостатки. В настоящее время скрининг – это: 1) трудоемкий, 2) трудно автоматизированный, 3) зависящий от квалификации и субъективной оценки цитолога и 4) не очень чувствительный метод [9–11]. Кроме того, имеющиеся исследования показали, что, несмотря на интенсивные кампании по проведению скрининга, осведомленность в большинстве западных стран остается низкой (например, 59% в Бельгии) [12]. Тестирование на наличие ДНК или РНК ВПЧ увеличит чувствительность скрининга, но не сможет предсказать прогрессирование интраэпителиальной неоплазии и в конечном итоге – вероятность развития РШМ. Принимая во внимание все сказанное, подразумевается, что альтернативные методы скрининга (например, основанные на белковых маркерах, присутствующих в цервиковагинальной жидкости) с более высокой чувствительностью и специфичностью крайне необходимы. Идентификация белкового маркера из цервиковагинальной жидкости с высокой чувствительностью и специфичностью будет означать существенное улучшение как в клинической, так и социально-экономической области, поскольку высокоточный маркер для обнаружения неоплазии шейки матки несомненно позволит проводить более точный и эффективный скрининг, который в дальнейшем приведет к сокращению заболеваемости предраком шейки матки, РШМ и смертности от них [13]. Папилломавирусы представляют собой разнообразную группу ДНК-содержащих вирусов диаметром 40–55 нм. ВПЧ – мукозотропные высококонтагиозные вирусы с инкубационным периодом 1–8 мес. Передача ВПЧ происходит при непосредственном контакте кожных покровов и слизистых оболочек, преимущественно при половом контакте (в том числе нетрадиционном): ВПЧ-носители передают половому партнеру в 46–67% случаев, причем при гомосексуальных контактах в 5–10 раз чаще, чем при гетеросексуальных. Доказана возможность передачи ПВИ от матери к плоду с поражением гортани у ребенка: предполагают, что ВПЧ может поражать клетки трофобласта и являться причиной преждевременного прерывания беременности. (J.Lagergergen, 1996; J.Calinisan и соавт., 2002). Перинатальное заражение происходит при аспирации вагинального и цервикального содержимого роженицы. Не исключена возможность контактной трансмиссии ВПЧ через руки и медицинские инструменты. ВПЧ попадает в клетки слизистых оболочек и/или кожных покровов при контакте через микроповреждения и поражает базальные слои эпителия. В зараженных клетках вирусный геном может существовать в двух формах: эписомальной (вне хромосом) и интегрированной в клеточный геном. Интеграция вирусной ДНК ведет к нестабильности клеточного генома и хромосомным нарушениям. Присутствуя в макроорганизме, вирусы не всегда вызывают заболевание. Установлено транзиторное и постоянное носительство ВПЧ. Более 80% женщин заражаются ВПЧ уже через 2 года после начала половой жизни. Даже при наличии одного полового партнера 20% из них являются зараженными вирусом. ВПЧ обнаруживается у 99,7% женщин с гистологически подтвержденным диагнозом РШМ. Частое инфицирование характерно для молодых пациенток и особенно для подростков. В 70–80% случаев ПВИ спонтанно регрессирует, у 20–30% – прогрессирует. После элиминации ВПЧ у части женщин могут сохраняться субклинические проявления инфекции, которые приводят к нарушению иммунитета. Длительная персистенция ВПЧ способствует рецидивированию заболевания [14]. Доказанными факторам риска инфицирования являются: раннее начало половой жизни, наличие более трех половых партнеров, наличие одного полового партнера, у которого множество половых партнеров, курение, наличие других инфекций, передаваемых половым путем, нарушение иммунитета, факторы окружающей среды, условия жизни и работы. Следует отметить, что ВПЧ-инфекция часто сочетается с другими заболеваниями, передаваемыми половым путем (В.П. Буданов и соавт., 2004). Наиболее существенным является ее сочетание с бактериальным вагинозом, урогенитальным хламидиозом, микоплазмозом, цитомегаловирусной и герпетической инфекциями. Это оказывает заметное влияние на клинические проявления, особенности течения и прогноз и, что имеет важное значение, – устойчивость к терапии. Суммируя данные о заболеваниях урогенитального тракта, этиологически связанных с ВПЧ, можно выделить среди них: хронический эндоцервицит и вагинит, кондиломы шейки матки и наружных половых органов, цервикальные внутриэпителиальные неоплазии I, II и III (CIN I, CIN II, CIN III), РШМ (плоскоклеточный, аденокарцинома), внутриэпителиальные неоплазии вульвы и вагины (VIN I, VIN II, VIN III), а также интраэпителиальные неоплазии пениса (PIN), анальную интраэпителиальную неоплазию (AIN) [15]. Течение ВПЧ-инфекции зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным и персистирующим. Согласно данным C.Wheeler и соавт. (J Infect Dis 2007; 194: 1291–9), длительная персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ более 2 лет является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки. В настоящее время молекулярно-биологические методы оценки вирусной нагрузки ДНК ВПЧ онкогенных типов совместно с цитологическим методом позволяют отобрать пациенток с риском прогрессирования начальных проявлений CIN. Особую озабоченность также представляют пациентки с длительной персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ в сочетании с атипичными клетками плоского эпителия неопределенного значения (ASCUS) [16]. Естественное течение ВПЧ-инфекции характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК вируса. Такое состояние требует наблюдения, постоянного контроля состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы и комплаенса в лечении, направленном на элиминацию вируса. Субклинические формы – плоские кондиломы, вирусные цервициты и вагиниты – являются причиной частых обращений больных к врачам с жалобами на дискомфорт, обусловленный зудом, жжением, обильными выделениями, рецидивирующим бактериальным вагинозом и кандидозом. В большинстве случаев у таких пациенток возникают обострения клинических симптомов перед каждой менструацией. Клинические формы течения ВПЧ-инфекции – экзофитные кондиломы – могут быть незначительны по размерам и площади поражения, но вызывать нестерпимый зуд у пациенток, и, наоборот, достаточно большие образования бывают врачебной находкой во время профилактического осмотра. Высокочувствительной методикой определения ВПЧ является Digene-тест. Данная методика позволяет выявить папилломавирус, определить его тип, принадлежность к высоко- или низкоонкогенной группе и зафиксировать его клинически значимую концентрацию в тканях. Это служит важным прогностическим признаком. Digene-тест является общепринятым во всем мире, поскольку, опираясь на его результаты, можно разработать единые критерии тактики лечения. Кроме того, в силу высокой клинической чувствительности и специфичности данный метод рекомендуется для проведения скрининга. На сегодняшний день существуют программы скрининга РШМ, включающие в себя цитологическое исследование – Пап-тест и при его аномальных результатах – кольпоскопию и гистологическое исследование. Цели лечения ВПЧ-инфекции это – удаление экзофитных кондилом наружных половых органов и атипически измененного эпителия шейки матки, противорецидивная терапия, противовирусная и иммуномодулирующая терапия. Принципом лечения является комплексный подход, включающий использование разных методов деструкции гиперпластических/неопластических образований. Доказанное участие иммунных механизмов в развитии ВПЧ-инфекции, проявляющееся вторичным иммунодефицитом, является обоснованием для использования в терапии иммуномодулирующих лекарственных средств. Иммуномодулирующее лечение подавляет репликацию вируса, усиливает защитные механизмы иммунной системы, особенно у пациентов с ее нарушениями. Инозин пранобекс (Изопринозин) включен в европейские стандарты ведения больных с ПВИ. Двойное противовирусное действие препарата заключается в ингибировании фермента дигидроптероатсинтетазы, который участвует в репликации вирусов и блокировании образования вирусных белков за счет изменения стереохимической структуры рибосом зараженной клетки. Неспецифическое противовирусное действие заключается в повышении продукции интерферонов a и g лимфоцитами, обладающими противовирусными свойствами. Также Изопринозин снижает образование провоспалительных цитокинов, повышает образование интерлейкинов 1 и 2, восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов. Изопринозин повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, Т-супрессоров и Т-хелперов; потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов [15]. Таким образом, при цитоплазматическом эффекте ВПЧ использование инозина пранобекса может способствовать быстрой элиминации вируса. В медицинской практике препарат начал применяться с 1973 г. в США, а в странах Европейского союза – с 1978 г. Под разными торговыми названиями он зарегистрирован в 73 странах в качестве лекарственного средства для лечения ряда вирусных и иммунодефицитных заболеваний, всего по 22 показаниям. За более чем 35-летний период медицинского применения было проведено около 60 клинических исследований препарата с целью получения данных о его эффективности и безопасности [15]. В период с 2008–2009 гг. была осуществлена программа АСТРА – общероссийская многоцентровая программа мониторинга, обобщения и формирования статистической отчетности об особенностях и результатах применения Изопринозина при лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, в условиях обычной медицинской практики. АСТРА разработана и внедрена на основе принципов доказательной медицины. В программе принимали участие 250 практикующих гинекологов и дерматовенерологов из 26 городов России, 6191 пациент (5896 женщин и 295 мужчин). Рекомендуемые терапевтические дозы Изопринозина, применявшиеся в исследовании, соответствовали тяжести поражения эпителия ВПЧ. При выявлении остроконечных кондилом в области вульвы и влагалища назначался Изопринозин по 50 мг/кг в сутки, 5 дней 3 курсами с перерывом в месяц. При цитологических и гистологических данных, соответствующих CIN I–CIN II, применялся Изопринозин по 50 мг/кг в сутки 10 дней в месяц 3 курсами с перерывом в 1 мес. Субклиническую форму ВПЧ поражения эпителия лечили Изопринозином по 50 мг/кг в сутки от 10 до 21 дня (1 курс). Основными методами оценки эффективности были выбраны цитологический при поражениях шейки матки и влагалища, а для остроконечных кондилом вульвы – вульвоскопия как наиболее информативный метод, кроме того, использовалась ПЦР-диагностика. Результаты исследования можно оценить очень позитивно. Если до лечения у 1367 пациенток был выявлен койлоцитоз, то после лечения – только у 71 пациентки, при нормальной кольпоскопической картине. Лечение остроконечных кондилом оказалось эффективным у 91% пациенток, комбинированное лечение CIN I – 90% пациенток, комбинированное лечение CIN II было эффективным в 82% случаев, при лечении субклинической формы HPV эффективность достигала 91%. Результаты проведенного исследования в ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» показали, что Изопринозин подавляет репликацию высокоонкогенных типов ВПЧ и способствует исчезновению койлоцитарной атипии у 94% пациенток с поражением эпителия шейки матки (В.Н.Прилепская, М.Н.Костава, 2009). В исследовании, проведенном Л.И.Линаск и Е.Е Григорьевой (2011 г.), эффективность монотерапии Изопринозином у пациенток с СIN I составила 95,3% по показателю полной элиминации вируса. Результаты исследования А.Г.Кедровой, С.А.Левакова и соавт. (2011 г.) показали высокую эффективность инозина пранобекса у 85% пациенток с предраковыми заболеваниями шейки матки. Уникальная способность препарата стимулировать клеточное звено иммунитета способствует полной ремиссии ВПЧ-ассоциированных заболеваний. 21 апреля 2012 г. в Риме российскими специалистами был проведен круглый стол, посвященный разработке эффективных подходов к ведению пациентов с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки и ВПЧ-инфекцией в рамках XI Международного симпозиума по проблемам патологии нижнего отдела генитального тракта «Папилломавирусная инфекция: глобальная битва». Одним из основных направлений профилактики РШМ является раннее выявление и лечение женщин с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями. Так, если врачебная тактика при цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) четко определена, то в отношении пациенток с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки и ВПЧ-инфекцией до настоящего времени нет единого мнения. Известно, что хирургическое лечение может повлечь за собой осложнения. В настоящее время придается большое значение изучению ускорения элиминации высокоонкогенных типов ВПЧ при их персистенции, разрабатываются наиболее эффективные, малотравматичные и безопасные методы лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Участники круглого стола рекомендовали шире внедрять метод ведения с применением препарата Изопринозин (инозин пранобекс) у женщин с длительной персистенцией ВПЧ высокоонкогенных типов [16]. При применении Изопринозина важно соблюдение рекомендованных курсов лечения: по 1000 мг 3 раза в сутки в течение 14–28 дней в виде монотерапии, при рецидивирующих остроконечных кондиломах в монотерапии или комбинации с хирургическим лечением 3 курсами с интервалами в 1 мес, при дисплазии (CIN) – по 1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней 2–3 курсами с интервалом 10–14 дней. При четком следовании рекомендованной врачом схемы назначения и проведении полного курса фармакотерапии Изопринозином элиминация ВПЧ может достигать 98%, а рецидивы – отсутствовать. Именно приверженность терапии является необходимым фактором благоприятного прогноза заболевания. Поэтому необходимо информировать пациенток о важности обязательного соблюдения рекомендованной врачом продолжительности курсового лечения.