Some hematological characteristics of adenomyosis

Full Text

Актуальность Эндометриоз до сих пор остается наряду с самыми загадочными заболеваниями в гинекологии предметом для постоянной дискуссии. Эндометриоз – по сути эндометриоидная гетеротопия, которая в случаях поражения тела матки называется аденомиозом. Эндометриоз, в том числе и аденомиоз, являются актуальнейшей проблемой современной гинекологии. Больные эндометриозом/аденомиозом составляют от 10 до 50% общего числа пациенток с гинекологической патологией [21]. Этиопатогенез аденомиоза не совсем ясен, о чем свидетельствует большое число теорий происхождения эндометриоза вообще – транслокационная, имплантационная, эмбриональная и дизонтогенетическая, теория целомической метаплазии, а также несколько концепций – гормональная и наименее популярная иммунологическая (И.С.Сидорова, Е.А.Коган, А.Л.Унанян, 2007). Согласно иммунологической концепции нарушения системного и локального иммунитета приводят к развитию иммунодефицита, создающего условия для имплантации и развития очагов ЭМ (Стрижаков, 1997; А.И.Ищенко, 2001). Существует мнение, что воспалительная реакция и неразрывно связанный с ней иммунный ответ на антигенный стимул объясняют происхождение эндометриоза дефицитом клеточного иммунитета, допускающего пролиферацию эктопической эндометриальной ткани и избыточного воспаления [8]. Наряду с повышением пролиферативной активности в эндометриоидных клетках ослабевают процессы апоптоза, что в совокупности с ослаблением Т-клеточного иммунитета создает предпосылки для выживания имплантатов вне слизистой оболочки матки. У пациенток с эндометриозом в нормальных эпителиальных и стромальных клетках эндометрия наблюдается угнетение процессов апоптоза [9, 10]. Морфологической особенностью аденомиоза является лейомиоматозная перифокальная гиперплазия миометрия. Различают три основных типа гиперплазии – простую гиперплазию без атипии, сложную гиперплазию с атипией и сложную атипичную гиперплазию (аденомиоз с атипией). Все эти события становятся возможными в результате торможения процессов апоптоза в очагах гетеротопии. Известно, что процессы апоптоза заблокированы при неоплазиях самой различной этиологии и локализации [1, 32]. В этой связи особенно актуальным становится вопрос об онкологической трансформации эндометриоза/аденомиоза. Частота злокачественной трансформации аденомиоза колеблется от 1 до 12%. Однако некоторые авторы считают, что трансформация аденомиоза встречается значительно чаще, а ее гиподиагностика связана с трудностями дифференциальной диагностики аденомиоза с аденокарциномой [11, 23]. Диагностика и дифференциальная диагностика аденомиоза основаны на использовании большого числа тестов, в том числе дорогостоящих исследований крови на гормоны и онкомаркеры [14, 16, 20, 22]. В этой связи вопрос совершенствования методов ранней и тем более доклинической диагностики аденомиоза становится все более актуальным. Несмотря на большое число исследований в этом направлении, нами не найдено работ по изучению реакции периферической крови больных аденомиозом в контексте их диагностической или прогностической значимости. Целью настоящей работы явилось изучение возможности использования результатов исследования популяционного состава лейкоцитов крови и соотношения ее поли- и мононуклеаров у больных аденомиозом в качестве предикторов данной патологии. Методы исследования. При обследовании больных аденомиозом помимо традиционных клинико-инструментальных методов исследования использовали гематологические. Гематологическое исследование включало определение популяционного состава лейкоцитов периферической крови на гемоанализаторе ABXPentra 80+ (Франция) с последующим вычислением величины гранулоцитарного индекса (ГИ), представляющего собой частное от деления суммы циркулирующих полинуклеаров на сумму мононуклеаров [25]. Кроме того, методом ИФА определяли концентрацию сывороточных иммуноглобулинов класса IgG к СМV, Chlamydia traсhomаtis, HPV, Herpes simplex, Micoplasma hominis. По специальным опросникам был тщательно изучен анамнез жизни и заболевания у всех обследованных женщин. Полученные данные математически обработаны при помощи компьютерной программы SPSS. Дизайн исследования. Обследованы 150 женщин репродуктивного возраста с генитальным эндометриозом (аденомиозом) и 50 условно здоровых женщин в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст составил 32,3±3,6 года). Диагноз генитального аденомиоза был верифицирован на основании данных анамнеза и результатах объективного обследования, включавшего бимануальное исследование матки, эхографию, компьютерную томографию, гистероскопию, а также результаты морфологического (гистологического) исследования биоптатов эндометрия и материала, полученного при раздельном выскабливании стенок полости матки и цервикального канала. Критериями исключения из группы обследования являлись: наличие миомы матки, острых воспалительных заболеваний матки и ее придатков, наружный эндометриоз, опухоли яичников. Жалобы больных. Наиболее характерными жалобами, предъявляемыми пациентками, были жалобы на боли внизу живота и в поясничной области, диспареунию, межменструальные кровянистые выделения, дисменорею и менометроррагию (табл. 1). Оценку тяжести болевого синдрома проводили по шкале ВАШ. В зависимости от выраженности болевого синдрома были выделены три группы больных: • 1-я группа (n=50) – со слабовыраженным болевым синдромом; • 2-я группа (n=50) – с умеренно выраженным болевым синдромом; • 3-я группа (n=50) – с резко выраженным болевым синдромом. Оценка степени болевого синдрома субъективна, но именно субъективное представление о тяжелой, умеренной или легкой боли ложится в основу выработки тактики ведения пациентов. Объективизация выраженности болевого синдрома имеет ценность в процессе наблюдения за эффектом лечения. Из гинекологического анамнеза было установлено, что возраст менархе у женщин с аденомиозом колеблется от 11 до 16 лет. На раннее менархе указали 54 женщины из 150 обследованных. Нормальный возраст менархе с установившимся циклом выявлен у 66 женщин и поздний возраст менархе с длительно не устанавливавшимся циклом – у 30 женщин (рис. 1). Как видно из рис. 1, у подавляющего числа женщин, страдающих аденомиозом, возраст менархе либо ранний (20%), либо физиологический (36%). В группе условно здоровых женщин позднее менархе встречается в одинаковом числе случаев с женщинами, страдающими аденомиозом, но у них на 8% реже встречается раннее менархе, но более чем на 20% чаще – физиологические сроки менархе. Анамнестические данные по паритету у женщин, страдающих аденомиозом, показали, что из числа обследованных женщин с аденомиозом не имели родов в анамнезе – 26, имели 1 самопроизвольные роды – 28, от 2 до 3 родов в анамнезе – 96 женщин. Искусственное прерывание беременности на раннем сроке имели в анамнезе 86 женщин и в поздние сроки гестации – 2 женщины. В табл. 2 представлены данные по паритету у здоровых и страдающих аденомиозом женщин в относительных величинах по отношению к общему числу обследованных. Как видно из табл. 2, среди женщин с аденомиозом значительно чаще по сравнению с группой здоровых женщин встречаются указания на бесплодие (17,3% против 9% в группе условно здоровых), более чем в 2 раза чаще перенесены артифициальные аборты в ранние сроки беременности (57,3% против 20%). Женщины с аденомиозом значительно чаще страдают хроническими воспалительными заболеваниями гениталий. Из общего числа обследованных женщин с аденомиозом 60 страдали хроническим эндометритом, 40 – хроническим аднекситом и 50 – хроническим цервицитом (рис. 2). На рис. 2 хорошо видно, что в группе условно здоровых женщин хронические заболевания гениталий встречаются значительно реже. Кроме того, если у 56% женщин с аденомиозом выявлено сочетание хронических заболеваний гениталий с эктопией шейки матки и спаечным процессом в органах малого таза, то в группе условно здоровых женщин таких сочетаний не выявлено вообще. Помимо этого, данные анамнеза позволили установить, что женщины, страдающие аденомиозом, значительно чаще здоровых используют в качестве метода контрацепции ВМК и КОК, но значительно реже барьерные методы контрацепции. Таким образом, анализ данных анамнеза обследованных нами женщин показал, что своеобразными предикторами аденомиоза являются ранний возраст менархе, использование в качестве методов контрацепции, артифициальные аборты, наличие хронических заболеваний органов репродукции и особенно хронического эндометрита, что согласуется с данными других авторов (табл. 3) [15, 19, 29]. Гематологическое исследование показало, что в целом по группе условно здоровых женщин ведущей субпопуляцией лейкоцитов периферической крови являются сегментоядерные нейтрофилы. Численность циркулирующих гранулоцитов (сегментоядерных нейтрофилов, эозинофилов, базофилов и палочкоядерных нейтрофилов) почти вдвое превышает общую численность циркулирующих мононуклеаров (лимфоцитов и моноцитов), в результате величина ГИ составляет 1,70±0,09 условных единиц. У женщин с аденомиозом в большинстве случаев в популяции циркулирующих лейкоцитов преобладают мононуклеары (лимфоциты и моноциты), и величина ГИ у них в среднем по группе составляет 1,46±0,1. Различие между группами достоверно (t=3,4, p<0,05). Однако, как в группе практически здоровых женщин, так и больных аденомиозом, значения ГИ довольно значительно колеблются – от 0,6 до 2,7. На рис. 3 представлена структура значений ГИ у здоровых и страдающих аденомиозом женщин. Из рисунка видно, в группе женщин, страдающих аденомиозом, более чем в половине случаев (65,3%) выявлен низкий ГИ, значение которого колебалось от 0,6 до 1,3 и в среднем составило 1,0±0,09. Это достоверно ниже уровня популяционного контроля (p<0,01). В группе условно здоровых женщин низкие значения ГИ были выявлены только в 17% случаев и в среднем составили 1,3±0,07. Различие по отношению к больным аденомиозом достоверно (p<0,05). Однако среди женщин, страдающих аденомиозом, в 21% случаев ГИ соответствовал популяционному контролю (1,71±0,06). Низкие значения ГИ характерны для острых и хронических заболеваний паразитарной, вирусной этиологии и неопластических процессов [7, 27, 36], а также иммунодефицитных состояний различной этиологии [4, 5, 6, 26, 28]. В этой связи представляло интерес определить частоту вирусоносительства среди здоровых и больных аденомиозом женщин. Мы исследовали сыворотку крови женщин обеих групп на наличие антител (IgG) к СМV, C. traсhomаtis, HPV, M. hominis, H. simplex. Результаты исследования представлены в табл. 4. Как видно из табл. 4, у 13% условно здоровых женщин, не находившихся на диспансерном учете у гинеколога, не предъявлявших каких-либо жалоб, не имевших патологии со стороны органов репродукции, в сыворотке крови выявлены антитела класса IgG практически ко всем видам включенных в исследование вирусов. Наибольшее число случаев приходится на C. traсhomаtis (5%) и M. hominis (4%).Женщины, страдающие аденомиозом, вирусинфицированы в 85,3% случаев. Наиболее часто в этой группе женщин выявляются сывороточные IgG к M. hominis, C. traсhomаtis, HPV 16-го серотипа и HPV 31–36-го серотипов. Почти половина женщин с аденомиозом (42,6%) имеют микстинфекцию (СМV + H. simplex 2-го типа); табл. 5. Как видно из табл. 5, средняя величина ГИ у вирусинфицированных женщин из группы условно здоровых достоверно ниже по сравнению с больными аденомиозом (p<0,001). Что, на наш взгляд, может быть связано с более значительным вирусиндуцированным иммунодефицитом или наличием фоновой (врожденной?) недостаточности противовирусной защиты у женщин с аденомиозом. Косвенным доказательством этого допущения является прогрессивное снижение величины ГИ у женщин с рецидивирующим аденомиозом, отличающимся упорным течением, плохо поддающимся лечению. Важно отметить, что в случае эффективного лечения аденомиоза величина ГИ прогрессивно увеличивается, но крайне редко достигает уровня популяционного контроля. Вместе с этим снижаются титры соответствующих IgG в сыворотке крови. Прогрессирующее снижение величины ГИ является пессимальным прогнозом в отношении малигнизации очагов аденомиоза. В ряде случаев мы наблюдали, что при снижении величины ГИ на фоне проводимого лечения у пациенток увеличивается число эктопий в теле матки, что было подтверждено данными эхографического исследования матки, компьютерной томографии, гистероскопии, а также результатами морфологического (гистологического) исследования биоптатов эндометрия. Кроме того, при прогрессивном снижении величины ГИ мы наблюдали повышение до диагностических значения концентраций онкомаркера СА-125 в крови больных аденомиозом. Если в сыворотке крови здоровых лиц концентрация СА-125, по нашим данным, составляет в среднем 7,9±0,4 ЕД/мл, то у больных аденомиозом этот показатель поднимается в среднем до 22,5±1,9 ЕД/мл. В случаях прогрессивного снижения ГИ концентрация маркера СА-125 увеличивается до 55–107 ЕД/мл. Таким образом, при аденомиозе наблюдается существенная перестройка кроветворения, выражающаяся супрессией гранулоцитарного ростка на фоне активации моно- и лимфоидного ростков. Известно, что состав периферической крови определяется запросом, поступившим в мезенхиму костного мозга из организма млекопитающих [2, 35]. Кроме того, в костном мозге одновременно пролиферирует только один из ростков кроветворения. Нарушение дифференцировки стволовых элементов костного мозга в том или ином направлении наблюдается, как правило, при лейкозах [3, 12, 35]. Одной из самых популярных теорий канцерогенеза остается вирусная, предложенная Л.А.Зильбером [18] и находящая все большее число подтверждений в настоящее время [1, 24, 30]. В этой связи мы допускаем, что полученные нами данные об увеличении численности мононуклеаров в циркуляции больных аденомиозом может быть следствием вирусиндуцированного нарушения процессов дифференцировки и пролиферации гранулоцитарного ростка кроветворения, что соответствует данным литературы [17, 24, 33, 34]. Известно, что на поверхностной мембране гранулоцитов экспрессирован рецептор к CD16, общий для NK-клеток и Т-киллеров [2], что позволяет причислить их к группе клеток с киллерной активностью. Одной из важнейших задач киллерной системы организма является осуществление противовирусной и противораковой защиты [24, 31]. Следовательно, снижение численности гранулоцитов в циркуляции больных аденомиозом, на наш взгляд, указывает на вирусную природу заболевания и приобретенную или врожденную супрессию противовирусной (и противораковой?) защиты организма больных. С осторожностью аденомиоз можно назвать болезнью клеток-киллеров. Данное обстоятельство свидетельствует в пользу целесообразности введения в комплексное лечение аденомиоза противовирусных и иммуномодулирующих препаратов. В целом, полученные данные позволяют, на наш взгляд, использовать исследования популяционного состава лейкоцитов крови и соотношения ее поли- и мононуклеаров (ГИ) в качестве критериев определения эффективности проводимой терапии, оценки прогноза и предиктора малигнизации очагов эктопии у больных аденомиозом.

About the authors

M R Orazov

References

Supplementary files