Uterine fibroid – new possibilities of nosotropic therapy

Abstract

In this article are given the results of studies SMRP: ulipristal acetate in the treatment of uterine fibroids, ulipristal acetate (Esmya).

Full Text

Актуальность проблемы Миома матки (ММ) – моноклональный гормоночувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия; клинически встречается у 20–40% женщин репродуктивного возраста, а по данным аутопсийных исследований с использованием гистотопографических срезов, у 70% [1–3]. Наиболее распространенными симптомами ММ являются менометроррагии и вторичная железодефицитная анемия (ЖДА) [1, 4–7]. Другие симптомы, включающие тазовые боли, дисменорею, компрессионные нарушения, дополнительно снижают качество жизни и фертильность [1, 8–11]. ММ является самой распространенной причиной гистерэктомий [1, 2]. В настоящее время пациентки предпочитают избежать удаления матки и сохранить фертильность и женственность, с которой они ассоциируют данный орган [1, 11]. Хирургическое органосохраняющее лечение больных ММ проводится путем консервативных миомэктомий лапаротомными, лапароскопическими, гистероскопическими, трансвагинальными методами, а также с использованием эмболизации маточных артерий и других регрессионных вмешательств, проводимых под радиологическим контролем [1, 11, 12]. Медикаментозное лечение ММ также применимо, но имеет ряд ограничений. Терапия агонистами гонадотропных рилизинг-гормонов (аГнРГ), наиболее часто применяемая для коррекции ЖДА перед эндоскопическими консервативными миомэктомиями или в перименопаузе при небольших ММ, часто является причиной горячих приливов, а при продолжительном использовании способствует снижению минеральной плотности костей и депрессиям [1]. Терапия аГнРГ у молодых женщин приводит к достаточно быстрому возобновлению роста ММ по окончании курса лечения [13–17]. С другой стороны, использование производных натурального прогестерона способствует пролиферации в ММ [1, 14, 20, 21]. Синтетические прогестины провоцируют частые нерегулярные кровотечения, а внутриматочные левоноргестрелсодержащие системы чаще экспульсируются у больных ММ, и данные в отношении уменьшения размеров миоматозных узлов противоречивы [22]. Анализ накопленных знаний В последнее десятилетие доказанная роль прогестерона в стимулировании роста ММ [1] вызвала интерес к изучению возможности лечения этого заболевания с использованием антигестагенов (мифепристон, телапристон, азоприснил) и селективных модуляторов рецепторов прогестерона (СМРП; улипристала ацетат – УПА) [23–26]. Хорошо известным в России представителем данной группы препаратов является мифепристон. В 1980 г. исследования компании Roussel Uclaf привели к созданию 1-го антигестагена RU-486, который впоследствии получил международное непантентованное наименование «мифепристон» [1]. Конкурирование с эндогенным гормоном на уровне клеток-мишеней вызывает «неэффективную» конформацию рецепторов и предотвращает таким образом их связывание с прогестероном. Со времен открытия антипрогестина (АП) мифепристона были синтезированы сотни аналогичных составов, которые можно объединить в большое семейство лигандов рецепторов прогестерона (РП). Однако мифепристон применяется для прерывания беременности и в таком качестве имеется в продаже во многих странах. Негативный имидж мифепристона, связанный с абортами, очевидно, ограничил вовлечение крупных фармацевтических компаний в исследования АП и СМРП. Действительно, изначально мифепристон был создан для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках. В последующем была показана его эффективность в отношении ММ (прогестерон является сильным индуктором роста ММ). В частности, нами было установлено, что ММ, как правило, развивается при овуляторном менструальном цикле, это было доказано целым рядом исследований функциональных тестов гормональной активности яичников, исследованием половых гормонов в крови и гистологическими данными при резекциях яичников во время операций по поводу ММ, свидетельствующими о регистрации в них желтых тел и множественных белых тел. На клеточном уровне прогестерон вызывает рост клеток лейомиомы, на что указывает увеличение экспрессии маркеров пролиферации в миоме во время лютеальной фазы. Наши иммуногистохимические исследования свидетельствуют о том, что 90% клеток пролиферирующих ММ, содержат активные РП, являющегося стимулятором эпидермального фактора роста (EGF) и антиапоптического протоонкогена (BCL-2), в результате чего прогестерон способствует росту ММ [1]. Таким образом, совершенно очевидно, что блокаторы РП способны оказывать угнетающее влияние на рост миоматозных узлов и приводить к их регрессии. Семейство лигандов РП включает как их чистые агонисты, например сам прогестерон или прогестины, так и, с другой стороны биологического спектра, чистые антагонисты РП (АП). СМРП обладают смешанными агонистическими-антагонистическими свойствами. СМРП оказывают прямое антипролиферативное действие и индуцируют апоптоз в миоматозных узлах. Эти свойства оправдывают их применение при лечении ММ. Современные подходы к классификации До сих пор существуют расхождения во взглядах на классификацию лигандов РП. Некоторые авторы разделяют антигестагены и СМРП, в то время как другие относят антагонисты и агонисты к семейству СМРП. Основной предпосылкой для создания новой терминологии СМРП, чтобы отличать их от классических АП, которые обладают способностью прерывать беременность часто в очень низких дозах, послужило то обстоятельство, что СМРП ввиду присущего им агонистического действия относительно прогестерона не оказывают воздействие на прерывание беременности. Большинство АП и СМРП, разработанные для клинического применения, на сегодняшний день представляют собой составы стероидного происхождения. Действия прогестерона, а также АП и СМРП в тканях-мишенях опосредованы в основном РП, которые принадлежат к семейству ядерных. РП являются факторами транскрипции, активируемыми лигандами, и имеют аналогичную общую структуру. РП существуют в виде двух отдельных изоформ (A и B), экспрессируемых одним и тем же геном с двумя разными местами начала траскрипции [1]. Структурная конфигурация РП-A и РП-B различается только тем, что РП-B содержат N-терминальный фрагмент из 164 аминокислот, который отсутствует в РП-A. Две изоформы РП обладают аналогичным действием относительно связывания стероидных гормонов и ДНК, но имеют разные функции в зависимости от типа клеток и наличия активатора экспрессии гена-мишени. В целом РП-B является значительно более сильным активатором транскрипции, чем РП-A. При определенных условиях РП-A является неактивным в качестве фактора транскрипции, но может действовать как лигандозависимый трансдоминантный репрессор других стероидных рецепторов, включая РП-B, рецепторы эстрогена, рецепторы андрогена, рецепторы минералокортикоидов и рецепторы глюкокортикоидов. РП-A может действовать как данный репрессор в ответ на связывание с агонистами или антагонистами прогестерона. В моделях генного нокаута было показано, что изоформы РП могут играть разные роли в зависимости от ткани. Селективная абляция РП-A приводит к усилению пролиферативного действия в эндометрии, опосредованного РП-B. Поэтому РП-B увеличивают, в то время как РП-A уменьшают, восприимчивость эстрадиола в матке. Прицельный эффект этих составов на эндометрий может зависеть от соотношения РП-A и РП-B. Новые возможности терапии Клинические данные показывают, что терапия ММ СМРП в отличие от использования аГнРГ не сопровождается гипоэстрогенизмом и потерей костной массы. Новый СМРП компании «Гедеон Рихтер» Эсмия (УПА) действует на прогестероновые рецепторы в миометрии, миоматозных узлах, эндометрии и подавляет овуляцию без значимого эффекта на уровень эстрогенов и антиглюкокортикоидную активность [27, 28]. В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях по применению УПА в дозах 5 и 10 мг 1 раз в сутки перорально доказана его эффективность в контроле маточных кровотечений, приводящих к вторичной ЖДА. Более чем у 90% больных ММ, пролеченных в течение 3 мес УПА, как в дозе 5 мг/сут, так и 10 мг/сут, клинически отмечено выраженное снижение маточных кровотечений. При этом у 75% пациенток отмечена аменорея. УПА вызывал аменорею быстрее, чем аГнРГ, способствуя значительно более выраженному повышению уровня гемоглобина и железа, что особенно важно при подготовке к хирургическому лечению этого контингента больных [29]. УПА оказывал более пролонгированный эффект в отношении уменьшения размеров ММ после отмены 3-месячного курса терапии в сравнении с достаточно быстрым возобновлением роста миоматозных узлов после окончания применения аГнРГ [30, 31]. Не менее важным, по результатам проведенных сравнительных исследований, явилось и то, что УПА вызывал существенно меньшее количество побочных реакций (горячие приливы, маркеры резорбции костной ткани, депрессии) в сравнении с аГнРГ, в связи с менее выраженной супрессией уровня эстрадиола [32]. Концентрация эстрадиола при терапии УПА поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы. Прогестерон оказывает протективный эффект в отношении эстрогениндуцированной пролиферации эндометрия. Поэтому всегда стоял вопрос о более или менее продолжительном использовании антигестагенов в отношении риска развития гиперплазии эндометрия. Даже в рекомендациях по их использованию ранее позиционировалось использование антипрогестероновых препаратов только у молодых больных ММ, но не в перименопаузе, когда и так возрастает риск гиперпластических процессов эндометрия на фоне ановуляции. Однако в исследованиях применения СМРП в лечении больных ММ было убедительно показано, что изменения эндометрия являются полностью доброкачественными и обратимыми в течение 6 мес после окончания курса терапии [32, 33]. Эти изменения в эндометрии отнесены к новой морфологической категории – PAEC (SPRM-associated endometrial changes – изменения эндометрия, ассоциированные с использованием модуляторов прогестероновых рецепторов) и авторизованы Europian Medicine Agency (Европейским медицинским агентством), так же как и УПА, в целом для лечения больных ММ. Действительно, СМРП Эсмия является многообещающим в оказании прямого воздействия на ММ. In vitro уже доказано селективное антипролиферативное, проапоптическое и антифибринолитическое действие УПА на миоматозные узлы. In vitro продемонстрирована способность Эсмии снижать в ММ экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста, адреномедуллина и их рецепторов, повышать деградацию эксрацеллюлярного матрикса путем увеличения матриксных металлопротеиназ, уменьшения их тканевых ингибиторов, а также коллагена [34, 35]. В результате последних иммуногистохимических исследований уровня апоптоза в ММ, оперированных после 3-месячного применения Эсмии по 5 мг/сут в сравнении с 3 предоперационными инъекциями аГнРГ по 3,75 мг 1 раз в 28 дней и в сравнении с безадъювантными операциями, индекс апоптоза в группе Эсмии составил 158,9 в сравнении с 27,5 в группе аГнРГ и 2,0 в безадъювантной контрольной группе. Эти морфологические проапоптические эффекты Эсмии вносят существенный вклад в положительное клиническое действие на ММ [36]. К сожалению, рейтинг гистерэктомий в лечении больных ММ продолжает оставаться очень высоким, что и определяет значимость дальнейших разработок эффективных методов терапии и профилактики этого распространенного заболевания. Дифференцированный подход к органосохраняющему лечению ММ, в том числе с использованием препарата Эсмия – современного СМРП, является важным шагом в этом направлении. Рекомендованной пероральной дозой препарата Эсмия при лечении больных ММ является 1 таблетка (5 мг) 1 раз в сутки. Лечение следует начинать в течение 1-й недели менструального цикла и продолжать 3 мес. Пациентки должны быть проинформированы, что лечение препаратом Эсмия приводит к заметному уменьшению менометроррагий уже в течение 1-х 10 дней терапии и может вызывать аменорею. Если патологическое маточное кровотечение продолжается, то больной следует обратиться к врачу, назначавшему лечение. Возобновление нормальных менструаций происходит, как правило, в течение 1 мес после завершения курса терапии препаратом Эсмия. Заключение Следует подчеркнуть, что в настоящее время препарат Эсмия (5 мг/сут, продолжительность терапии – 3 мес) рекомендован в Европейском Союзе для предоперационного лечения умеренных и выраженных симптомов у больных ММ. Однако есть надежда, что при дальнейших исследованиях этого препарата с использованием дифференцированного подхода к выбору метода лечения больных ММ Эсмия может занять и самостоятельную терапевтическую нишу, как это было с эмболизацией маточных артерий, которая до 1994 г. использовалась лишь в качестве антианемической подготовки больных ММ к хирургическому лечению. Таким образом, УПА является СМРП, ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в узлах ММ. Препарат также модулирует экспрессию факторов роста сосудистого эндотелия и гормональных рецепторов, модулирует распад экстрацеллюлярного матрикса в миоматозных узлах. Терапия препаратом Эсмия позволяет целенаправленно воздействовать на ключевые звенья патогенеза ММ.