Uterine fibroid – new possibilities of nosotropic therapy


Cite item

Full Text

Abstract

In this article are given the results of studies SMRP: ulipristal acetate in the treatment of uterine fibroids, ulipristal acetate (Esmya).

Full Text

Актуальность проблемы Миома матки (ММ) – моноклональный гормоночувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия; клинически встречается у 20–40% женщин репродуктивного возраста, а по данным аутопсийных исследований с использованием гистотопографических срезов, у 70% [1–3]. Наиболее распространенными симптомами ММ являются менометроррагии и вторичная железодефицитная анемия (ЖДА) [1, 4–7]. Другие симптомы, включающие тазовые боли, дисменорею, компрессионные нарушения, дополнительно снижают качество жизни и фертильность [1, 8–11]. ММ является самой распространенной причиной гистерэктомий [1, 2]. В настоящее время пациентки предпочитают избежать удаления матки и сохранить фертильность и женственность, с которой они ассоциируют данный орган [1, 11]. Хирургическое органосохраняющее лечение больных ММ проводится путем консервативных миомэктомий лапаротомными, лапароскопическими, гистероскопическими, трансвагинальными методами, а также с использованием эмболизации маточных артерий и других регрессионных вмешательств, проводимых под радиологическим контролем [1, 11, 12]. Медикаментозное лечение ММ также применимо, но имеет ряд ограничений. Терапия агонистами гонадотропных рилизинг-гормонов (аГнРГ), наиболее часто применяемая для коррекции ЖДА перед эндоскопическими консервативными миомэктомиями или в перименопаузе при небольших ММ, часто является причиной горячих приливов, а при продолжительном использовании способствует снижению минеральной плотности костей и депрессиям [1]. Терапия аГнРГ у молодых женщин приводит к достаточно быстрому возобновлению роста ММ по окончании курса лечения [13–17]. С другой стороны, использование производных натурального прогестерона способствует пролиферации в ММ [1, 14, 20, 21]. Синтетические прогестины провоцируют частые нерегулярные кровотечения, а внутриматочные левоноргестрелсодержащие системы чаще экспульсируются у больных ММ, и данные в отношении уменьшения размеров миоматозных узлов противоречивы [22]. Анализ накопленных знаний В последнее десятилетие доказанная роль прогестерона в стимулировании роста ММ [1] вызвала интерес к изучению возможности лечения этого заболевания с использованием антигестагенов (мифепристон, телапристон, азоприснил) и селективных модуляторов рецепторов прогестерона (СМРП; улипристала ацетат – УПА) [23–26]. Хорошо известным в России представителем данной группы препаратов является мифепристон. В 1980 г. исследования компании Roussel Uclaf привели к созданию 1-го антигестагена RU-486, который впоследствии получил международное непантентованное наименование «мифепристон» [1]. Конкурирование с эндогенным гормоном на уровне клеток-мишеней вызывает «неэффективную» конформацию рецепторов и предотвращает таким образом их связывание с прогестероном. Со времен открытия антипрогестина (АП) мифепристона были синтезированы сотни аналогичных составов, которые можно объединить в большое семейство лигандов рецепторов прогестерона (РП). Однако мифепристон применяется для прерывания беременности и в таком качестве имеется в продаже во многих странах. Негативный имидж мифепристона, связанный с абортами, очевидно, ограничил вовлечение крупных фармацевтических компаний в исследования АП и СМРП. Действительно, изначально мифепристон был создан для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках. В последующем была показана его эффективность в отношении ММ (прогестерон является сильным индуктором роста ММ). В частности, нами было установлено, что ММ, как правило, развивается при овуляторном менструальном цикле, это было доказано целым рядом исследований функциональных тестов гормональной активности яичников, исследованием половых гормонов в крови и гистологическими данными при резекциях яичников во время операций по поводу ММ, свидетельствующими о регистрации в них желтых тел и множественных белых тел. На клеточном уровне прогестерон вызывает рост клеток лейомиомы, на что указывает увеличение экспрессии маркеров пролиферации в миоме во время лютеальной фазы. Наши иммуногистохимические исследования свидетельствуют о том, что 90% клеток пролиферирующих ММ, содержат активные РП, являющегося стимулятором эпидермального фактора роста (EGF) и антиапоптического протоонкогена (BCL-2), в результате чего прогестерон способствует росту ММ [1]. Таким образом, совершенно очевидно, что блокаторы РП способны оказывать угнетающее влияние на рост миоматозных узлов и приводить к их регрессии. Семейство лигандов РП включает как их чистые агонисты, например сам прогестерон или прогестины, так и, с другой стороны биологического спектра, чистые антагонисты РП (АП). СМРП обладают смешанными агонистическими-антагонистическими свойствами. СМРП оказывают прямое антипролиферативное действие и индуцируют апоптоз в миоматозных узлах. Эти свойства оправдывают их применение при лечении ММ. Современные подходы к классификации До сих пор существуют расхождения во взглядах на классификацию лигандов РП. Некоторые авторы разделяют антигестагены и СМРП, в то время как другие относят антагонисты и агонисты к семейству СМРП. Основной предпосылкой для создания новой терминологии СМРП, чтобы отличать их от классических АП, которые обладают способностью прерывать беременность часто в очень низких дозах, послужило то обстоятельство, что СМРП ввиду присущего им агонистического действия относительно прогестерона не оказывают воздействие на прерывание беременности. Большинство АП и СМРП, разработанные для клинического применения, на сегодняшний день представляют собой составы стероидного происхождения. Действия прогестерона, а также АП и СМРП в тканях-мишенях опосредованы в основном РП, которые принадлежат к семейству ядерных. РП являются факторами транскрипции, активируемыми лигандами, и имеют аналогичную общую структуру. РП существуют в виде двух отдельных изоформ (A и B), экспрессируемых одним и тем же геном с двумя разными местами начала траскрипции [1]. Структурная конфигурация РП-A и РП-B различается только тем, что РП-B содержат N-терминальный фрагмент из 164 аминокислот, который отсутствует в РП-A. Две изоформы РП обладают аналогичным действием относительно связывания стероидных гормонов и ДНК, но имеют разные функции в зависимости от типа клеток и наличия активатора экспрессии гена-мишени. В целом РП-B является значительно более сильным активатором транскрипции, чем РП-A. При определенных условиях РП-A является неактивным в качестве фактора транскрипции, но может действовать как лигандозависимый трансдоминантный репрессор других стероидных рецепторов, включая РП-B, рецепторы эстрогена, рецепторы андрогена, рецепторы минералокортикоидов и рецепторы глюкокортикоидов. РП-A может действовать как данный репрессор в ответ на связывание с агонистами или антагонистами прогестерона. В моделях генного нокаута было показано, что изоформы РП могут играть разные роли в зависимости от ткани. Селективная абляция РП-A приводит к усилению пролиферативного действия в эндометрии, опосредованного РП-B. Поэтому РП-B увеличивают, в то время как РП-A уменьшают, восприимчивость эстрадиола в матке. Прицельный эффект этих составов на эндометрий может зависеть от соотношения РП-A и РП-B. Новые возможности терапии Клинические данные показывают, что терапия ММ СМРП в отличие от использования аГнРГ не сопровождается гипоэстрогенизмом и потерей костной массы. Новый СМРП компании «Гедеон Рихтер» Эсмия (УПА) действует на прогестероновые рецепторы в миометрии, миоматозных узлах, эндометрии и подавляет овуляцию без значимого эффекта на уровень эстрогенов и антиглюкокортикоидную активность [27, 28]. В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях по применению УПА в дозах 5 и 10 мг 1 раз в сутки перорально доказана его эффективность в контроле маточных кровотечений, приводящих к вторичной ЖДА. Более чем у 90% больных ММ, пролеченных в течение 3 мес УПА, как в дозе 5 мг/сут, так и 10 мг/сут, клинически отмечено выраженное снижение маточных кровотечений. При этом у 75% пациенток отмечена аменорея. УПА вызывал аменорею быстрее, чем аГнРГ, способствуя значительно более выраженному повышению уровня гемоглобина и железа, что особенно важно при подготовке к хирургическому лечению этого контингента больных [29]. УПА оказывал более пролонгированный эффект в отношении уменьшения размеров ММ после отмены 3-месячного курса терапии в сравнении с достаточно быстрым возобновлением роста миоматозных узлов после окончания применения аГнРГ [30, 31]. Не менее важным, по результатам проведенных сравнительных исследований, явилось и то, что УПА вызывал существенно меньшее количество побочных реакций (горячие приливы, маркеры резорбции костной ткани, депрессии) в сравнении с аГнРГ, в связи с менее выраженной супрессией уровня эстрадиола [32]. Концентрация эстрадиола при терапии УПА поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы. Прогестерон оказывает протективный эффект в отношении эстрогениндуцированной пролиферации эндометрия. Поэтому всегда стоял вопрос о более или менее продолжительном использовании антигестагенов в отношении риска развития гиперплазии эндометрия. Даже в рекомендациях по их использованию ранее позиционировалось использование антипрогестероновых препаратов только у молодых больных ММ, но не в перименопаузе, когда и так возрастает риск гиперпластических процессов эндометрия на фоне ановуляции. Однако в исследованиях применения СМРП в лечении больных ММ было убедительно показано, что изменения эндометрия являются полностью доброкачественными и обратимыми в течение 6 мес после окончания курса терапии [32, 33]. Эти изменения в эндометрии отнесены к новой морфологической категории – PAEC (SPRM-associated endometrial changes – изменения эндометрия, ассоциированные с использованием модуляторов прогестероновых рецепторов) и авторизованы Europian Medicine Agency (Европейским медицинским агентством), так же как и УПА, в целом для лечения больных ММ. Действительно, СМРП Эсмия является многообещающим в оказании прямого воздействия на ММ. In vitro уже доказано селективное антипролиферативное, проапоптическое и антифибринолитическое действие УПА на миоматозные узлы. In vitro продемонстрирована способность Эсмии снижать в ММ экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста, адреномедуллина и их рецепторов, повышать деградацию эксрацеллюлярного матрикса путем увеличения матриксных металлопротеиназ, уменьшения их тканевых ингибиторов, а также коллагена [34, 35]. В результате последних иммуногистохимических исследований уровня апоптоза в ММ, оперированных после 3-месячного применения Эсмии по 5 мг/сут в сравнении с 3 предоперационными инъекциями аГнРГ по 3,75 мг 1 раз в 28 дней и в сравнении с безадъювантными операциями, индекс апоптоза в группе Эсмии составил 158,9 в сравнении с 27,5 в группе аГнРГ и 2,0 в безадъювантной контрольной группе. Эти морфологические проапоптические эффекты Эсмии вносят существенный вклад в положительное клиническое действие на ММ [36]. К сожалению, рейтинг гистерэктомий в лечении больных ММ продолжает оставаться очень высоким, что и определяет значимость дальнейших разработок эффективных методов терапии и профилактики этого распространенного заболевания. Дифференцированный подход к органосохраняющему лечению ММ, в том числе с использованием препарата Эсмия – современного СМРП, является важным шагом в этом направлении. Рекомендованной пероральной дозой препарата Эсмия при лечении больных ММ является 1 таблетка (5 мг) 1 раз в сутки. Лечение следует начинать в течение 1-й недели менструального цикла и продолжать 3 мес. Пациентки должны быть проинформированы, что лечение препаратом Эсмия приводит к заметному уменьшению менометроррагий уже в течение 1-х 10 дней терапии и может вызывать аменорею. Если патологическое маточное кровотечение продолжается, то больной следует обратиться к врачу, назначавшему лечение. Возобновление нормальных менструаций происходит, как правило, в течение 1 мес после завершения курса терапии препаратом Эсмия. Заключение Следует подчеркнуть, что в настоящее время препарат Эсмия (5 мг/сут, продолжительность терапии – 3 мес) рекомендован в Европейском Союзе для предоперационного лечения умеренных и выраженных симптомов у больных ММ. Однако есть надежда, что при дальнейших исследованиях этого препарата с использованием дифференцированного подхода к выбору метода лечения больных ММ Эсмия может занять и самостоятельную терапевтическую нишу, как это было с эмболизацией маточных артерий, которая до 1994 г. использовалась лишь в качестве антианемической подготовки больных ММ к хирургическому лечению. Таким образом, УПА является СМРП, ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в узлах ММ. Препарат также модулирует экспрессию факторов роста сосудистого эндотелия и гормональных рецепторов, модулирует распад экстрацеллюлярного матрикса в миоматозных узлах. Терапия препаратом Эсмия позволяет целенаправленно воздействовать на ключевые звенья патогенеза ММ.
×

About the authors

A L Tikhomirov

Email: tikhomiroval@yandex.ru

References

  1. Тихомиров А.Л. Миома, патогенетическое обоснование органосохраняющего лечения. Монография, М., 2013.
  2. Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P et al. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Hum Reprod Update 2005; 11: 293–307.
  3. Chwalisz K, Perez M.C, Demanno D et al. Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometriosis. Endocr Rev 2005; 26: 423–38.
  4. Donnez J, Tatarchuk T.F, Bouchard P et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. TV Engl J Med 2012; 366: 409–20.
  5. Donnez J, Tomaszewski J, Vazquez F et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. TV Engl J Med 2012; 366: 421–32.
  6. Mutter G.L, Bergeron C, Deligdisch L et al. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol 2008; 21: 591–8.
  7. Home F.M, Blithe D.L. Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences. Hum Reprod Update 2007; 13: 567–80.
  8. Higham J.M, O'Brien P.M, Shaw R.W. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 734–9.
  9. Janssen C.A, Scholten P.C, Heintz A.P. A simple visual assessment technique to discriminate between menorrhagia and normal menstrual blood loss. Obstet Gynecol 1995; 85: 977–82.
  10. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Estrogen and Estrogen/Progestin Drug: Products to Treat Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms – Recommendations for Clinical Evaluation. Rockville, MD: Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2013. Available at: http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
  11. Chabbert-Buffet N, Pintiaux-Kairis A, Bouchard P. Effects of the progesterone receptor modulator VA2914 in a continuous low dose on the hypothalamic - pituitary - ovarian axis and endometrium in normal women: a prospective, randomized, placebo - controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3582–9.
  12. Williams A.R.W, Bergeron C, Chabbert-Buffet N et al. Progesterone receptor modulator associated endometrial changes: a pilot histological dose escalation study of ulipristal acetate. Facts, Views and Vision in ObGyn. EBCOG. Sci J Flemish Soc Obstet Gynecol 2010; (abstr 163): 99.
  13. Kelly R.W, King A.E, Critchley H.O.D. Inflammatory mediators and endometrial function – focus on the perivascular cell. Reprod Immunol 2002; 57: 81–93.
  14. Baird D.T, Brown A, Critchley H.O.D et al. Effect of long - term treatment with low - dose mifepristone on the endometrium. Hum Reprod 2003; 18: 61–8.
  15. Williams A.R.W, Critchley H.O.D, Osei J et al. The effects of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil on the morphology of uterine tissues after 3 months treatment in patients with symptomatic uterine leiomyomata. Hum Reprod 2007; 22: 1696–704.
  16. Hodgen G.D, van Uem J.F, Chillik C.F et al. Non - competitive anti - oestrogenic activity of progesterone antagonists in primate models. Hum Reprod 1994; 9 (Suppl. 1): 77–81.
  17. Chwalisz K, Brenner R.M, Fuhrmann U.U et al. Antiproliferative effects of progesterone antagonists and progesterone receptor modulators on the endometrium. Steroids 2000; 65: 741–51.
  18. Brenner R.M, Slayden O.D, Nath A et al. Intrauterine administration of CDB-2914 (ulipristal) suppresses the endometrium of rhesus macaques. Contraception 2010; 81: 336–42.
  19. Croxatto H.B, Kovacs L, Massai R et al. Effects of long - term low - dose mifepristone on reproductive function in women. Hum Reprod 1998; 13: 793–8.
  20. Lakha F, Ho P.C, Van der Spuy Z.M et al. A novel estrogen - free oral contraceptive pill for women: multicentre, double - blind, randomized controlled trial of mifepristone and progestogen - only pill (levonorgestrel). Hum Reprod 2007; 22: 2428–36.
  21. Fiscella J, Bonfiglio T, Winters P et al. Distinguishing features of endometrial pathology after exposure to the progesterone receptor modulator mifepristone. Hum Pathol 2011; 42: 947–53.
  22. Heikinheimo O, Vani S, Carpen O et al. Intrauterine release of progesterone antagonist ZK230211 is feasible and results in novel endometrial effects: a pilot study. Hum Reprod 2007; 22: 2515–22.
  23. Mutter G.L, Olga B, Loffe R et al. Proellex effects on the endometrium. Gynecol Endocrinol 2008; 24 (Suppl. 1): 75.
  24. Loffe O.B, Zaino R.J, Mutter G.L. Endometrial changes from short - term therapy with CDB-4124, a selective progesterone receptor modulator. Mod Pathol 2009; 22: 450–9.
  25. Slayden O.D, Nayak N.R, Burton K.A et al. Progesterone antagonists increase androgen receptor expression in the rhesus macaque and human endometrium. Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2668–79.
  26. Heikinheimo O, Hsiu J.G, Gordon K et al. Endometrial effects of RU486 in primates – antiproliferative action despite signs of estrogen action and increased cyclin-B expression. Steroid Biochem Mol Biol 1996; 59: 179–90.
  27. Eisinger S.H, Bonfiglio T, Fiscella K et al. Twelve - month safety and efficacy of low - dose mifepristone for uterine myomas. J Minim Invasive Gynecol 2005; 12: 227–33.
  28. Donnez J, Tatarchuk T.F, Bouchard P et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012; 366: 409–20.
  29. Donnez J, Tomaszewski J, Vazquez F et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012; 366: 421–32.
  30. Stovall T.G, Muneyyirci-Delale O, Summitt R.L. Jr, Scialli A.R. GnRH agonist and iron versus placebo and iron in the anemic patient before surgery for leiomyomas: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 1995; 86: 65–71.
  31. Mutter G.L, Bergeron C, Deligdisch L et al. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol 2008; 21: 591–8.
  32. Newcombe R.G. Interval estimation for the difference between independent proportions: comparison of eleven methods. Stat Med 1998; 17: 873–90 (Erratum, Stat Med 1999; 18: 1293J).
  33. Hollander M, Wolfe D.A. Nonparamet - ric statistical methods. New York: John Wiley, 1973; р. 75–82.
  34. Viswanathan M, Hartmann K, Mc Koy N et al. Management of uterine fibroids: an update of the evidence. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2007; 154: 1–122.
  35. Hoffman R, Benz E, Shattil S et al. Disorders of iron metabolism: iron deficiency and iron overload. Hematology: basic principles and practice. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2008; р. 453–68.
  36. Spitz I.M, Grunberg S.M, Chabbert-Buffet N et al. Management of patients receiving long - term treatment with mifepristone. Fertil Steril 2005; 84: 1719–26.

Copyright (c) 2013 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies