Kompleks iz natural'nykh volokon snizhaet ves pri izbytochnoy masse tela i ozhirenii: dvoynoe slepoe randomizirovannoe platsebo-kontroliruemoe issledovanie

Full Text

Введение Ожирение занимает пятое место в мире среди рисков смертности и определяется как избыточное накопление жира, связанное с хроническими заболеваниями и уменьшающее ожидаемую продолжительность жизни [1]. Ожирение возникает вследствие повышения уровня потребления калорий, превышающего расход энергии. Ожирение и избыточная масса тела отмечаются в 44% случаев сахарного диабета, 23% случаев ишемической болезни сердца, 7–41% случаев некоторых видов рака, таких как рак толстой кишки и рак молочной железы [1]. Ожирение признано эпидемической проблемой здравоохранения, которая не зависит от пола, этнической принадлежности и возраста и поражает одного из десяти взрослых во всем мире [2]. В настоящее время в США насчитывается 100 млн человек (взрослых) с избыточной массой тела или ожирением, а по оценкам, произведенным в рамках проекта Многонационального мониторинга тенденции и факторов развития сердечно-сосудистых заболеваний (MONICA), ожирением страдают 15% мужчин и 22% женщин в странах Европы. Аналогичные данные получены во многих развивающихся странах, включая Китай, Малайзию и часть Северной Америки. В отличие от развитых стран социально-экономический статус этих развивающихся стран положительно коррелирует с широким распространением ожирения, которое рассматривается как показатель благосостояния [3]. Широкое распространение и увеличение частоты случаев ожирения в последние два десятилетия бросает тень на социально-экономическое положение стран мира [4]. Ожирение связано с депрессией [5–7], которая может быть обусловлена низкой оценкой телесного образа и отрицательной эмоциональной реакцией на соблюдение диеты [8]. Согласно исследованию 2010 г., в США общие прямые и косвенные годовые затраты, связанные с ожирением, составили 215 млрд дол., а в 15 странах Евросоюза общие прямые и косвенные годовые затраты, связанные с ожирением, в 2002 г. составили примерно 32,8 млрд евро [10]. В то же время уменьшение общего употребления калорий может предотвратить развитие ожирения и появление избыточной массы тела. Ранее проведенные исследования показали, что, помимо высокого потребления углеводов, обильное употребление присутствующих в рационе жиров (наряду с недостаточной физической активностью) играет большую роль в развитии ожирения [11]. Таким образом, средства, которые понижают усвоение в кишечнике содержащихся в пище жиров остаются эффективным подходом к регулированию массы тела. Вместе с тем выбор эффективных и безопасных средств уменьшения всасывания жиров, содержащихся в пище, весьма ограничен. Ингибиторы липазы, как правило, регистрируются органами здравоохранения как средства, которые способствуют снижению массы тела, уменьшая всасывание жиров, содержащихся в пище, путем ингибирования панкреатической липазы [12–15]. Подобная фармакотерапия связана с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такими как недержание кала, метеоризм с выделениями, маслянистые выделения [13, 16, 17] и поражение печени [18]. Между тем интерес к нефармакологическим средствам, таким как прием пищевых волокон, продолжает расти. Однако ненадлежащее определение характеристик продуктов и недостаток данных клинических исследований ставят под вопрос эффективность пищевых продуктов. Литрамин IQP G-002AS представляет собой комплекс из натуральных волокон, полученный из опунции индийской (Opuntia ficus-indica), обогащенный растворимыми волокнами акации (Acacia spp.). Показано, что комплекс IQP G-002AS, стандартизованный в отношении липофильной активности, понижает всасывание жира, содержащегося в пище, посредством связывания жиров в ЖКТ. Липофильный комплекс IQP G-002AS связывается с жирами пищи, образуя комплексы жир–волокно, которые не всасываются в кишечнике и поэтому выводятся из организма [19]. Ранее в исследованиях на in vitro моделях ЖКТ, в экспериментальных исследованиях на животных и с участием человека была показана эффективность IQP G-002AS в отношении связывания с жирами, при этом уменьшение всасывания жиров, содержащихся в пище, после приема IQP G-002AS составляло до 27% [19]. В настоящем исследовании мы изучали эффективность и безопасность IQP G-002AS в рандомизированном контролируемом исследовании, целью которого являлась проверка гипотезы, согласно ей прием IQP G-002AS способствует увеличению потери массы тела в сравнении с плацебо при избыточной массе тела и умеренном ожирении у человека. Материалы и методы Участники Участников исследования набирали через объявления в местной прессе. К числу подходящих участников относились мужчины и женщины с ожирением и избыточной массой тела (25≤ИМТ≤35) в возрасте от 18 до 60 лет. Женщин детородного возраста включали в исследование только после согласия использовать подходящие средства контроля беременности на протяжении всего исследования. Участники с известной чувствительностью к ингредиентам исследуемых средств были исключены из исследования. Другими критериями исключения являлись наличие любого заболевания ЖКТ, расстройство питания в анамнезе, прием препаратов против ожирения, применение препаратов, оказывающих влияние на функцию ЖКТ, злоупотребление алкоголем, отказ от курения в течение предыдущих 6 мес, заболевания сердца, почек в анамнезе, участие в аналогичных исследованиях или программах снижения массы тела в течение 6 мес до начала настоящего исследования, а также беременность и грудное вскармливание. Все участники добровольно подписали форму информированного согласия. Клиническое исследование было одобрено комитетом по этике Университетского медицинского комплекса «Шарите» в Берлине и проводилось в соответствии с европейской нормой Международной организации по стандартизации ENISO 14155, Хельсинской декларацией (Сомерсет, 1996) Всемирной медицинской ассоциации и руководством по надлежащей клинической практике (CPMP/ICH/135/95). Дизайн исследования Данное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование проводилось в двух исследовательских центрах Германии с августа 2010 по декабрь 2010 г. Германия является одной из европейских стран, значительная часть населения которой имеет избыточную массу тела или страдает ожирением; в Германии у 61,7% мужчин и 45,2% женщин ИМТ≥25 кг/м2 [20]. Исследование включало вводную фазу приема плацебо продолжительностью 2 нед и 12-недельную фазу лечения. Предполагалось, что вводная фаза поможет оценить соблюдение инструкций по приему исследуемого препарата (на основании совокупного приема таблеток плацебо) и режима питания. По завершении 2-недельной вводной фазы участники, соблюдавшие инструкции на 80%, масса тела которых уменьшилась, и участники, суточный прием калорий у которых отклонялся менее чем на 20% от предписанного, были случайным образом распределены по группам приема IQP G-002AS или плацебо, при этом соблюдалось соотношение 1:1. Рандомизация производилась с использованием блоков размером 4 независимым биостатистиком, использовавшим рандомизационную схему BIAS для Windows, версия 9.2 (http://www.bias-online.de). Во время 12-недельного периода лечения участники получали две таблетки IQP G-002AS по 500 мг или такие же таблетки плацебо 3 раза в день. Участников просили принимать исследуемый препарат во время завтрака, ланча и обеда. Таблетка плацебо, внешне идентичная таблетке IQP G-002AS, содержала 500 мг микрокристаллической целлюлозы вместо активных ингредиентов. Таблетки были упакованы во флаконы и промаркированы независимым фармацевтом для каждого участника в соответствии со схемой рандомизации. Все участники и занятый в исследовании персонал не были информированы относительно распределения по группам. Всех участников просили соблюдать сбалансированную и слегка гипокалорийную диету на протяжении 2-недельной вводной фазы и 12-недельной фазы лечения. План диеты был разработан Институтом сердца (Берлин, Германия). В соответствии с диетой 30% калорий были получены с жирами, 55% – с углеводами и 15% – с белками. Норма суточного приема калорий оценивалась (для каждого участника) в соответствии с уравнением Института медицины (IOM) Национальной академии на основании возраста, пола, массы тела и интенсивности физической нагрузки [21]. Калории, содержащиеся в диете, были эквиваленты оцененной суточной потребности в калориях минус 500 ккал. Кроме того, участникам рекомендовали постепенно повышать физическую нагрузку (30 мин физической нагрузки умеренной эффективности, такой как ходьба, или поездки на велосипеде). Планы диеты были розданы всем участникам перед началом исследования, каждые 4 нед в течение 12 нед лечения участники получали дальнейшие инструкции. Перед началом исследования, через 4 и 8 нед участники получали дневники, которые оценивались во время каждого визита, за исключением исходного. Скрининг Скрининговый визит включал сбор анамнеза, общее физикальное обследование и измерение кровяного давления, частоты сердечных сокращений, массы тела, роста, окружности талии и содержания жира в организме. Производился забор крови для биохимического анализа, общего анализа крови, определения липидного профиля и теста на беременность. Анализ образцов крови производился централизованно (Институт медицинской диагностики, Берлин, Германия). Параметры эффективности Первичным параметром эффективности являлось изменение массы тела (кг) на 12-й неделе в сравнении с исходной массой. Масса тела измерялась исходно и каждые 4 нед в течение 12 нед лечения с использованием калиброванных весов (Tanita BC-420 SMA; «Танита», Токио, Япония), при этом участники исследования были в нижнем белье и без обуви. К вторичным параметрам эффективности относились доля участников, потерявших по меньшей мере 5 и 10% от исходной массы тела; уменьшение среднего ИМТ; уменьшение средней окружности талии, которую измеряли на уровне середины расстояния между боковой нижней границей ребер и гребнем подвздошной кости; изменение содержания жира в организме (в килограммах и процентах), которое измерялось методом анализа биоэлектрического сопротивления с применением валидизированных электронных весов Tanita BC-420 SMA. Указанные параметры определялись исходно и каждые 4 нед в течение 12-недельного периода лечения. Параметры безопасности Оценки безопасности включали измерение показателей жизненно важных функций (таких как пульс и кровяное давление в состоянии покоя) и оценку параметров крови, в том числе: клиническую биохимию (электролиты, содержание жирорастворимых витаминов, функция печени и почек и пуриновый метаболизм), гематологию и липидный профиль (общий холестерин, триглицериды, липопротеины низкой плотности и липопротеины высокой плотности). Пульс и кровяное давление в состоянии покоя оценивались во время каждого визита с помощью стандартных средств измерения, тогда как параметры крови оценивались 2 раза – во время скринингового обследования и по завершении 12-недельного исследования. Кроме того, участники субъективно оценивали эффективность исследуемого препарата по окончании исследования. Регистрировались все нежелательные явления (НЯ) вне зависимости от их причинно-следственной связи с лечением. Статистический анализ Оценка эффективности комплекса IQP G-002AS производилась на основании нулевой гипотезы, согласно которой различия между IQP G-002AS и плацебо в отношении среднего уменьшения массы тела отсутствуют. Объем выборки рассчитывался на основании первичного ожидаемого результата – изменения массы тела в сравнении с исходной массой. Минимальный объем выборки, который составляет 125 участников (с учетом поправки на 30% выбывание) обеспечивает 80% мощность исследования, позволяющую выявлять различия между группами по снижению массы тела в 1,78 кг при уровне значимости 0,045. Поскольку пилотное исследование с применением комплекса IQP G-002AS не проводилось, оценка объема выборки производилась на основании ограниченных данных, опубликованных в литературе [22, 23]. В связи с этим была признана необходимость проведения промежуточного анализа без раскрытия рандомизационного кода. С помощью метода Виттеса–Бриттана уровень значимости был скорректирован до 4,5% (двусторонний критерий), что удовлетворяло критерию номинального уровня значимости О’Брайена–Флеминга. Промежуточный анализ (проведенный после того, как 1/2 пациентов завершили участие в 12-недельном исследовании) показал, что коррекции объема выборки не требуется. Демографические исходные характеристики показателей эффективности и безопасности сначала оценивались методами описательной статистики. Все первичные и вторичные параметры, а также показатели безопасности оценивались как относительные изменения в каждой возрастной группе. Для определения различий между группами использовался параметрический анализ, например независимый критерий Стьюдента. Дисперсионный анализ повторных измерений ANOVA применялся для оценки всех показателей эффективности в рамках модели повторных измерений. Различие между группами категориальных переменных производилось методом c2. Кроме того, среди участников были выделены группа с избыточной массой тела (ИМТ<30 кг/м2) и группа с ожирением (ИМТ≥30 кг/м2), затем был произведен анализ подгрупп с целью определения эффективности комплекса IQP G-002AS только у пациентов с ожирением и только у пациентов с избыточной массой тела. Для статистического анализа статистическая значимость (двусторонний критерий) была установлена на уровне p<0,05. Все значения, если не указано иное, представлены в виде: среднее ± стандартное отклонение (СО). Показатели эффективности и безопасности анализировались для группы всех пациентов, начавших получать лечение, которые определялись как участники, в отношении которых была произведена по крайней мере одна оценка эффективности. Все данные анализировались с использованием программного обеспечения SPSS, версия 19.0 (SPSS, Чикаго, штат Иллинойс). Результаты На скрининговое обследование были приглашены 139 пациентов, 125 из них были зарегистрированы. Все зарегистрированные пациенты продемонстрировали соблюдение инструкций по приему препарата в течение вводной фазы и были случайным образом распределены по группам лечения. Группа пациентов, начавших получать лечение, состояла из 123 человек: 62 участника входили в группу IQP G-002AS и 61 участник – в группу плацебо. Один участник был исключен после приема антихолинергетического средства и еще один потому, что его ИМТ составлял 35,4 кг/м2. Демографические характеристики группы пациентов, начавших получать лечение, приводятся в табл. 1. Исходные характеристики пациентов в группах IQP G-002AS и плацебо были одинаковыми; значимые различия между группами в отношении пола, возраста, роста, массы тела и ИМТ пациентов отсутствовали. В процессе анализа, проведенного в соответствии с протоколом, были исключены еще 5 участников по причинам, указанным на рис. 1, в группах IQP G-002AS и плацебо осталось по 59. Эффективность Масса тела. За 2 нед вводной фазы участники в среднем потеряли 1,6% от их исходной массы тела. В конце исследования (12-я неделя) потери массы тела в группе IQP G-002AS были значимо более высокими, чем в группе плацебо – 3,8 кг (4,5%) в сравнении с 1,4 кг (1,8%); различие 2,4 кг (p<0,001); табл. 2. Значимое различие в изменении массы тела в группах IQP G-002AS и плацебо наблюдались уже на 4-й неделе (p<0,001); рис. 2. Всего 75,8% пациентов в группе IQP G-002AS потеряли около 3% от своей исходной массы тела в сравнении с 27,9% пациентов в группе плацебо. Указанное различие между двумя группами было статистически значимым (p<0,001). Кроме того, статистически значимо различались доли пациентов, достигших около 5% потери массы тела (IQP G-002AS – 35,4%, плацебо – 16,4%; p=0,027); рис. 3. Проведенный в соответствии с протоколом анализ показал, что средняя потеря массы тела составила 3,9±1,8 кг в группе участников, получавших комплекс IQP G-002AS, в сравнении с 1,4±2,6 кг в группе участников, получавших плацебо. Данное различие между исследуемыми группами (2,5 кг) было статистически незначимым (p<0,001); см. табл. 2. Был произведен подгрупповой анализ данных о снижении массы тела у 81 участника с избыточной массой тела и у 42 участников с ожирением. У пациентов с избыточной массой тела, прием комплекса IQP G-002AS привел к снижению массы тела, более чем в 3 раза превышающему снижение массы тела у пациентов, принимавших плацебо (3,6±1,8 кг в сравнении с 0,9±2,3 кг; разница 2,7 кг; p<0,001). У пациентов с ожирением среднее уменьшение массы тела в группе IQP G-002AS примерно в 1,8 раза превышало соответствующее уменьшение в группе плацебо (4,3±1,9 кг в сравнении с 2,4±2,9 кг; разница 1,9 кг; p=0,007). ИМТ. В конце исследования в группе IQP G-002AS наблюдалось также уменьшение среднего ИМТ, значимо превышающее уменьшение среднего ИМТ в группе плацебо (1,3 кг/м2 в сравнении с 0,5 кг/м2; p<0,001); табл. 3. Окружность талии. В конце исследования в группе IQP G-002AS окружность талии уменьшилась значимо более выраженно, чем в группе плацебо (разница 1,7 см; p<0,001); см. табл. 3. Содержание жира в организме. Среднее уменьшение содержания жира в организме оказалось более выраженным в группе IQP G-002AS в сравнении с группой плацебо. По окончании 12 нед исследования различие в массе жира в группах IQP G-002AS и плацебо составило 1,4 кг (p<0,001) или 0,8% (p=0,005); см. табл. 3. Безопасность и переносимость Значимые изменения средних частоты сердечных сокращений и кровяного давления, измеренных исходно и через 12 нед, не зарегистрированы. Кроме того, в обеих группах лечения не наблюдалось клинически значимых изменений параметров крови (табл. 4). В конце исследования 98,4% пациентов из группы IQP G-002AS оценивали переносимость данного комплекса как «хорошую» или «очень хорошую», что совпадало с соответствующими оценками плацебо. За время исследования были зарегистрированы 26 НЯ у 24 участников. К числу НЯ относились инфекции верхних дыхательных путей и другие типичные симптомы простуды. Ни одно из зарегистрированных НЯ не было тяжелым, и ни одно из зарегистрированных НЯ не было связано с приемом исследуемого продукта. Обсуждение Влияние IQP G-002AS на снижение массы тела (первичная цель) Первичной целью исследования являлась демонстрация способности IQP G-002AS эффективно понижать массу тела в течение 12 нед у пациентов с избыточной массой тела и ожирением. В настоящем исследовании у пациентов, принимавших комплекс IQP G-002AS, наблюдалось значимо более высокое снижение массы тела, чем у пациентов, принимавших плацебо, при этом среднее различие между группами составило 2,4 кг; у 35,4% пациентов, принимавших комплекс IQP G-002AS, уменьшение массы тела составляло 5% от исходного значения. Данный эффект может быть клинически значимым [24, 25], поскольку 5% или более снижение исходной массы тела уменьшает риск развития метаболического синдрома (в соответствии с критериями Национальной образовательной программы холестерина, перечень III для лечения взрослых) на 59% [26]. Сравнение комплекса IQP G-002AS и других снижающих массу тела средств, таких как хитозан (пищевые волокна с похожим механизмом действия) и орлистат (препарат для лечения ожирения), вследствие методологических трудностей, обусловленных недостатком соответствующих прямых сравнительных исследований, затруднено. A.Jull и соавт. [27] сообщали о том, что применение хитозана приводит лишь к ограниченному уменьшению массы тела (0,9 кг). Фармакологическое соединение орлистат в дозировке 60 мг на один прием пищи (3 раза в день) и 120 мг на один прием пищи (3 раза в день) обеспечивало среднее снижение массы тела на 1,86 и 2,55 кг соответственно после 24 нед приема [28]. ИМТ, содержание жира в организме и окружность талии Другой результат данного исследования состоит в том, что прием IQP G-002AS в течение 12 нед приводило к значимому уменьшению ИМТ, содержания жира в организме и окружности талии. ИМТ используется Всемирной организацией здравоохранения в качестве стандарта для определения ожирения, однако его точность ограничена, поскольку подобный стандарт не позволяет учитывать индивидуальные факторы физической конституции, особенно мышечную и костную массу [29]. Более того, значимое уменьшение окружности талии у пациентов, принимавших IQP G-002AS, указывает на более низкое центральное распределение жировой клетчатки, что понижает риск развития диабета, ишемической болезни сердца и гипертензии. Полученный результат очень важен, поскольку окружность талии признается более точным показателем содержания абдоминального жира, чем отношение окружность талии/окружность бедер [25]. Ограничения исследования Последующего наблюдения после завершения настоящего клинического исследования не проводилось. В более продолжительном исследовании может наблюдаться повторная прибавка в массе тела, как это было зарегистрировано в других ранее проведенных исследованиях [12, 13]. Таким образом, целью дальнейших клинических исследований может являться изучение устойчивого продолжительного эффекта снижения массы тела после приема IQP G-002AS. Вторым ограничением настоящего исследования является измерение содержания жира в организме методом анализа биоэлектрического сопротивления. Содержание воды в организме может повлиять на точность анализа биоэлектрического сопротивления. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия является более точным методом; однако она связана с повышенным риском облучения участников исследования. Таким образом, метод анализа биоэлектрического сопротивления использовался как разумный компромисс между точностью и безопасностью. Эффекты литрамина IQP G-002AS, связанные с уменьшением факторов риска развития заболеваний, ассоциированных с ожирением, в настоящем исследовании не оценивались, поскольку протокол исследования и критерии включения в него разрабатывались исключительно для определения эффекта IQP G-002AS, связанного со снижением массы тела. Кроме того, продолжительность исследования в 3 мес является сравнительно короткой для точного определения возможного улучшения факторов риска развития заболеваний после приема IQP G-002AS. Таким образом, чтобы оценить, как продолжительное употребление IQP G-002AS в сочетании с умеренным снижением массы тела изменяет связанный с ожирением профиль риска заболевания, можно провести дальнейшее исследование. Прекращение участия в исследовании/соблюдение инструкций по приему исследуемого препарата и безопасность пациентов Применение средств против ожирения часто приводит к неприятным ощущениям в области живота и связано с нарушением функции печени и психиатрическими побочными эффектами [16–18], что повышает уровень выбывания и понижает степень соблюдения инструкций по приему препарата (примерно 75%) в большинстве клинических исследований препаратов против ожирения. Завершили участие в исследовании 95,2% пациентов, получавших комплекс IQP G-002AS, что подтверждает безопасность и хорошую переносимость данного препарата. Кроме того, побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как маслянистые выделения, боль в животе, метеоризм и запор, у участников, получавших IQP G-002AS, не отмечались. Это может быть связано с составом IQP G-002AS, комплекса из натуральных волокон, полученных из опунции индийской (Opuntia ficus-indica), обогащенного растворимыми волокнами акации (Acacia spp.), который связывается с жирами, поступающими вместе с пищей. Образование комплексов натуральные волокна IQP G-002AS и жир уменьшают симптомы путем нарушения всасывания жира. Эффективность пищевых волокон в отношении уменьшения числа и понижения степени тяжести побочных реакций со стороны ЖКТ была продемонстрирована в исследовании ингибиторов панкреатической липазы. На основании этого исследования был сделан вывод о том, что слизистое вещество пищевых волокон предупреждает побочные эффекты со стороны ЖКТ, вероятнее всего, путем всасывания свободного жира (масла) [30]. Эффективность применения IQP G-002AS в условиях реальной жизни Благодаря очень низкой частоте выбывания в настоящем исследовании результаты, которые получены у пациентов, начавших лечение, и пациентов, завершивших исследование в соответствии с протоколом, совпадали. Высокий уровень соблюдения инструкций в соответствии с протоколом позволяет утверждать, что использованная схема «IQP G-002AS + гипокалорийная диета + умеренная физическая нагрузка» может эффективно применяться в условиях реальной жизни. Таким образом, представленные результаты подтверждают, что прием внутрь комплекса натуральных волокон литрамин IQP G-002AS является эффективным нефармакологическим средством снижения массы тела. В настоящее время проводится дополнительное исследование, направленное на изучение поддержания достигнутого снижения массы тела. Следует отметить, что благоприятное действие достигалось без каких-либо побочных эффектов.

About the authors

Barbara Grube

Pi-Vin Chong

Key-Tszia Lau

Khans-Diter Ortsekhovski

References

Supplementary files