Hormones, phytohormones and the liver: uses and risks

Abstract

This article provides an overview of contemporary literature data on the problem of the influence of drugs female hormones and phytoestrogens on the liver.

Full Text

П репараты женских половых гормонов и фитоэстро- гены (ФЭ) широко применяются во всем мире. По некоторым оценкам, только комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с момента их появления в середине XX в. использовались 300 млн женщин, и в настоя- щее время их принимают, согласно данным Всемирной ор- ганизации здравоохранения (ВОЗ), более 100 млн женщин [51]. По данным F.Rosendaal и соавт., еще в 2003 г. 50 млн жен- щин принимали заместительную гормональную терапию, и, по-видимому, эти цифры будут расти в будущем в связи с увеличением продолжительности жизни женщин и тенденцией к старению населения в развитых странах. Вместе с тем среди врачей общей практики существует некоторое предубеждение в отношении препаратов поло- вых стероидов и ФЭ, связанное с опасением их возможного неблагоприятного влияния на печень. Исходя из этого возникла необходимость в анализе со- временных данных о взаимодействии женских половых гормонов и ФЭ с гепатобилиарной системой. Препараты женских половых гормонов Попадая в организм женщины, пероральные формы препаратов половых гормонов (ППГ), прежде чем оказать ожи- даемый терапевтический эффект, в первую очередь взаи- модействуют с органами желудочно-кишечного тракта. Органы пищеварения являются не только потенциальной мишенью благоприятных и нежелательных эффектов ППГ, но и принимают участие в их метаболизме. Биодоступ- ность составляющих ППГ во многом зависит от их абсорб- ции в тонкой кишке и первичного метаболизма в слизи- стой оболочке кишечника и в печени. В метаболизме эстрогенов принимают участие фер- менты семейства цитохромов P-450, входящие в подсемей- ство CYP3A4. Принятые внутрь эстрогены подвергаются частичному метаболизму ферментами цитохрома CYP3A4 в тонкой кишке и при первичном пассаже в печени. Проге- стины не метаболизируются в кишечнике и подвергаются химическим превращениям при первичном прохождении через печень лишь в небольшой степени [46, 65]. Концент- рация компонентов ППГ в плазме крови может меняться в зависимости от скорости их метаболизма в печени. На ак- тивность ферментов цитохромов, участвующих в процес- сах химического превращения половых стероидов, могут влиять разные лекарственные препараты и пищевые про- дукты. Так, ингибирование ферментов CYP3A4 вызывают парацетамол, витамин С, грейпфрутовый сок. При их со- вместном приеме концентрация эстрогенов в крови уве- личивается на 30%. С повышенными уровнями эстрогенов в крови могут быть связаны побочные эффекты: нагрубание молочных желез, тошнота, мигрень, отеки, артериальная гипертензия и токсические эффекты на печень [46, 65]. С другой сто- роны, некоторые лекарства, конкурентно взаимодействую- щие с ферментами цитохрома CYP3A4, могут повышать его активность и в результате уменьшать биодоступность гор- мональных препаратов. К индукторам цитохрома CYP3A4 относятся фенобарбитал, ампициллин, карбамазепин, тет- рациклины, препараты на основе зверобоя [46, 59, 65]. Та- ким образом, при назначении дополнительной лекарст- венной терапии пациенткам, принимающим оральные формы гормональных препаратов, необходимо учитывать возможность лекарственного взаимодействия, чтобы избе- жать токсических и нежелательных проявлений, а также снижения их терапевтической эффективности. Возможность развития побочных эффектов эстрогенов и прогестинов в разных органах пищеварения во многом определяется наличием соответствующих рецепторов. Большая часть неблагоприятных эффектов комбинирован- ных ППГ в печени связана с эстрогеновым компонентом. В этом органе обнаруживаются эстрогеновые рецепторы типа α и β (ЭР-α и ЭР-β). Большая часть физиологических эффектов эстрогенов в печени реализуется через ЭР-α, экс- прессия которых здесь в 50 раз превышает экспрессию ЭР-β. При этом на фоне высоких концентраций эстрогенов плотность ЭР-α увеличивается. К ассоциированным с прие- мом ППГ патологическим состояниям печени относят но- вообразования и токсические поражения. Новообразования печени Доброкачественные опухоли печени На возможную роль эстрогенов в развитии доброкачественных опухолей печени (гемангиома печени - ГП, аде- нома печени - АП - и очаговая узловая гиперплазия) ука- зывает преимущественное их выявление у молодых жен- щин. Риск развития на фоне длительного, более пяти лет, приема эстрогенов или комбинированных гормональных препаратов увеличивается в 5-10 раз, но абсолютное коли- чество случаев остается низким, так как эти опухоли встре- чаются крайне редко [10, 50]. ГП - наиболее частое добро- качественное новообразование печени. Выявляются ГП в большей части случаев у женщин молодого возраста. Одно- значного мнения относительно роли приема ППГ в воз- никновении ГП пока нет. Повышенный риск развития ГП на фоне приема КОК последними исследованиями не под- тверждается [21]. В то же время КОК могут индуцировать рост уже существующих ГП за счет их топического эф- ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 16 | №1 35 фекта на эндотелий сосудов [7]. Аналогичный эффект в от- ношении роста ГП оказывают повышенные концентрации эстрогенов во время беременности, в том числе наступив- шей после стимуляции овуляции [57]. Описаны случаи ре- цидивирования ГП после их оперативного удаления на фоне приема КОК. Несмотря на возможную этиологиче- скую роль эстрогенов в возникновении очаговой узловой гиперплазии, недавнее исследование с участием 200 жен- щин не подтвердило взаимосвязь развития этой патологии с приемом КОК [3]. АП - редкое доброкачественное новообразование, чаще возникающее у молодых женщин. Описанные в литературе случаи развития АП на фоне приема КОК и их осложнений преимущественно ассоциированы с длительным приемом высокодозированных и активных форм ППГ [22]. Примене- ние в последние годы КОК с низким содержанием эстроге- нов привело к снижению заболеваемости АП. АП редко подвергаются злокачественной трансформации [19], и наи- более частым осложнением является их разрыв. В большинстве случаев доброкачественные новообразо- вания печени бессимптомны. Клинические проявления неспецифичны: периодические боли и тяжесть в эпига- стрии и правом подреберье, явления диспепсии. Диагноз ставится на основании инструментальных методов обсле- дования (ультразвуковое исследование печени, компью- терная томография, ангиография, сцинтиграфия). Ослож- нениями доброкачественных опухолей печени являются разрыв опухоли и кровотечение. Описаны случаи злокаче- ственной трансформации АП в гепатоцеллюлярную кар- циному (ГЦК). Прекращение приема оральных контрацеп- тивов часто приводит к регрессии опухоли, в дальнейшем этим женщинам гормональная контрацепция противопо- казана [1, 10, 37]. Гепатоцеллюлярный рак В репродуктивном возрасте соотношение распространенности рака печени у мужчин и женщин варьирует от 2:1 до 4:1 [18]. Предполагается, что ведущую этиологическую роль в гепатоканцерогенезе и, как следствие, более высо- кой частоте рака печени у мужчин играют андрогены [17, 56, 63]. Эффект эстрогенов в отношении риска развития ге- патоцеллюлярного рака (ГЦР) считается в настоящее время недоказанным (American Cancer Society, 2013). В ранних ис- следованиях было показано двукратное увеличение риска возникновения ГЦР у женщин, принимающих КОК, и семи- кратное - при их длительном приеме [23, 45]. Однако эти исследования низкого методологического уровня, и в них оценивались риски, связанные с приемом не используемых в настоящее время типов и доз ППГ. В последнее десятиле- тие появляется все больше работ, указывающих на онко- протективную роль эстрогенов в отношении рака печени. В ряде исследований было показано, что риск возникнове- ния ГЦР обратно коррелирует с возрастом наступления ме- нопаузы. С другой стороны, овариэктомия, выполненная в возрасте моложе 50 лет, является фактором риска ГЦР. Бе- ременность, во время которой концентрации эстрогенов могут повышаться стократно, также имеет защитный эф- фект в отношении ГЦР, и этот эффект увеличивается с чис- лом доношенных беременностей [64]. Кроме того, интерес- ные данные получены в недавнем исследовании, посвящен- ном влиянию эстрогенов на рост ГЦР. Было обнаружено, что 17β-эстрадиол (E2) может подавлять рост опухоли че- рез регуляцию поляризации макрофагов. E2 выступает в роли супрессора альтернативного пути активации макрофа- гов и прогрессирования опухоли, препятствуя взаимодей- ствию ЭР-β с аденозинтрифосфатом-5J (известным также как АТФаза-связывающий фактор 6), частью АТФазы, таким образом ингибируя JAK1-STAT6-сигнальный путь [62]. Влияние прогестерона и прогестинов на развитие рака печени мало изучено. Известно, что циррозу печени, ко- торый ассоциирован с высоким риском малигнизации, сопутствуют повышенные концентрации прогестерона [20]. Это связано с нарушением процессов метаболизма прогестерона в печени на фоне печеночно-клеточной не- достаточности. Однако пока неясно, оказывает ли сам прогестерон неблагоприятное влияние на развитие рака печени. Наличие или отсутствие рецепторов прогесте- рона в клетках ГЦК также не коррелирует с клиническими проявлениями [42]. Данных о роли прогестинов в разви- тии ГЦК также крайне мало. Однако недавно получены интересные данные о возможности уменьшения размеров опухоли и увеличения продолжительности жизни при ис- пользовании синтетического прогестина мегестрола аце- тата [9, 39]. По-видимому, это может объясняться анти- андрогенной активностью мегестрола ацетата, нивели- рующей неблагоприятные пролиферативные эффекты андрогенов [54]. Токсическое поражение печени Наиболее частым вариантом лекарственного поражения печени при приеме ППГ является внутрипеченочный холе- стаз (ВПХ). Частота данного побочного эффекта состав- ляет в среднем 1:10 000. Клинические проявления возни- кают в течение первого месяца приема препарата. Инте- ресно, что женщины с желтухой на фоне лекарственного холестаза в ответ на прием КОК в 50% случаев в анамнезе имели ВПХ беременных. В пользу генетической предраспо- ложенности к нарушению желчеобразования и желчевыде- ления свидетельствует наличие у близких родственниц ВПХ беременных, холестаза, индуцированного приемом оральных контрацептивов, или доброкачественного реци- дивирующего ВПХ. В основе формирования клинических проявлений лекарственно-обусловленного ВПХ лежат на- рушения образования и транспорта желчи, токсическое воздействие компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы, избыточное попадание компонентов желчи в кровь. В настоящее время доказано, что под влиянием высоких концентраций эстрогенов и, по-видимому, метаболитов прогестинов нарушается транспорт желчи из гепатоцита в желчный каналец белками-переносчиками каналикуляр- ной мембраны гепатоцитов, участвующих в переносе желч- ных кислот (BCEP) и фосфолипидов (MDR3). Предраспола- гающими факторами развития холестатической реакции на внутренние и внешние воздействия являются мутации или полиморфизм генов транспортеров желчных кислот и фосфатидилхолина (ABCB11 и ABCB). Полиморфизм генов переносчика желчных кислот (ABCB11) ассоциируется с трехкратным увеличением риска побочных холестатиче- ских эффектов при лечении не только эстрогенами, но и β-лактамными антибиотиками, психотропными препара- тами и ингибиторами протонной помпы [33]. В последующем пациенткам прием ППГ противопоказан в связи с высокой вероятностью рецидива холестаза. На фоне приема половых гормонов крайне редко наблю- даются случаи токсических повреждений печени с синдро- мом цитолиза. Как правило, тяжелые токсические повреж- дения печени не развиваются. В литературе описаны еди- ничные наблюдения случаев токсического гепатита на фоне приема КОК. Нарушения функции печени с подъе- мом уровней трансаминаз возникали на 6-9-м месяце от начала приема контрацептивов и подвергались полному обратному развитию в течение 1 мес после отмены гормо- нальной терапии [12, 16, 27]. Тромбоз печеночной вены Тромбоз печеночной вены (синдром Бадда-Киари) является одним из системных проявлений тяжелых наруше- ний гемостаза под совокупным действием разных тромбо- генных факторов. Одной из известных причин тромбоза печеночной вены является прием гормональных контра- цептивов. Вместе с тем этот неблагоприятный эффект КОК реализуется лишь при наличии предшествующего тромбо- генного заболевания. При этом частота возникновения этого осложнения при приеме КОК примерно соответ- ствует частоте тромбозов другой локализации. Наиболее частыми причинами нарушения гемостаза при тромбозах на фоне приема КОК являются наследственные формы тромбофилий. В большинстве случаев тромбоза печеноч- ной вены во время беременности и при приеме гормональных контрацептивов выявляется мутация фактора V Лей- дена [13]. Само по себе носительство мутации фактора V Лейдена не является первопричиной развития синдрома Бадда-Киари, но может усиливать протромботический по- тенциал других протромбогенных факторов. Во время бе- ременности и при приеме КОК происходит активация свертывающей системы крови за счет нарушения баланса между протромботической и фибринолитической актив- ностью. Под действием эстрогенов увеличивается рези- стентность к активированному протеину С, повышается ак- тивность протромбина. В результате суммирование небла- гоприятного влияния на гемостаз высоких концентраций половых гормонов и наличие мутации фактора V Лейдена повышают риск развития тромботических осложнений, в том числе и тромбоза печеночной вены. Однако распро- страненность мутации фактора V Лейдена в европейской популяции составляет лишь 5% [49]. Тем не менее при нали- чии у пациентки факторов риска развития тромботических осложнений (семейный или личный анамнез тромбозов, острое нарушение мозгового кровообращения, генетиче- ские или приобретенные тромбофилии, отягощенный аку- шерский анамнез, ожирение, курение) следует взвешивать пользу и риски назначения ППГ. Хронические заболевания печени и ППГ До настоящего времени нет однозначного мнения о предрасполагающей роли уже имеющегося заболевания печени в развитии лекарственно-обусловленных гепато- токсических реакций. Предполагается, что некоторые па- тологические процессы в печени могут ассоциироваться с нарушением экспрессии и функции каналикулярных транспортных протеинов. К примеру, при холестатическом алкогольном гепатите снижается экспрессия протеинов BSEP. В то же время на ранних стадиях первичного билиар- ного цирроза с умеренным холестазом не отмечается уменьшения количества печеночно-клеточных белков- транспортеров [66, 67]. Противоречивость данных требует дальнейших исследований влияния изменений в экспрес- сии транспортных белков печени при разных ее заболева- ниях на развитие лекарственно-обусловленных холестати- ческих эффектов. На данном этапе существует мнение, что down-регуляция BSEP при некоторых патологических со- стояниях является дополнительным фактором риска раз- вития лекарственного холестаза. При хронических вирусных гепатитах (ХВГ) КОК не спо- собствуют прогрессированию и увеличению степени тяже- сти фибротических изменений в печени, не повышают риск развития ГЦК и не вызывают нарушений функции печени при вирусоносительстве гепатита В [28]. К наиболее значимым факторам риска ГЦР относятся ХВГ С и В. При этом мужской пол является ключевым фак- тором прогрессирования фиброза печени при ХВГ. Вместе с тем у женщин с наступлением менопаузы скорость разви- тия фибротических процессов в печени при хроническом гепатите С увеличивается. Интригующие данные в отноше- нии влияния эстрадиола на прогрессирование фиброза печени при ХВГ были получены в недавних исследованиях. Применение селективных модуляторов ЭР-α способно значительно ингибировать продукцию вируса при ХВГ С и снижать активность фибротических процессов в печеноч- ной ткани [24]. Кроме того, применение заместительной гормональной терапии предупреждает развитие фиброза у пациенток менопаузального возраста с ХВГ С [11]. Согласно рекомендациям ВОЗ (2009 г.), женщинам с цир- розом печени легкой степени в стадии компенсации, ХВГ или носительством вируса гепатита применение гормо- нальных контрацептивов не противопоказано [14]. При на- личии острого гепатита или обострения хронического ге- патита, а также при тяжелых формах заболевания риск не- благоприятного воздействия перевешивает возможную пользу от применения гормональных контрацептивов, и их применение противопоказано. Прогестиновые оральные контрацептивы могут при этих состояниях применяться без ограничений [14]. В то же время пациенткам с тяжелым декомпенсированным циррозом печени применение любых форм гормональных контрацептивов противопоказано. При некоторых наследственных заболеваниях, связан- ных с нарушением процессов желчеобразования (синдром Дабина-Джонсона, синдром Ротора), и доброкачествен- ном рецидивирующем ВПХ применение оральных контра- цептивов не рекомендуется [26]. Женщины с семейным анамнезом холестаза беременных, холестаза, индуциро- ванного приемом оральных контрацептивов, или доброка- чественного рецидивирующего ВПХ у родственниц 1-й степени родства имеют повышенный риск развития ле- карственного холестаза, в связи с чем при приеме КОК им следует регулярно контролировать показатели функции печени. Выбор ППГ и функция печени Пациентки с компенсированными хроническими заболеваниями печени и нормальными биохимическими мар- керами могут принимать ППГ при условии динамического контроля показателей функции печени. Многие описанные в литературе побочные эффекты, связанные с приемом ППГ, ассоциированы с высокими до- зами гормонов и значительно реже возникают при приме- нении низкодозированных препаратов. Большинство КОК в своем составе имеют синтетический эстроген - этинил- эстрадиол, который является более сильным эстрогеном, чем эндогенные и натуральные формы. Это означает, что, помимо более активного влияния на органы-мишени, эти- нилэстрадиол дольше циркулирует в кровотоке и оказы- вает более выраженный эффект на печень [5, 34]. В настоящее время на рынке представлен широкий спектр гормональных контрацептивов и препаратов для заместительной гормональной терапии, содержащих раз- ные дозировки и виды эстрогенов и прогестинов. Пациент- кам группы риска развития гепатобилиарных нарушений при выборе следует отдавать предпочтение препаратам с меньшей дозировкой эстрогенного компонента или содер- жащим натуральный эстроген (в случае гормональных контрацептивов), а также трансдермальным и интраваги- нальным формам введения. Отсутствие эффекта первич- ного прохождения через печень у трансдермальных и ин- травагинальных форм ППГ связано с меньшим эффектом на функцию печени и изменением печеночного метабо- лизма липидов [30]. Это, в свою очередь, снижает риск раз- вития патологических состояний органов гепатобилиар- ной системы. Индивидуализированный подход в выборе ППГ позволит уменьшить лекарственную нагрузку на печень и снизить риск развития нежелательных побочных реакций. Фитоэстрогены и печень Фитоэстрогенные препараты все более широко используются как альтернативная или дополнительная терапия при лечении менопаузальных расстройств. Часто эти пре- параты назначаются на длительный период. Известно бо- лее 300 растений, содержащих ФЭ [31]. ФЭ подразделяются на несколько групп: изофлавоны (генистеин, дайдзеин, биоханин А); лигнаны; куместаны (куместрол); стильбены (ресвератрол). Изофлавоны метаболизируются в печени, где они под- вергаются глюкуронизации или в меньшей степени суль- фатированию и экскретируются с желчью или мочой [55]. ФЭ представляют собой гетерогенную группу субстанций, обладающих химической структурой, сходной с E2. Благо- даря этому структурному сходству ФЭ обладают способ- ностью к специфическому связыванию с ЭР. ФЭ оказывают более слабое действие в сравнении с эндогенными эстро- генами и не обладают способностью к пролиферативным эффектам в гормонально зависимых тканях. Изофлавоны преимущественно связываются с ЭР-β, расположенными в разных тканях и органах, оказывая положительные эф- фекты на выраженность менопаузальных расстройств, протекцию от некоторых гормонально зависимых форм рака, сердечно-сосудистую и вегетативную системы. Как и многие лекарственные вещества, ФЭ потенциально могут оказывать как благоприятные, так и неблагоприятные эф- фекты на печень. Информация о токсических эффектах фитопрепаратов достаточно скудна. Наибольшее количество опубликован- ных данных посвящено токсическим эффектам цимици- фуги (клопогона кистевидного) [43]. В заключении Амери- канского национального института здравоохранения при применении препаратов цимицифуги рекомендовано мо- ниторирование функции печени [44]. Эффект цимицифуги на печень, согласно клиническим данным, является реак- цией идиосинкразии, в которой могут принимать участие иммунные механизмы. Какой именно из компонентов экс- тракта цимицифуги ответственен за повреждение печени, неясно. Кроме того, механизм действия цимицифуги не связан с активностью ФЭ. Было показано, что цимицифуга воздействует на дофаминовые и серотониновые рецеп- торы и не оказывает эстрогеноподобных эффектов [38, 60]. Генистеин В доклинических исследованиях при фиброзе печени в результате длительного повреждающего воздействия тетра- хлоридом углерода генистеин существенно снижал содер- жание коллагена в ткани печени (на 73%) и оказывал поло- жительное влияние на функцию гепатоцитов [52]. Гени- стеин при фиброзе печени усиливал способность клеток к деградации коллагена типа I и матригеля. Под действием ге- нистеина увеличивается число uPA-иммунореактивных кле- ток. Повышение эксперессии uPA коррелирует с возраста- нием протеолитической активности. Гистологически на- блюдается редукция числа фиброзных септ в перицент- ральных и перисинусоидальных зонах. У животных с фиб- розом печени на фоне лечения генистеином при трансмис- сионной электронной микроскопии в ткани печени опре- деляется уменьшение числа печеночных стволовых клеток и коллагеновых волокон. Эти данные указывают на анти- фибротический потенциал генистеина и возможность его применения при лечении хронических заболеваний печени. В высоких дозах генистеин при жировом гепатозе на фоне высоколипидной диеты снижал накопление жира в ткани печени предположительно за счет усиления окисле- ния жирных кислот. В низких дозах генистеин повышал ак- тивность митохондриальных ферментов у мышей с жиро- вой инфильтрацией печени и ожирением [35]. В другом экспериментальном исследовании генистеин ингибировал развитие фиброза и холестаза на фоне дли- тельной билиарной обструкции. На фоне лечения гени- стеином отмечалась нормализация структуры печеночной ткани, содержания коллагена и биохимических маркеров повреждения печени [52]. В исследовании H.Lei и соавт. была показана способность генистеина уменьшать выраженность смоделированной в культуре клеток гепатоцитов инсулинорезистентности под действием избытка свободных жирных кислот [36]. Гормо- нальные изменения в периоде пери- и постменопаузы вле- кут за собой изменения метаболизма и часто сопровож- даются нарушениями углеводного и жирового обмена, в ос- нове которых в первую очередь лежит нарушение чувстви- тельности тканей к инсулину. Инсулинорезистентность, в свою очередь, определяет развитие патологических изме- нений в разных органах и системах организма. Одним из заболеваний, ассоциированных с инсулинорезистент- ностью, является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Длительное течение НАЖБП, с одной стороны, обусловливает дальнейшее прогрессирование патологиче- ского процесса в печени с развитием неалкогольного стеа- тогепатита, фиброза печени и печеночной недостаточно- сти. С другой стороны, НАЖБП тесно связана с метаболиче- ским синдромом и признана независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [41]. Нарушение липидного обмена является одним из значи- мых факторов, принимающих участие в развитии НАЖБП. Печень является центральным органом гомеостаза липидов. Пищевые изофлавоны снижают уровень холестерина в печени и крови на фоне высокохолестериновой диеты за счет повышения активности холестерин-7-гидроксилазы, ключевого фермента превращения холестерина в желчные кислоты [29]. В сравнительном исследовании влияния ге- нистеина и дайдзеина на обмен липидов была показана большая эффективность генистеина в снижении уровней сывороточных концентраций холестерина и триглицери- дов [58]. Генистеин в большей степени, чем дайдзеин, влияет на экспрессию в печени генов, участвующих в липо- генезе и углеводном обмене. Одной из причин различий эффектов на обмен жиров является более сильный аффи- нитет генистеина к ЭР и более выраженный ингибирую- щий эффект на активность тирозинкиназы [48], чем у дайд- зеина [4]. Кроме того, генистеин более активно увеличивает экспрессию аполипопротеина А-1 [32], основного компо- нента липопротеидов высокой плотности. Поскольку экс- прессия гена аполипопротеина А-1 находится под контро- лем ЭР-α, этот эффект может объясняться неодинаковым аффинитетом изофлавонов к этим рецепторам [8]. При из- учении молекулярных механизмов влияния генистеина на обмен липидов было выявлено его значительное влияние на повышение уровня мРНК ферментов, принимающих участие в биосинтезе и деградации холестерина (Akr1d1, Hmgsc1 и Sc4mol). Интересно, что многие гены, участвую- щие в метаболизме стероидных гормонов, находятся под влиянием изофлавонов. Так, генистеин значительно сни- жает мРНК Hsd3b, который играет важную роль в биосин- тезе всех классов стероидных гормонов, включая андро- гены и эстрогены [61]. Помимо этого, уже упоминавшийся Akr1d1 - это один из ферментов I фазы метаболизма стеро- идных гормонов [15]. Можно предположить, что генистеин, регулируя обмен стероидных гормонов, может дополни- тельно опосредованно нивелировать их неблагоприятные эффекты на липидный обмен и, как следствие - и на разви- тие стеатоза печени. Таким образом, наличие благоприятных метаболических эффектов у препаратов, содержащих генистеин, предназна- ченных для коррекции климактерических расстройств, мо- жет оказывать дополнительный терапевтический эффект при наличии некоторых распространенных патологических состояний печени у пациенток в пери- и постменопаузе. Принимая во внимание описанные ранее благоприятные эффекты ФЭ на печень, представляют интерес средства для лечения климактерических расстройств Менорил и Мено- рил плюс. Основным действующим веществом Менорила и Менорила плюс является генистеин, а в состав Менорила плюс дополнительно включены ресвератрол, витамин К и витамин D. Преимуществами этих препаратов в отличие от растительных экстрактов ФЭ являются наличие химически синтезированных фитогормонов в четко определенных дозировках и отсутствие побочных и балластных компо- нентов. Это предполагает предсказуемость терапевтиче- ского эффекта при лечении, минимизацию нежелательных токсических воздействий и потенциальное дополнитель- ное позитивное влияние препаратов на состояние печени у пациенток с климактерическими расстройствами. Заключение При назначении ППГ следует выделять группы риска развития неблагоприятных эффектов со стороны печени. В группе риска развития лекарственных поражений печени предпочтительно применение микродозирован- ных препаратов или содержащих натуральные эстрогены, а также трансвагинальных и трансдермальных форм введе- ния. Это позволит уменьшить лекарственную нагрузку на печень и снизить риск развития нежелательных побочных реакций. Пациентки с компенсированными хроническими забо- леваниями печени и нормальными биохимическими мар- керами могут принимать ППГ при условии динамического контроля за состоянием печени. Одним из преимуществ препаратов, содержащих гени- стеин, является их потенциальная способность оказывать дополнительное положительное влияние на печень.