Hormones, phytohormones and the liver: uses and risks

Abstract

This article provides an overview of contemporary literature data on the problem of the influence of drugs female hormones and phytoestrogens on the liver.

Full Text

П репараты женских половых гормонов и фитоэстро- гены (ФЭ) широко применяются во всем мире. По некоторым оценкам, только комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с момента их появления в середине XX в. использовались 300 млн женщин, и в настоя- щее время их принимают, согласно данным Всемирной ор- ганизации здравоохранения (ВОЗ), более 100 млн женщин [51]. По данным F.Rosendaal и соавт., еще в 2003 г. 50 млн жен- щин принимали заместительную гормональную терапию, и, по-видимому, эти цифры будут расти в будущем в связи с увеличением продолжительности жизни женщин и тенденцией к старению населения в развитых странах. Вместе с тем среди врачей общей практики существует некоторое предубеждение в отношении препаратов поло- вых стероидов и ФЭ, связанное с опасением их возможного неблагоприятного влияния на печень. Исходя из этого возникла необходимость в анализе со- временных данных о взаимодействии женских половых гормонов и ФЭ с гепатобилиарной системой. Препараты женских половых гормонов Попадая в организм женщины, пероральные формы препаратов половых гормонов (ППГ), прежде чем оказать ожи- даемый терапевтический эффект, в первую очередь взаи- модействуют с органами желудочно-кишечного тракта. Органы пищеварения являются не только потенциальной мишенью благоприятных и нежелательных эффектов ППГ, но и принимают участие в их метаболизме. Биодоступ- ность составляющих ППГ во многом зависит от их абсорб- ции в тонкой кишке и первичного метаболизма в слизи- стой оболочке кишечника и в печени. В метаболизме эстрогенов принимают участие фер- менты семейства цитохромов P-450, входящие в подсемей- ство CYP3A4. Принятые внутрь эстрогены подвергаются частичному метаболизму ферментами цитохрома CYP3A4 в тонкой кишке и при первичном пассаже в печени. Проге- стины не метаболизируются в кишечнике и подвергаются химическим превращениям при первичном прохождении через печень лишь в небольшой степени [46, 65]. Концент- рация компонентов ППГ в плазме крови может меняться в зависимости от скорости их метаболизма в печени. На ак- тивность ферментов цитохромов, участвующих в процес- сах химического превращения половых стероидов, могут влиять разные лекарственные препараты и пищевые про- дукты. Так, ингибирование ферментов CYP3A4 вызывают парацетамол, витамин С, грейпфрутовый сок. При их со- вместном приеме концентрация эстрогенов в крови уве- личивается на 30%. С повышенными уровнями эстрогенов в крови могут быть связаны побочные эффекты: нагрубание молочных желез, тошнота, мигрень, отеки, артериальная гипертензия и токсические эффекты на печень [46, 65]. С другой сто- роны, некоторые лекарства, конкурентно взаимодействую- щие с ферментами цитохрома CYP3A4, могут повышать его активность и в результате уменьшать биодоступность гор- мональных препаратов. К индукторам цитохрома CYP3A4 относятся фенобарбитал, ампициллин, карбамазепин, тет- рациклины, препараты на основе зверобоя [46, 59, 65]. Та- ким образом, при назначении дополнительной лекарст- венной терапии пациенткам, принимающим оральные формы гормональных препаратов, необходимо учитывать возможность лекарственного взаимодействия, чтобы избе- жать токсических и нежелательных проявлений, а также снижения их терапевтической эффективности. Возможность развития побочных эффектов эстрогенов и прогестинов в разных органах пищеварения во многом определяется наличием соответствующих рецепторов. Большая часть неблагоприятных эффектов комбинирован- ных ППГ в печени связана с эстрогеновым компонентом. В этом органе обнаруживаются эстрогеновые рецепторы типа α и β (ЭР-α и ЭР-β). Большая часть физиологических эффектов эстрогенов в печени реализуется через ЭР-α, экс- прессия которых здесь в 50 раз превышает экспрессию ЭР-β. При этом на фоне высоких концентраций эстрогенов плотность ЭР-α увеличивается. К ассоциированным с прие- мом ППГ патологическим состояниям печени относят но- вообразования и токсические поражения. Новообразования печени Доброкачественные опухоли печени На возможную роль эстрогенов в развитии доброкачественных опухолей печени (гемангиома печени - ГП, аде- нома печени - АП - и очаговая узловая гиперплазия) ука- зывает преимущественное их выявление у молодых жен- щин. Риск развития на фоне длительного, более пяти лет, приема эстрогенов или комбинированных гормональных препаратов увеличивается в 5-10 раз, но абсолютное коли- чество случаев остается низким, так как эти опухоли встре- чаются крайне редко [10, 50]. ГП - наиболее частое добро- качественное новообразование печени. Выявляются ГП в большей части случаев у женщин молодого возраста. Одно- значного мнения относительно роли приема ППГ в воз- никновении ГП пока нет. Повышенный риск развития ГП на фоне приема КОК последними исследованиями не под- тверждается [21]. В то же время КОК могут индуцировать рост уже существующих ГП за счет их топического эф- ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 16 | №1 35 фекта на эндотелий сосудов [7]. Аналогичный эффект в от- ношении роста ГП оказывают повышенные концентрации эстрогенов во время беременности, в том числе наступив- шей после стимуляции овуляции [57]. Описаны случаи ре- цидивирования ГП после их оперативного удаления на фоне приема КОК. Несмотря на возможную этиологиче- скую роль эстрогенов в возникновении очаговой узловой гиперплазии, недавнее исследование с участием 200 жен- щин не подтвердило взаимосвязь развития этой патологии с приемом КОК [3]. АП - редкое доброкачественное новообразование, чаще возникающее у молодых женщин. Описанные в литературе случаи развития АП на фоне приема КОК и их осложнений преимущественно ассоциированы с длительным приемом высокодозированных и активных форм ППГ [22]. Примене- ние в последние годы КОК с низким содержанием эстроге- нов привело к снижению заболеваемости АП. АП редко подвергаются злокачественной трансформации [19], и наи- более частым осложнением является их разрыв. В большинстве случаев доброкачественные новообразо- вания печени бессимптомны. Клинические проявления неспецифичны: периодические боли и тяжесть в эпига- стрии и правом подреберье, явления диспепсии. Диагноз ставится на основании инструментальных методов обсле- дования (ультразвуковое исследование печени, компью- терная томография, ангиография, сцинтиграфия). Ослож- нениями доброкачественных опухолей печени являются разрыв опухоли и кровотечение. Описаны случаи злокаче- ственной трансформации АП в гепатоцеллюлярную кар- циному (ГЦК). Прекращение приема оральных контрацеп- тивов часто приводит к регрессии опухоли, в дальнейшем этим женщинам гормональная контрацепция противопо- казана [1, 10, 37]. Гепатоцеллюлярный рак В репродуктивном возрасте соотношение распространенности рака печени у мужчин и женщин варьирует от 2:1 до 4:1 [18]. Предполагается, что ведущую этиологическую роль в гепатоканцерогенезе и, как следствие, более высо- кой частоте рака печени у мужчин играют андрогены [17, 56, 63]. Эффект эстрогенов в отношении риска развития ге- патоцеллюлярного рака (ГЦР) считается в настоящее время недоказанным (American Cancer Society, 2013). В ранних ис- следованиях было показано двукратное увеличение риска возникновения ГЦР у женщин, принимающих КОК, и семи- кратное - при их длительном приеме [23, 45]. Однако эти исследования низкого методологического уровня, и в них оценивались риски, связанные с приемом не используемых в настоящее время типов и доз ППГ. В последнее десятиле- тие появляется все больше работ, указывающих на онко- протективную роль эстрогенов в отношении рака печени. В ряде исследований было показано, что риск возникнове- ния ГЦР обратно коррелирует с возрастом наступления ме- нопаузы. С другой стороны, овариэктомия, выполненная в возрасте моложе 50 лет, является фактором риска ГЦР. Бе- ременность, во время которой концентрации эстрогенов могут повышаться стократно, также имеет защитный эф- фект в отношении ГЦР, и этот эффект увеличивается с чис- лом доношенных беременностей [64]. Кроме того, интерес- ные данные получены в недавнем исследовании, посвящен- ном влиянию эстрогенов на рост ГЦР. Было обнаружено, что 17β-эстрадиол (E2) может подавлять рост опухоли че- рез регуляцию поляризации макрофагов. E2 выступает в роли супрессора альтернативного пути активации макрофа- гов и прогрессирования опухоли, препятствуя взаимодей- ствию ЭР-β с аденозинтрифосфатом-5J (известным также как АТФаза-связывающий фактор 6), частью АТФазы, таким образом ингибируя JAK1-STAT6-сигнальный путь [62]. Влияние прогестерона и прогестинов на развитие рака печени мало изучено. Известно, что циррозу печени, ко- торый ассоциирован с высоким риском малигнизации, сопутствуют повышенные концентрации прогестерона [20]. Это связано с нарушением процессов метаболизма прогестерона в печени на фоне печеночно-клеточной не- достаточности. Однако пока неясно, оказывает ли сам прогестерон неблагоприятное влияние на развитие рака печени. Наличие или отсутствие рецепторов прогесте- рона в клетках ГЦК также не коррелирует с клиническими проявлениями [42]. Данных о роли прогестинов в разви- тии ГЦК также крайне мало. Однако недавно получены интересные данные о возможности уменьшения размеров опухоли и увеличения продолжительности жизни при ис- пользовании синтетического прогестина мегестрола аце- тата [9, 39]. По-видимому, это может объясняться анти- андрогенной активностью мегестрола ацетата, нивели- рующей неблагоприятные пролиферативные эффекты андрогенов [54]. Токсическое поражение печени Наиболее частым вариантом лекарственного поражения печени при приеме ППГ является внутрипеченочный холе- стаз (ВПХ). Частота данного побочного эффекта состав- ляет в среднем 1:10 000. Клинические проявления возни- кают в течение первого месяца приема препарата. Инте- ресно, что женщины с желтухой на фоне лекарственного холестаза в ответ на прием КОК в 50% случаев в анамнезе имели ВПХ беременных. В пользу генетической предраспо- ложенности к нарушению желчеобразования и желчевыде- ления свидетельствует наличие у близких родственниц ВПХ беременных, холестаза, индуцированного приемом оральных контрацептивов, или доброкачественного реци- дивирующего ВПХ. В основе формирования клинических проявлений лекарственно-обусловленного ВПХ лежат на- рушения образования и транспорта желчи, токсическое воздействие компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы, избыточное попадание компонентов желчи в кровь. В настоящее время доказано, что под влиянием высоких концентраций эстрогенов и, по-видимому, метаболитов прогестинов нарушается транспорт желчи из гепатоцита в желчный каналец белками-переносчиками каналикуляр- ной мембраны гепатоцитов, участвующих в переносе желч- ных кислот (BCEP) и фосфолипидов (MDR3). Предраспола- гающими факторами развития холестатической реакции на внутренние и внешние воздействия являются мутации или полиморфизм генов транспортеров желчных кислот и фосфатидилхолина (ABCB11 и ABCB). Полиморфизм генов переносчика желчных кислот (ABCB11) ассоциируется с трехкратным увеличением риска побочных холестатиче- ских эффектов при лечении не только эстрогенами, но и β-лактамными антибиотиками, психотропными препара- тами и ингибиторами протонной помпы [33]. В последующем пациенткам прием ППГ противопоказан в связи с высокой вероятностью рецидива холестаза. На фоне приема половых гормонов крайне редко наблю- даются случаи токсических повреждений печени с синдро- мом цитолиза. Как правило, тяжелые токсические повреж- дения печени не развиваются. В литературе описаны еди- ничные наблюдения случаев токсического гепатита на фоне приема КОК. Нарушения функции печени с подъе- мом уровней трансаминаз возникали на 6-9-м месяце от начала приема контрацептивов и подвергались полному обратному развитию в течение 1 мес после отмены гормо- нальной терапии [12, 16, 27]. Тромбоз печеночной вены Тромбоз печеночной вены (синдром Бадда-Киари) является одним из системных проявлений тяжелых наруше- ний гемостаза под совокупным действием разных тромбо- генных факторов. Одной из известных причин тромбоза печеночной вены является прием гормональных контра- цептивов. Вместе с тем этот неблагоприятный эффект КОК реализуется лишь при наличии предшествующего тромбо- генного заболевания. При этом частота возникновения этого осложнения при приеме КОК примерно соответ- ствует частоте тромбозов другой локализации. Наиболее частыми причинами нарушения гемостаза при тромбозах на фоне приема КОК являются наследственные формы тромбофилий. В большинстве случаев тромбоза печеноч- ной вены во время беременности и при приеме гормональных контрацептивов выявляется мутация фактора V Лей- дена [13]. Само по себе носительство мутации фактора V Лейдена не является первопричиной развития синдрома Бадда-Киари, но может усиливать протромботический по- тенциал других протромбогенных факторов. Во время бе- ременности и при приеме КОК происходит активация свертывающей системы крови за счет нарушения баланса между протромботической и фибринолитической актив- ностью. Под действием эстрогенов увеличивается рези- стентность к активированному протеину С, повышается ак- тивность протромбина. В результате суммирование небла- гоприятного влияния на гемостаз высоких концентраций половых гормонов и наличие мутации фактора V Лейдена повышают риск развития тромботических осложнений, в том числе и тромбоза печеночной вены. Однако распро- страненность мутации фактора V Лейдена в европейской популяции составляет лишь 5% [49]. Тем не менее при нали- чии у пациентки факторов риска развития тромботических осложнений (семейный или личный анамнез тромбозов, острое нарушение мозгового кровообращения, генетиче- ские или приобретенные тромбофилии, отягощенный аку- шерский анамнез, ожирение, курение) следует взвешивать пользу и риски назначения ППГ. Хронические заболевания печени и ППГ До настоящего времени нет однозначного мнения о предрасполагающей роли уже имеющегося заболевания печени в развитии лекарственно-обусловленных гепато- токсических реакций. Предполагается, что некоторые па- тологические процессы в печени могут ассоциироваться с нарушением экспрессии и функции каналикулярных транспортных протеинов. К примеру, при холестатическом алкогольном гепатите снижается экспрессия протеинов BSEP. В то же время на ранних стадиях первичного билиар- ного цирроза с умеренным холестазом не отмечается уменьшения количества печеночно-клеточных белков- транспортеров [66, 67]. Противоречивость данных требует дальнейших исследований влияния изменений в экспрес- сии транспортных белков печени при разных ее заболева- ниях на развитие лекарственно-обусловленных холестати- ческих эффектов. На данном этапе существует мнение, что down-регуляция BSEP при некоторых патологических со- стояниях является дополнительным фактором риска раз- вития лекарственного холестаза. При хронических вирусных гепатитах (ХВГ) КОК не спо- собствуют прогрессированию и увеличению степени тяже- сти фибротических изменений в печени, не повышают риск развития ГЦК и не вызывают нарушений функции печени при вирусоносительстве гепатита В [28]. К наиболее значимым факторам риска ГЦР относятся ХВГ С и В. При этом мужской пол является ключевым фак- тором прогрессирования фиброза печени при ХВГ. Вместе с тем у женщин с наступлением менопаузы скорость разви- тия фибротических процессов в печени при хроническом гепатите С увеличивается. Интригующие данные в отноше- нии влияния эстрадиола на прогрессирование фиброза печени при ХВГ были получены в недавних исследованиях. Применение селективных модуляторов ЭР-α способно значительно ингибировать продукцию вируса при ХВГ С и снижать активность фибротических процессов в печеноч- ной ткани [24]. Кроме того, применение заместительной гормональной терапии предупреждает развитие фиброза у пациенток менопаузального возраста с ХВГ С [11]. Согласно рекомендациям ВОЗ (2009 г.), женщинам с цир- розом печени легкой степени в стадии компенсации, ХВГ или носительством вируса гепатита применение гормо- нальных контрацептивов не противопоказано [14]. При на- личии острого гепатита или обострения хронического ге- патита, а также при тяжелых формах заболевания риск не- благоприятного воздействия перевешивает возможную пользу от применения гормональных контрацептивов, и их применение противопоказано. Прогестиновые оральные контрацептивы могут при этих состояниях применяться без ограничений [14]. В то же время пациенткам с тяжелым декомпенсированным циррозом печени применение любых форм гормональных контрацептивов противопоказано. При некоторых наследственных заболеваниях, связан- ных с нарушением процессов желчеобразования (синдром Дабина-Джонсона, синдром Ротора), и доброкачествен- ном рецидивирующем ВПХ применение оральных контра- цептивов не рекомендуется [26]. Женщины с семейным анамнезом холестаза беременных, холестаза, индуциро- ванного приемом оральных контрацептивов, или доброка- чественного рецидивирующего ВПХ у родственниц 1-й степени родства имеют повышенный риск развития ле- карственного холестаза, в связи с чем при приеме КОК им следует регулярно контролировать показатели функции печени. Выбор ППГ и функция печени Пациентки с компенсированными хроническими заболеваниями печени и нормальными биохимическими мар- керами могут принимать ППГ при условии динамического контроля показателей функции печени. Многие описанные в литературе побочные эффекты, связанные с приемом ППГ, ассоциированы с высокими до- зами гормонов и значительно реже возникают при приме- нении низкодозированных препаратов. Большинство КОК в своем составе имеют синтетический эстроген - этинил- эстрадиол, который является более сильным эстрогеном, чем эндогенные и натуральные формы. Это означает, что, помимо более активного влияния на органы-мишени, эти- нилэстрадиол дольше циркулирует в кровотоке и оказы- вает более выраженный эффект на печень [5, 34]. В настоящее время на рынке представлен широкий спектр гормональных контрацептивов и препаратов для заместительной гормональной терапии, содержащих раз- ные дозировки и виды эстрогенов и прогестинов. Пациент- кам группы риска развития гепатобилиарных нарушений при выборе следует отдавать предпочтение препаратам с меньшей дозировкой эстрогенного компонента или содер- жащим натуральный эстроген (в случае гормональных контрацептивов), а также трансдермальным и интраваги- нальным формам введения. Отсутствие эффекта первич- ного прохождения через печень у трансдермальных и ин- травагинальных форм ППГ связано с меньшим эффектом на функцию печени и изменением печеночного метабо- лизма липидов [30]. Это, в свою очередь, снижает риск раз- вития патологических состояний органов гепатобилиар- ной системы. Индивидуализированный подход в выборе ППГ позволит уменьшить лекарственную нагрузку на печень и снизить риск развития нежелательных побочных реакций. Фитоэстрогены и печень Фитоэстрогенные препараты все более широко используются как альтернативная или дополнительная терапия при лечении менопаузальных расстройств. Часто эти пре- параты назначаются на длительный период. Известно бо- лее 300 растений, содержащих ФЭ [31]. ФЭ подразделяются на несколько групп: изофлавоны (генистеин, дайдзеин, биоханин А); лигнаны; куместаны (куместрол); стильбены (ресвератрол). Изофлавоны метаболизируются в печени, где они под- вергаются глюкуронизации или в меньшей степени суль- фатированию и экскретируются с желчью или мочой [55]. ФЭ представляют собой гетерогенную группу субстанций, обладающих химической структурой, сходной с E2. Благо- даря этому структурному сходству ФЭ обладают способ- ностью к специфическому связыванию с ЭР. ФЭ оказывают более слабое действие в сравнении с эндогенными эстро- генами и не обладают способностью к пролиферативным эффектам в гормонально зависимых тканях. Изофлавоны преимущественно связываются с ЭР-β, расположенными в разных тканях и органах, оказывая положительные эф- фекты на выраженность менопаузальных расстройств, протекцию от некоторых гормонально зависимых форм рака, сердечно-сосудистую и вегетативную системы. Как и многие лекарственные вещества, ФЭ потенциально могут оказывать как благоприятные, так и неблагоприятные эф- фекты на печень. Информация о токсических эффектах фитопрепаратов достаточно скудна. Наибольшее количество опубликован- ных данных посвящено токсическим эффектам цимици- фуги (клопогона кистевидного) [43]. В заключении Амери- канского национального института здравоохранения при применении препаратов цимицифуги рекомендовано мо- ниторирование функции печени [44]. Эффект цимицифуги на печень, согласно клиническим данным, является реак- цией идиосинкразии, в которой могут принимать участие иммунные механизмы. Какой именно из компонентов экс- тракта цимицифуги ответственен за повреждение печени, неясно. Кроме того, механизм действия цимицифуги не связан с активностью ФЭ. Было показано, что цимицифуга воздействует на дофаминовые и серотониновые рецеп- торы и не оказывает эстрогеноподобных эффектов [38, 60]. Генистеин В доклинических исследованиях при фиброзе печени в результате длительного повреждающего воздействия тетра- хлоридом углерода генистеин существенно снижал содер- жание коллагена в ткани печени (на 73%) и оказывал поло- жительное влияние на функцию гепатоцитов [52]. Гени- стеин при фиброзе печени усиливал способность клеток к деградации коллагена типа I и матригеля. Под действием ге- нистеина увеличивается число uPA-иммунореактивных кле- ток. Повышение эксперессии uPA коррелирует с возраста- нием протеолитической активности. Гистологически на- блюдается редукция числа фиброзных септ в перицент- ральных и перисинусоидальных зонах. У животных с фиб- розом печени на фоне лечения генистеином при трансмис- сионной электронной микроскопии в ткани печени опре- деляется уменьшение числа печеночных стволовых клеток и коллагеновых волокон. Эти данные указывают на анти- фибротический потенциал генистеина и возможность его применения при лечении хронических заболеваний печени. В высоких дозах генистеин при жировом гепатозе на фоне высоколипидной диеты снижал накопление жира в ткани печени предположительно за счет усиления окисле- ния жирных кислот. В низких дозах генистеин повышал ак- тивность митохондриальных ферментов у мышей с жиро- вой инфильтрацией печени и ожирением [35]. В другом экспериментальном исследовании генистеин ингибировал развитие фиброза и холестаза на фоне дли- тельной билиарной обструкции. На фоне лечения гени- стеином отмечалась нормализация структуры печеночной ткани, содержания коллагена и биохимических маркеров повреждения печени [52]. В исследовании H.Lei и соавт. была показана способность генистеина уменьшать выраженность смоделированной в культуре клеток гепатоцитов инсулинорезистентности под действием избытка свободных жирных кислот [36]. Гормо- нальные изменения в периоде пери- и постменопаузы вле- кут за собой изменения метаболизма и часто сопровож- даются нарушениями углеводного и жирового обмена, в ос- нове которых в первую очередь лежит нарушение чувстви- тельности тканей к инсулину. Инсулинорезистентность, в свою очередь, определяет развитие патологических изме- нений в разных органах и системах организма. Одним из заболеваний, ассоциированных с инсулинорезистент- ностью, является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Длительное течение НАЖБП, с одной стороны, обусловливает дальнейшее прогрессирование патологиче- ского процесса в печени с развитием неалкогольного стеа- тогепатита, фиброза печени и печеночной недостаточно- сти. С другой стороны, НАЖБП тесно связана с метаболиче- ским синдромом и признана независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [41]. Нарушение липидного обмена является одним из значи- мых факторов, принимающих участие в развитии НАЖБП. Печень является центральным органом гомеостаза липидов. Пищевые изофлавоны снижают уровень холестерина в печени и крови на фоне высокохолестериновой диеты за счет повышения активности холестерин-7-гидроксилазы, ключевого фермента превращения холестерина в желчные кислоты [29]. В сравнительном исследовании влияния ге- нистеина и дайдзеина на обмен липидов была показана большая эффективность генистеина в снижении уровней сывороточных концентраций холестерина и триглицери- дов [58]. Генистеин в большей степени, чем дайдзеин, влияет на экспрессию в печени генов, участвующих в липо- генезе и углеводном обмене. Одной из причин различий эффектов на обмен жиров является более сильный аффи- нитет генистеина к ЭР и более выраженный ингибирую- щий эффект на активность тирозинкиназы [48], чем у дайд- зеина [4]. Кроме того, генистеин более активно увеличивает экспрессию аполипопротеина А-1 [32], основного компо- нента липопротеидов высокой плотности. Поскольку экс- прессия гена аполипопротеина А-1 находится под контро- лем ЭР-α, этот эффект может объясняться неодинаковым аффинитетом изофлавонов к этим рецепторам [8]. При из- учении молекулярных механизмов влияния генистеина на обмен липидов было выявлено его значительное влияние на повышение уровня мРНК ферментов, принимающих участие в биосинтезе и деградации холестерина (Akr1d1, Hmgsc1 и Sc4mol). Интересно, что многие гены, участвую- щие в метаболизме стероидных гормонов, находятся под влиянием изофлавонов. Так, генистеин значительно сни- жает мРНК Hsd3b, который играет важную роль в биосин- тезе всех классов стероидных гормонов, включая андро- гены и эстрогены [61]. Помимо этого, уже упоминавшийся Akr1d1 - это один из ферментов I фазы метаболизма стеро- идных гормонов [15]. Можно предположить, что генистеин, регулируя обмен стероидных гормонов, может дополни- тельно опосредованно нивелировать их неблагоприятные эффекты на липидный обмен и, как следствие - и на разви- тие стеатоза печени. Таким образом, наличие благоприятных метаболических эффектов у препаратов, содержащих генистеин, предназна- ченных для коррекции климактерических расстройств, мо- жет оказывать дополнительный терапевтический эффект при наличии некоторых распространенных патологических состояний печени у пациенток в пери- и постменопаузе. Принимая во внимание описанные ранее благоприятные эффекты ФЭ на печень, представляют интерес средства для лечения климактерических расстройств Менорил и Мено- рил плюс. Основным действующим веществом Менорила и Менорила плюс является генистеин, а в состав Менорила плюс дополнительно включены ресвератрол, витамин К и витамин D. Преимуществами этих препаратов в отличие от растительных экстрактов ФЭ являются наличие химически синтезированных фитогормонов в четко определенных дозировках и отсутствие побочных и балластных компо- нентов. Это предполагает предсказуемость терапевтиче- ского эффекта при лечении, минимизацию нежелательных токсических воздействий и потенциальное дополнитель- ное позитивное влияние препаратов на состояние печени у пациенток с климактерическими расстройствами. Заключение При назначении ППГ следует выделять группы риска развития неблагоприятных эффектов со стороны печени. В группе риска развития лекарственных поражений печени предпочтительно применение микродозирован- ных препаратов или содержащих натуральные эстрогены, а также трансвагинальных и трансдермальных форм введе- ния. Это позволит уменьшить лекарственную нагрузку на печень и снизить риск развития нежелательных побочных реакций. Пациентки с компенсированными хроническими забо- леваниями печени и нормальными биохимическими мар- керами могут принимать ППГ при условии динамического контроля за состоянием печени. Одним из преимуществ препаратов, содержащих гени- стеин, является их потенциальная способность оказывать дополнительное положительное влияние на печень.
×

About the authors

Yu B Uspenskaya

I V Kuznetzova

Email: ms_smith@list.ru

References

  1. Герок В., Блюм Х.Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы. Пер. с нем. Под ред. акад. РАМН В.Т.Ивашкина, проф. А.А.Шептулина. М.: МЕДпресс - информ, 2009.
  2. Misra Vijay Laxmi, Khashab Mouen, Chalasani Naga. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Risk. Curr Gastroenterol Rep 2009; 11: 50-5.
  3. Aithal G.P, Watkins P.B, Andrade R.J et al. Case definition and phenotype standardization in drug - induced liver injury. Clin Pharmacol Ther 2011; 89: 806-15.
  4. Akiyama T, Ishida J, Nakagawa S et al. Genistein, a specific inhibitor of tyrosine - specific protein kinases. J Biol Chem 1987; 262: 5592-5.
  5. Andersson K.K, Kappas A. Hormones and liver function. In: Schiff L, Schiff E.R, editors. Diseases of the liver. Philadelphia: J.B Lippincott 1982; p. 167-235.
  6. Boocock D.J, Faust G.E, Patel K.R et al. Phase I dose escalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16 (6): 1246-52.
  7. Castiella A, Lucena M.I, Zapata E et al. Autoimmune hepatitis induced by drugs. Gut 2009; 58: A198.
  8. Chan M.Y, Gho W.M, Chen Z.Y et al. Oestrogen receptor alpha is required for biochanin A-induced apolipoprotein A-1 mRNA expression in HepG2 cells. Br J Nutr 2007; 98: 534-9.
  9. Chao Y, Chan W.K, Wang S.S et al. Phase II study of megestrol acetate in the treatment of hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol 1997; 12 (4): 277-81.
  10. Chilvers C. Oral contraceptives and cancer. Lancet 1994; 344: 1390-4.
  11. Codes L, Asselah T, Cazals-Hatem D et al. Liver fibrosis in women with chronic hepatitis C: evidence for the negative role of the menopause and steatosis and the potential benefit of hormone replacement therapy. Gut 2007; 56 (3): 390-5.
  12. Daghfous R, El Aidli S, Rjeibi I et al. Norgestrel (Lutenyl) induced severe acute hepatitis. Gastroenterol Clin Biol 2004; 28: 94-5.
  13. Deltenre P, Denninger M.H, Hillaire S et al. Factor V Leiden - related Budd-Chiari syndrome. Gut 2001; 48: 264-8.
  14. Department of Reproductive Health and Research, World Health Organization. Family planning evidence updates. www.who.int/reproductive-health/family_planning/updates.htm 2008.
  15. Di Costanzo L, Drury J.E, Penning T.M, Christianson D.W. Crystal structure of human liver Δ4-3-ketosteroid 5β - reductase (AKR1D1) and implications for substrate binding and catalysis. J Biol Chem 2008; 283: 16830-9.
  16. Elouni B, Ben Salem C, Zamy M et al. Cytolytic hepatitis possibly related to levonorgestrel/ethinylestradiol oral contraceptive use: 2 case reports. Ann Pharmacother 2010; 44 (12): 2035-7.
  17. El-Serag H. Hepatocellular carcinoma: an epidemiologic view. J Clin Gastroenterol 2002; 35 (5): 72-8.
  18. El-Serag H, Rudolph K. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 2007; 132 (7): 2557-76.
  19. Farges O, Ferreira N, Dokmak S. Changing trends in malignant transformation of hepatocellular adenoma. Gut 2011; 60 (1): 85-9.
  20. Farinati N, De Maria N, Maran C et al. Hepatocellular carcinoma in alcoholic cirrhosis: is sex hormone imbalance a pathogenetic factor. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7 (2): 145-50.
  21. Gemer O, Moscovici O, Ben-Horin C.L et al. Oral contraceptives and liver hemangioma: a case - control study. Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83 (12): 1199-201.
  22. Giannitrapani L, Soresi M, La Spada E et al. Sex hormones and risk of liver tumor. Ann N Y Acad Sci 2006; 1089: 228-36.
  23. Goldfarb S. Sex hormones and hepatic neoplasia. Cancer Res 1976; 36: 2584-8.
  24. Hayashida K, Shoji I, Deng L et al. 17b - estradiol inhibits the production of infectious particles of hepatitis C virus. Microbiol Immunol 2010; 54 (11): 684-90.
  25. Hebbar V, Shen G, Hu R et al. Toxicogenomics of resveratrol in rat liver. Life Sci 2005; 76: 2299-314.
  26. Hecht Y. Hepatic and biliary repercussions of estrogens: dose or duration of treatment effect. Contracept Fertil Sex (Paris) 1991; 19: 403-8.
  27. Heresbach D, Deugnier Y, Brissot P, Bourel M. Dilatations sinusoïdales et prise de contraceptifs oraux. A propos d'un cas avec revue de la littérature. Ann Gastroenterol Hepatol 1988; 24: 189-91.
  28. Kapp N, Tilley I.B, Curtis K.M. The effects of hormonal contraceptive use among women with viral hepatitis or cirrhosis of the liver: a systematic review. Contraception 2009; 80: 381-6.
  29. Kawakami Y, Tsurugasaki W, Nakamura S, Osada K. Comparison of regulative functions between dietary soy isoflavones aglycone and glucoside on lipid metabolism in rats fed cholesterol. J Nutr Biochem 2005; 16: 205-12.
  30. Kiriwat O, Petyim S. The effects of transdermal contraception on lipid profiles, carbohydrate metabolism and coagulogram in Thaiwomen. Gynecol Endocrinol 2010; 26 (5): 361-5.
  31. Klejdus B, Mikelová R, Petrlová J et al. Evaluation of isoflavone aglycon and glycoside distribution in soy plants and soybeans by fast column high - performance liquid chromatography coupled with a diode - array detector. J Agric Food Chem 2005; 53: 5848-52.
  32. Lamon-Fava S. Genistein activates apolipoprotein A-I gene expression in the human hepatoma cell line Hep G2. J Nutr 2000; 130: 2489-92.
  33. Lang C, Meier Y, Stieger B et al. Mutations and polymorphisms in the bile salt export pump and the multidrug resistance protein 43 associated with drug - induced liver injury. Pharmacogenet Genomics 2006.
  34. Langer M, Chiandussi L, Chopra I.J, Martini L. The endocrines and the liver, 1982.
  35. Lee Y.M, Choi J.S, Kim M.H et al. Effects of dietary genistein on hepatic lipid metabolism and mitochondrial function in mice fed high - fat diets. Nutrition 2006; 22 (9): 956-64.
  36. Lei H, Lu F, Dong H et al. Genistein reverses free fatty acid - induced insulin resistance in HepG2 hepatocytes through targeting JNK J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 2011; 31 (2): 185-9.
  37. Lindgren A, Olsson R. Liver damage from low dose oral contraceptives. J Intern Med 1993; 234: 287-92.
  38. Mahady G, Fabricant D, Chadwick L, Dietz B. Black Cohosh: An Alternative Therapy for Menopause? Nutr Clin Care 2002; 5 (6): 283-9.
  39. Maio M Di, Daniele B, Pignata S et al. Is human hepatocellular carcinoma a hormone - responsive tumor? World J Gastroenterol 2008; 14 (11): 1682-9.
  40. Meier Y, Pauli-Magnus C, Zanger U.M et al. Interindividual variability of canalicular ATP-binding - cassette (ABC)-transporter expression in human liver. Hepatology 2006; 44: 62-74.
  41. Misra Vijay Laxmi, Khashab Mouen, Chalasani Naga. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Risk. Curr Gastroenterol Rep 2009; 11: 50-5.
  42. Nagasue N, Kohno H, Yamanoi A et al. Progesterone receptor in hepatocellular carcinoma: correlation with androgen and estrogen receptors. Cancer 1991; 67 (10): 2501-5.
  43. Naser B, Schnitker J, Minkin M.J et al. Suspected black cohosh hepatotoxicity: no evidence by meta - analysis of randomized controlled clinicaltrials for isopropanolic black cohosh extract. Menopause. 2011; 18 (4): 366-75.
  44. National Institutes of Health. Workshop on the safety of black cohosh in clinical studies. Washington, DC: National Center for Complementary and Alternative Medicine. NIH Office of Dietary Supplements 2004.
  45. Neuberger J.M, Davis M, Williams R. Clinical aspects of oral contraceptive associated liver tumours. In: Davis M, Tredger J.M, Williams R, editors. Drug Reactions and the Liver. London: Pitman Medical 1981; 271-83.
  46. Osterheld J.R, Cosa K, Sandson N.B. Med-Psych drug - drug interactions update: oral contraceptives. Psychosomatics 2008; 49: 168-75.
  47. Posadzki P, Watson L.K, Ernst E. Adverse effects of herbal medicines: an overview of systematic reviews. Clin Med 2013; 13 (1): 7-12.
  48. Ricketts M.L, Moore D.D, Banz W.J et al. Molecular mechanisms of action of the soy isoflavones includes activation of promiscuous nuclear receptors. A review. J Nutr Biochem 2005; 16: 321-30.
  49. Ridker P.M, Miletich J.P, Hennekens C.H et al. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women: implications for venous thromboembolism screening. JAMA 1997; 277: 1305-7.
  50. Robinson G.E. Low - dose combined oral contraceptives. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 1036-41.
  51. Russell R, Kingsland С. The risks and benefits of the combined oral contraceptive pill. J R Coll Physicians Edinb 2008; 38: 224-7.
  52. Salas A.L, Montezuma T.D, Faria G.G et al. Genistein modifies liver fibrosis and improves liver function by inducing uPA expression and proteolytic activity in CCl4-treated rats. Pharmacology 2008; 81 (1): 41-9.
  53. Salas A.L, Ocampo G, Fariña G.G et al. Genistein decreases liver fibrosis and cholestasis induced by prolonged biliary obstruction in the rat. Ann Hepatol 2007; 6 (1): 41-7.
  54. Schindler A.E, Campagnoli C, Druckmann R et al. Classification and pharmacology of progestins Maturitas 2003; 46 (1): 7-16.
  55. Setchell K, Brown N, Desai P et al. Bioavailability of pure isoflavones in healthy humans and analysis of commercial soy isoflavone supplements. J Nutr 2001; 131: 1362-75.
  56. Shimizu I, Yasuda M, Mizobuchi Y et al. Suppressive effect of oestradiol on chemical hepatocarcinogenesis in rats. Gut 1998; 42 (1): 112-9.
  57. Spitzer D, Krainz R, Graf A.H et al. Pregnancy after ovarian stimulation and intrauterine insemination in a woman with cavernous macrohemangioma of the liver. A case report. J Reprod Med Dec 1997; 42 (12): 809-12.
  58. Takahashi Y, Odbayar T.O, Ide T.J. A comparative analysis of genistein and daidzein in affecting lipid metabolism in rat liver. Clin Biochem Nutr 2009; 44 (3): 223-30.
  59. Uetrecht J. Idiosyncratic drug reactions: past, present,and future. Chem Res Toxicol 2008; 21: 84-92.
  60. Villaseca P. Non - estrogen conventional and phytochemical treatments for vasomotor symptoms: what needs to be known for practice. Climacteric 2012; 15 (2): 115-24; doi: 10.3109/13697137.2011.624214. Epub 2011 Dec 8.
  61. Wong C.K, Keung W.M. Bovine adrenal 3b - hydroxysteroid dehydrogenase (E.C. 1.1.1.145)/5-ene-4-ene isomerase (E.C. 5.3.3.1): characterization and its inhibition by isoflavones. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 71: 191-202.
  62. Yang W, Lu Y, Xu Y et al. Estrogen represses hepatocellular carcinoma (HCC) growth via inhibiting alternative activation of tumor - associated macrophages (TAMs). J Biol Chem 2012; 287 (48): 40140-9.
  63. Yeh S, Chen P. Gender disparity of hepatocellular carcinoma: the roles of sex hormones. Oncology 2010; 78 (1): 172-9.
  64. Yu M.W, Chang H.C, Chang S.C et al. Role of reproductive factors in hepatocellular carcinoma: impact on hepatitis B- and C-related risk. Hepatology 2003; 38 (6): 1393-400.
  65. Zhang H, Cui D, Wang B et al. Pharmacokinetic drug interactions involving 17-alpha - ethinylestradiol: a new look at an old drug. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 133-57.
  66. Zollner G, Fickert P, Silbert D et al. Adaptive changes in hepatobiliary transporter expression in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003; 38: 717-27.
  67. Zollner G, Fickert P, Zenz R et al. Hepatobiliary transporter expression in percutaneous liver biopsies of patients with cholestatic liver diseases. Hepatology 2001; 33: 633-46.

Statistics

Views

Abstract: 163

PDF (Russian): 62

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies