The early complex correction of thrombophilia in patients with intrauterine growth restriction

Full Text

Н есмотря на большой арсенал медикаментозных препаратов, применяемых в лечении плацентарной недостаточности (ПН), проблема тяжелых ослож- нений беременности, таких как острая и хроническая внут- риутробная гипоксия, синдром задержки роста плода (СЗРП), остается актуальной до настоящего времени. Тя- жесть состояния женщины, прогрессирование осложне- ний заставляют преждевременно прерывать беременность. Дети, рожденные раньше срока, нуждаются в интенсивной терапии и имеют разные осложнения. О проблеме ПН - клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте (на- рушением ее транспортной, трофической, антитоксической, эндокринной и метаболической функции). Частота перина- тальной смертности, вызванной ПН, достигает 40%. В резуль- тате нарушения гемодинамики и микроциркуляции в си- стеме мать - плацента - плод снижается поступление к плоду кислорода и питательных веществ, что приводит к внутри- утробной гипоксии и СЗРП. А.П.Милованов и соавт. опреде- лили основные механизмы патогенеза хронической ПН: не- достаточность инвазии вневорсинчатого цитотрофобласта в спиральные артерии плацентарного ложа, реологические на- рушения, патологическая незрелость ворсин, патология пла- центарного барьера, эндокринная недостаточность [1]. Ран- няя ПН, возникающая при нарушениях процесса плацента- ции и приводящая к незрелости плаценты, является одной из причин привычного невынашивания беременности [2]. Первая волна цитотрофобластической инвазии происхо- дит в сроке 6-8 нед беременности и представляет собой пе- риод начала гестационной перестройки спиральных арте- рий и интерстициальной инвазии цитотрофобласта в стенку спиральных артерий и артериол decidua basalis, а также формирование третичных ворсин. Недостаточность первой волны инвазии приводит к задержке начала ма- точно-плацентарного кровообращения и образованию зон некроза в decidua basalis, следствием чего может быть выки- дыш или неразвивающаяся беременность. Вторая волна ци- тотрофобластической инвазии реализуется в 16-18 нед бе- ременности на уровне миометральных сегментов спираль- ных артерий (верхняя треть миометрия). Происходят за- вершение гестационной перестройки спиральных артерий, трансформация спиральных артерий в маточно-плацен- тарные. Недостаточность второй волны инвазии приводит к неполной гестационной перестройке маточно-плацен- тарных артерий, прогрессирующей ишемии плацентарной ткани и как следствие - к развитию ПН [3]. Критерии Выделение отдельных механизмов формирования дисфункции плаценты дает возможность дифференцирован- ного подхода к лечению ПН и ее осложнений. Объектив- ными критериями развития ПН являются данные инстру- ментальных и лабораторных исследований, из которых наиболее часто используются [4]: ультразвуковое исследование (сканирование и ультра- звуковая допплерометрия), при котором определяют П А Т О Л О Г И Я Б Е Р Е М Е Н Н О С Т И уменьшение размеров головки, живота, конечностей плода по данным ультразвуковой фетометрии (СЗРП), признаки хронической гипоксии - маловодие, наличие взвеси в околоплодных водах, а также оценивают пара- метры кровотока в маточных артериях, артерии пупо- вины и средней мозговой артерии плода; снижение уровня эстриола, продуцируемого плацен- той и надпочечниками плода; изменение кислотно-щелочного состояния вод при ам- ниоцентезе. Причины ПН имеет полиэтиологичную природу. Особое значение в развитии ПН придается сосудистому фактору, который может быть реализован при наличии патологии сосудов, врожденной или приобретенной тромбофилии, манифе- стации инфекционного процесса и влиянии его на стенку сосудов и состав крови. Как врожденные, так и приобретен- ные тромбофилии в последнее время рассматриваются в качестве одного из основных факторов развития тяжелых осложнений беременности [5, 6]. Приобретенная форма тромбофилии включает в себя хроническую форму диссе- минированного внутрисосудистого свертывания, наличие антифосфолипидных антител, гипергомоцистеинемию. Врожденная форма тромбофилии - одна из основных при- чин развития ПН, на ее долю приходится 10-30% всех аку- шерских осложнений [7, 8]. Наиболее частые причины врожденной тромбофилии: мутация фактора V Лейдена; мутация протромбина G20210A; мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) и других ферментов фолатного цикла; дисфибриногенемия (фибриноген G-455A); дефицит антитромбина III; дефицит протеинов С и S; дефицит кофактора II гепарина; полиморфизм ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G/5G; полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора фиб- риногена T1565C гена GpIIIa. Диагностические мероприятия К сожалению, в нашей стране обследование на врожденную тромбофилию пока еще не входит в перечень рутин- ных обследований при подозрении на ПН. Вместе с тем Всемирная организация здравоохранения рекомендует на- правлять на данное обследование в следующих ситуациях: при наличии у консультируемой пациентки и ее бли- жайших родственников тромбозов или тромбоэмбо- лий; при инфарктах, инсультах у консультируемой паци- ентки или ее родственников; при наличии в анамнезе у консультируемой пациентки преэклампсии (эклампсии), ПН, СЗРП и другой тяжелой акушерской патологии. Лечение ПН остается труднорешаемой проблемой в со- временном акушерстве, и нередко врачи акушеры-гинеко- логи склоняются к мысли о неэффективности предприни- маемого лечения. Однако нельзя забывать, что ПН в своем течении имеет компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную формы. Поэтому лечение следует назначать пациенткам с компенсированной или субком- пенсированной ПН [7, 9]. В случае развития декомпенсиро- ванной ПН (в интересах плода) показано досрочное родо- разрешение. В современном акушерстве, учитывая много- факторный характер развития ПН, выделены общие на- правления ее лекарственной терапии, среди которых кор- рекция гиперкоагуляционных и тромбофилических сдви- гов в свертывающей системе крови играет важную роль. Общие принципы терапии ПН: этиотропная терапия; инфузионная терапия; токолитическая терапия (гинипрал, партусистен); коррекция системы гемостаза (антикоагулянты - низ- комолекулярный гепарин - НМГ, дезагреганты, флебо- тоники, витамины и др.); экстракорпоральные методы лечения (озонотерапия, плазмоферез и др.). При обнаружении мутации в гене фермента МТГФР (С677Т) и лабораторном подтверждении тромбофилии следующим этапом остается исключение у пациентки ги- пергомоцистеинемии. Гомоцистеин - это незаменимая аминокислота, которая является продуктом деметилирова- ния метионина. Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови влияет на разные звенья гемостаза и приводит к мик- ротромбообразованию, нарушению маточного и фетопла- центарного кровообращения. Таким образом, раннее вы- явление гипергомоцистеинемии и ее своевременная кор- рекция дают возможность не только прогнозировать, но и предотвращать тяжелые осложнения беременности [10-12]. Лечение гипергомоцистеинемии осуществляется путем применения комплексной витаминотерапии. Базисным ви- таминно-минеральный комплексом (ВМК), имеющим весь сбалансированный состав витаминов и микроэлементов и полностью восполняющим их недостаток во время беремен- ности, является Витрум Пренатал Форте, который назна- чают по 1 таблетке в сутки до конца беременности (см. таб- лицу). Его преимущество заключается в более высоких дози- ровках витаминов группы В (В1 - 3 мг, В2 - 3,4 мг, В6 - 10 мкг, В12 - 12 мкг) по сравнению с другими поливитаминными комплексами [13]. Преимущества Витрум Пренатал Форте: Данный ВМК имеет наиболее полный сбалансированный состав - 13 витаминов и 10 минералов, включая фолиевую кислоту, йод, железо и антиоксиданты. Является эффективным средством витаминотерапии при беременности повышенного риска. Подходит для непрерывного длительного приема на протяжении всей беременности. витрум пренатал форте - сбалансированный вМк для беременных 13 витаминов количество 10 минералов количество A (ретинол) 2500 МЕ Кальций 200 мг Бетакаротен 2500 МЕ Йод 150 мкг В1 (тиамин) 3 мг Железо 60 мг В2 (рибофлавин) 3,4 мг Магний 25 мг В6 (пиридоксин) 10 мг Медь 2 мг В12 (цианокобаламин) 12 мкг Цинк 25 мг С (аскорбиновая кислота) 120 мг Марганец 5 мг D3 (холекальциферол) 400 МЕ Хром 25 мкг Е (токоферол) 30 МЕ Молибден 25 мкг В9 (фолиевая кислота) 800 мкг Селен 20 мкг В5 (пантотеновая кислота) 10 мг PP (никотинамид) 20 мг B7 (биотин) 30 мкг Имеет доказанную эффективность и безопасность на протяжении более 10-летнего применения в аку- шерстве, что подтверждено клиническими исследова- ниями. Основа ранней профилактики ПН, особенно при обна- ружении генетических форм тромбофилии, - преграви- дарная подготовка. Профилактика ПН: планирование беременности; коррекция гипоэстрогении и/или недостаточности лютеиновой фазы; диагностика и лечение хронических инфекций до бе- ременности; коррекция гемостаза (антикоагулянты, дезагреганты, флеботоники, витамины и антиоксиданты) на этапе прегравидарной подготовки. Прегравидарная подготовка при выявленной тромбофи- лии включает в себя применение в течение 2-3 циклов с 5 по 25-й день НМГ, а также комплекса Витрум Пренатал Форте + фолиевая кислота 3 мг/сут - при верифицирован- ной гипергомоцистеинемии [14] под контролем уровня го- моцистеина плазмы крови. Доза фолиевой кислоты подо- брана по результатам множественных клинических иссле- дований [15, 16]. Таким образом, коррекция тромбофилии является пато- генетически обоснованной мерой не только для сохране- ния беременности, но и для снижения частоты возникнове- ния ПН и как следствие - снижения перинатальной заболе- ваемости и смертности. Целью нашего исследования явилась оценка эффек- тивности комплексной схемы коррекции тромбофилии у пациенток с ПН, имеющих СЗРП. Материалы собственных исследований В нашей работе были проспективно обследованы 60 беременных при сроке 28-40 нед гестации, из них в основную группу были включены 30 пациенток, беременность кото- рых осложнилась СЗРП разной степени тяжести, и 30 жен- щин, беременность которых протекала без осложнений, со- ставили контрольную группу. Всем беременным были прове- дены: общеклиническое, ультразвуковое исследование (фе- тометрия и допплерография), определение показателей ге- мостаза (коагулограмма), обследование на наличие антител к фосфолипидам (антикардиолипины и волчаночный анти- коагулянт), исследование генетической патологии гемостаза (мутация фактора V Лейдена, фактора II, фермента МТГФР), а также исследование уровня гомоцистеина в плазме крови. Уровень гомоцистеина в плазме крови определяли мето- дом жидкостной хроматографии с последующей электро- химической детекцией по методике L.Smolin, J.Shneider (1988 г.) в модификации В.С.Ефимова (2001 г.). Обследован- ные образцы крови подвергли химической обработке, в процессе которой происходило отделение гомоцистеина от белка. Полученный раствор подвергали хроматографии. Концентрацию гомоцистеина определяли с помощью ком- пьютерной программы по величине площади пика с ис- пользованием калибровочного графика. Нормальным счи- тали уровень гомоцистеина 8-10 мкг/л [9]. При выявлении в процессе обследования изменений в коагулограмме, об- условленных активацией системы гемостаза, проводилась коррекция данных нарушений. Пациенткам назначали НМГ фраксипарин по 0,3 мл подкожно 1-2 раза в сутки. Контроль за антикоагулянтной терапией осуществляли пу- тем еженедельного определения уровня тромбоцитов и международного нормализованного отношения в связи с использованием низких, так называемых профилактиче- ских доз НМГ. Препарат отменяли за 12-24 ч до родов или кесарева сечения во избежание геморрагических осложне- ний. Через 12 ч после родов при необходимости терапию НМГ продолжали еще в течение 10 дней послеродового пе- риода (с дальнейшей оценкой состояния гемостаза). При выявлении мутации в гене МТГФР и гипергомоци- стеинемии в схему традиционного лечения, помимо Витрум Пренатал Форте по 1 таблетке в сутки, включали фолиевую кислоту в дозе 3-4 мг. Результаты и их обсуждение При обследовании пациенток из основной группы были выявлены следующие особенности: в плазменном звене от- мечалось достоверное (p<0,05) снижение показателей ак- тивированного частичного тромбопластинового времени до 18,6±1,0 по сравнению с контрольной группой - 26,2±0,3. При оценке тромбоэластограммы выявлены до- стоверное (p<0,01) увеличение показателя максимальной амплитуды (ma) и увеличение индекса тромбодинамиче- ского потенциала - ИТП (p<0,01) по сравнению с беремен- ными контрольной группы. При анализе тромбоцитарного звена у беременных с СЗРП в целом отмечалось недосто- верное повышение показателей агрегации при ее стимуля- ции аденозиндифосфатом (p>0,05). Кроме этого, у боль- шинства пациенток с СЗРП был повышен уровень D-ди- мера, который варьировал от 1600 до 2350 нг/мл. Тромбофилии были выявлены в 60% случаев, из них 43,3% были связаны с мутацией МТГФР (p<0,05), 10% - с мутацией фактора V Лейдена, 2,7% - с мутацией протромбина G20210А (p>0,05). Все мутации были в гетерозиготном со- стоянии. Следует заметить, что частота их встречаемости в данной группе достоверно выше, чем в группе контроля и в среднем по популяции, что является еще одним доказатель- ством возможной роли генетического полиморфизма в развитии ПН. Антифосфолипидные антитела в исследуемой группе были выявлены в 10% случаев, что говорит о наличии тромбофилии приобретенного характера. При исследо- вании концентрации гомоцистеина повышение его уровня в плазме крови выявлено у 43,3%, что достоверно выше, чем у пациенток из группы контроля. Достоверных различий между уровнем гомоцистеина у беременных с разной степенью тяжести СЗРП выявлено не было (p>0,05). Так, уровень данной аминокислоты в плазме крови при СЗРП 1-й степени составил 20,5±5,04 мкг/л, 2-й степени - 22,0±5,54 мкг/л, 3-й степени - 24±5,44 мкг/л. В литературе по-прежнему мало данных о динамике уровня гомоцистеина в плазме крови на фоне проводимого лечения и ее роли в развитии СЗРП, поэтому полученные нами результаты имеют определенную ценность и в целом согласуются с данными разных авторов [7, 15, 17]. Беременным с патологией гемостаза и гипергомоци- стеинемией было назначено соответствующее патогенети- ческое лечение, на фоне которого произошло снижение показателя ИТП (p<0,01), увеличение ma, а также снижение уровня D-димера до 1150,8±58 (p<0,01). При использовании для коррекции гемостаза НМГ фрак- сипарина было отмечено достоверное улучшение ма- точно-плацентарного кровотока и снижение степени СЗРП. На фоне лечения нам удалось сократить число бере- менных с СЗРП 3-й степени на 25,0%, 2-й степени - 50%. Увеличилось число пациенток без СЗРП на 33,3% а также число беременных с СЗРП 1-й степени - 40%, что свиде- тельствует об эффективности проводимой нами терапии СЗРП. Об эффективности применения НМГ при состоянии гиперкоагуляции у беременных сообщают Г.В.Сердюк, З.С.Баркаган [17], что подтверждено также и нашими дан- ными. На фоне проведенного лечения происходило снижение уровня гомоцистеина в плазме крови. Наиболее выражен- ным было снижение гомоцистеина у пациенток с 1-й сте- пенью СЗРП: до лечения - 20,5±5,0 мкг/л, после - 12,2±2,1 мкг/л (p<0,05) в сравнении с показателями до лечения. У пациенток со 2 и 3-й степенью СЗРП динамика была вы- ражена меньше: 16,1±0,7 и 20,2±0,3 мкг/л соответственно после лечения против 22,0±5,5 и 24,0±5,4 мкг/л соответ- ственно до лечения (p<0,05). Таким образом, об эффектив- ности проводимой терапии можно судить и по изменению уровня гомоцистеина в плазме крови. После проведенного лечения у 30 пациенток основной группы родились 29 живых детей, из них 70% - в удовлетво- рительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 8-9 бал- лов, средняя масса тела составила 2954,8±25,6 г; у 1 (3,3%) пациентки произошла антенатальная гибель плода на сроке 32 нед, несмотря на проводимую терапию. С СЗРП 1-й степени родились 16 (53,3%) новорожденных, 2-й сте- пени - 5 (16,7%), 3-й степени - 3 (10%) новорожденных. Их средняя масса тела составила соответственно 2550,0±20,2 г, 2140,0±3,1 г, 1910,0±5,2 г; средний рост - 45,1±2,1 см. Здо- ровыми родились лишь 5 (16,7%) новорожденных. Из при- веденных данных следует, что терапия была эффективной и своевременной, однако становится ясно, что для пред- отвращения осложнений беременности у данного контин- гента больных назначение профилактического лечения должно начинаться на более ранних сроках беременности, а лучше - на этапе ее планирования [14]. Пациентки с генетической тромбофилией, гипергомо- цистеинемией и признаками гиперкоагуляции в послеопе- рационном периоде получали соответствующую антикоа- гулянтную терапию и коррекцию гипергомоцистеинемии по приведенной схеме. У родильниц, получавших терапию в послеродовом периоде, отмечалась четкая тенденция к нормализации показателей системы гемостаза: значи- тельно улучшились показатели активированного времени рекальцификации, активированного частичного тромбо- пластинового времени, протромбинового индекса, между- народного нормализованного отношения. Однако по дан- ным тромбоэластограммы незначительная гиперкоагуля- ция еще сохранялась (константа коагуляции r+k была уменьшена, а ИТП увеличен). О сохранившейся, несмотря на лечение, активации внутрисосудистого свертывания крови свидетельствовал также повышенный уровень D-ди- мера, который к 6-7-му дню после родов достоверно сни- жался (p<0,05), т.е. для нормализации этих показателей не- обходимо продолжать корригирующую терапию под конт- ролем показателей гемостаза. Таким образом, всем пациенткам при подозрении на СЗРП необходимо тщательное обследование на предмет врожденного генного полиморфизма, динамическое на- блюдение показателей системы гемостаза, а также кон- центрации уровня гомоцистеина. При выявлении патоло- гических изменений необходимо назначение комплекс- ной схемы лечения с учетом выявленных нарушений. После назначения комплексного лечения СЗРП у пациен- ток с выявленной тромбофилией хорошие результаты по- казал лекарственный ВМК Витрум Пренатал Форте, кото- рый содержит оптимальные дозировки витаминов группы В и фолиевой кислоты. Данный ВМК необходимо применять всю беременность без перерывов как базисный, при необходимости добавляя 3-4 мг фолиевой кислоты. При выявлении гиперкоагуляции хорошие результаты по- лучены после применения НМГ, что также является одним из основных элементов предлагаемой схемы лечения. Выводы В заключение следует подчеркнуть, что ранняя диагностика тромбофилии у беременных с СЗРП позволяет свое- временно назначить патогенетически обоснованное лече- ние и улучшить тем самым перинатальные исходы, что ис- ключительно важно для решения вопросов профилактики перинатальной заболеваемости и смертности.

About the authors

L A Ozolinya

Email: ozolinya@yandex.ru

I A Lapina

Email: doclapina@mail.ru

References

Supplementary files