The early complex correction of thrombophilia in patients with intrauterine growth restriction


Cite item

Abstract

The actual direction of modern public health service is the reduction of the level of diseases in pregnancy. Hypercoagulable state is one of the major causes of complications and often associated with intrauterine growth restriction. The purpose of this study was to determine whether early complex correction of thrombophilia, including vitamins (folic acid, Vitrum Prenatal Forte) and anticoagulation therapy reduce risk of intrauterine growth restriction and pregnancy loss. Materials and methods: 30 pregnant patients with intrauterine growth restriction of different severity level and 30 healthy pregnant women. Thrombophilia of different causes was detected in 60% intrauterine growth restriction. We conclude that the methods of early diagnostics and complex correction of hypercoagulable state in patients with intrauterine growth restriction significantly decrease perinatal morbidity rates.

Full Text

Н есмотря на большой арсенал медикаментозных препаратов, применяемых в лечении плацентарной недостаточности (ПН), проблема тяжелых ослож- нений беременности, таких как острая и хроническая внут- риутробная гипоксия, синдром задержки роста плода (СЗРП), остается актуальной до настоящего времени. Тя- жесть состояния женщины, прогрессирование осложне- ний заставляют преждевременно прерывать беременность. Дети, рожденные раньше срока, нуждаются в интенсивной терапии и имеют разные осложнения. О проблеме ПН - клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте (на- рушением ее транспортной, трофической, антитоксической, эндокринной и метаболической функции). Частота перина- тальной смертности, вызванной ПН, достигает 40%. В резуль- тате нарушения гемодинамики и микроциркуляции в си- стеме мать - плацента - плод снижается поступление к плоду кислорода и питательных веществ, что приводит к внутри- утробной гипоксии и СЗРП. А.П.Милованов и соавт. опреде- лили основные механизмы патогенеза хронической ПН: не- достаточность инвазии вневорсинчатого цитотрофобласта в спиральные артерии плацентарного ложа, реологические на- рушения, патологическая незрелость ворсин, патология пла- центарного барьера, эндокринная недостаточность [1]. Ран- няя ПН, возникающая при нарушениях процесса плацента- ции и приводящая к незрелости плаценты, является одной из причин привычного невынашивания беременности [2]. Первая волна цитотрофобластической инвазии происхо- дит в сроке 6-8 нед беременности и представляет собой пе- риод начала гестационной перестройки спиральных арте- рий и интерстициальной инвазии цитотрофобласта в стенку спиральных артерий и артериол decidua basalis, а также формирование третичных ворсин. Недостаточность первой волны инвазии приводит к задержке начала ма- точно-плацентарного кровообращения и образованию зон некроза в decidua basalis, следствием чего может быть выки- дыш или неразвивающаяся беременность. Вторая волна ци- тотрофобластической инвазии реализуется в 16-18 нед бе- ременности на уровне миометральных сегментов спираль- ных артерий (верхняя треть миометрия). Происходят за- вершение гестационной перестройки спиральных артерий, трансформация спиральных артерий в маточно-плацен- тарные. Недостаточность второй волны инвазии приводит к неполной гестационной перестройке маточно-плацен- тарных артерий, прогрессирующей ишемии плацентарной ткани и как следствие - к развитию ПН [3]. Критерии Выделение отдельных механизмов формирования дисфункции плаценты дает возможность дифференцирован- ного подхода к лечению ПН и ее осложнений. Объектив- ными критериями развития ПН являются данные инстру- ментальных и лабораторных исследований, из которых наиболее часто используются [4]: ультразвуковое исследование (сканирование и ультра- звуковая допплерометрия), при котором определяют П А Т О Л О Г И Я Б Е Р Е М Е Н Н О С Т И уменьшение размеров головки, живота, конечностей плода по данным ультразвуковой фетометрии (СЗРП), признаки хронической гипоксии - маловодие, наличие взвеси в околоплодных водах, а также оценивают пара- метры кровотока в маточных артериях, артерии пупо- вины и средней мозговой артерии плода; снижение уровня эстриола, продуцируемого плацен- той и надпочечниками плода; изменение кислотно-щелочного состояния вод при ам- ниоцентезе. Причины ПН имеет полиэтиологичную природу. Особое значение в развитии ПН придается сосудистому фактору, который может быть реализован при наличии патологии сосудов, врожденной или приобретенной тромбофилии, манифе- стации инфекционного процесса и влиянии его на стенку сосудов и состав крови. Как врожденные, так и приобретен- ные тромбофилии в последнее время рассматриваются в качестве одного из основных факторов развития тяжелых осложнений беременности [5, 6]. Приобретенная форма тромбофилии включает в себя хроническую форму диссе- минированного внутрисосудистого свертывания, наличие антифосфолипидных антител, гипергомоцистеинемию. Врожденная форма тромбофилии - одна из основных при- чин развития ПН, на ее долю приходится 10-30% всех аку- шерских осложнений [7, 8]. Наиболее частые причины врожденной тромбофилии: мутация фактора V Лейдена; мутация протромбина G20210A; мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) и других ферментов фолатного цикла; дисфибриногенемия (фибриноген G-455A); дефицит антитромбина III; дефицит протеинов С и S; дефицит кофактора II гепарина; полиморфизм ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G/5G; полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора фиб- риногена T1565C гена GpIIIa. Диагностические мероприятия К сожалению, в нашей стране обследование на врожденную тромбофилию пока еще не входит в перечень рутин- ных обследований при подозрении на ПН. Вместе с тем Всемирная организация здравоохранения рекомендует на- правлять на данное обследование в следующих ситуациях: при наличии у консультируемой пациентки и ее бли- жайших родственников тромбозов или тромбоэмбо- лий; при инфарктах, инсультах у консультируемой паци- ентки или ее родственников; при наличии в анамнезе у консультируемой пациентки преэклампсии (эклампсии), ПН, СЗРП и другой тяжелой акушерской патологии. Лечение ПН остается труднорешаемой проблемой в со- временном акушерстве, и нередко врачи акушеры-гинеко- логи склоняются к мысли о неэффективности предприни- маемого лечения. Однако нельзя забывать, что ПН в своем течении имеет компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную формы. Поэтому лечение следует назначать пациенткам с компенсированной или субком- пенсированной ПН [7, 9]. В случае развития декомпенсиро- ванной ПН (в интересах плода) показано досрочное родо- разрешение. В современном акушерстве, учитывая много- факторный характер развития ПН, выделены общие на- правления ее лекарственной терапии, среди которых кор- рекция гиперкоагуляционных и тромбофилических сдви- гов в свертывающей системе крови играет важную роль. Общие принципы терапии ПН: этиотропная терапия; инфузионная терапия; токолитическая терапия (гинипрал, партусистен); коррекция системы гемостаза (антикоагулянты - низ- комолекулярный гепарин - НМГ, дезагреганты, флебо- тоники, витамины и др.); экстракорпоральные методы лечения (озонотерапия, плазмоферез и др.). При обнаружении мутации в гене фермента МТГФР (С677Т) и лабораторном подтверждении тромбофилии следующим этапом остается исключение у пациентки ги- пергомоцистеинемии. Гомоцистеин - это незаменимая аминокислота, которая является продуктом деметилирова- ния метионина. Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови влияет на разные звенья гемостаза и приводит к мик- ротромбообразованию, нарушению маточного и фетопла- центарного кровообращения. Таким образом, раннее вы- явление гипергомоцистеинемии и ее своевременная кор- рекция дают возможность не только прогнозировать, но и предотвращать тяжелые осложнения беременности [10-12]. Лечение гипергомоцистеинемии осуществляется путем применения комплексной витаминотерапии. Базисным ви- таминно-минеральный комплексом (ВМК), имеющим весь сбалансированный состав витаминов и микроэлементов и полностью восполняющим их недостаток во время беремен- ности, является Витрум Пренатал Форте, который назна- чают по 1 таблетке в сутки до конца беременности (см. таб- лицу). Его преимущество заключается в более высоких дози- ровках витаминов группы В (В1 - 3 мг, В2 - 3,4 мг, В6 - 10 мкг, В12 - 12 мкг) по сравнению с другими поливитаминными комплексами [13]. Преимущества Витрум Пренатал Форте: Данный ВМК имеет наиболее полный сбалансированный состав - 13 витаминов и 10 минералов, включая фолиевую кислоту, йод, железо и антиоксиданты. Является эффективным средством витаминотерапии при беременности повышенного риска. Подходит для непрерывного длительного приема на протяжении всей беременности. витрум пренатал форте - сбалансированный вМк для беременных 13 витаминов количество 10 минералов количество A (ретинол) 2500 МЕ Кальций 200 мг Бетакаротен 2500 МЕ Йод 150 мкг В1 (тиамин) 3 мг Железо 60 мг В2 (рибофлавин) 3,4 мг Магний 25 мг В6 (пиридоксин) 10 мг Медь 2 мг В12 (цианокобаламин) 12 мкг Цинк 25 мг С (аскорбиновая кислота) 120 мг Марганец 5 мг D3 (холекальциферол) 400 МЕ Хром 25 мкг Е (токоферол) 30 МЕ Молибден 25 мкг В9 (фолиевая кислота) 800 мкг Селен 20 мкг В5 (пантотеновая кислота) 10 мг PP (никотинамид) 20 мг B7 (биотин) 30 мкг Имеет доказанную эффективность и безопасность на протяжении более 10-летнего применения в аку- шерстве, что подтверждено клиническими исследова- ниями. Основа ранней профилактики ПН, особенно при обна- ружении генетических форм тромбофилии, - преграви- дарная подготовка. Профилактика ПН: планирование беременности; коррекция гипоэстрогении и/или недостаточности лютеиновой фазы; диагностика и лечение хронических инфекций до бе- ременности; коррекция гемостаза (антикоагулянты, дезагреганты, флеботоники, витамины и антиоксиданты) на этапе прегравидарной подготовки. Прегравидарная подготовка при выявленной тромбофи- лии включает в себя применение в течение 2-3 циклов с 5 по 25-й день НМГ, а также комплекса Витрум Пренатал Форте + фолиевая кислота 3 мг/сут - при верифицирован- ной гипергомоцистеинемии [14] под контролем уровня го- моцистеина плазмы крови. Доза фолиевой кислоты подо- брана по результатам множественных клинических иссле- дований [15, 16]. Таким образом, коррекция тромбофилии является пато- генетически обоснованной мерой не только для сохране- ния беременности, но и для снижения частоты возникнове- ния ПН и как следствие - снижения перинатальной заболе- ваемости и смертности. Целью нашего исследования явилась оценка эффек- тивности комплексной схемы коррекции тромбофилии у пациенток с ПН, имеющих СЗРП. Материалы собственных исследований В нашей работе были проспективно обследованы 60 беременных при сроке 28-40 нед гестации, из них в основную группу были включены 30 пациенток, беременность кото- рых осложнилась СЗРП разной степени тяжести, и 30 жен- щин, беременность которых протекала без осложнений, со- ставили контрольную группу. Всем беременным были прове- дены: общеклиническое, ультразвуковое исследование (фе- тометрия и допплерография), определение показателей ге- мостаза (коагулограмма), обследование на наличие антител к фосфолипидам (антикардиолипины и волчаночный анти- коагулянт), исследование генетической патологии гемостаза (мутация фактора V Лейдена, фактора II, фермента МТГФР), а также исследование уровня гомоцистеина в плазме крови. Уровень гомоцистеина в плазме крови определяли мето- дом жидкостной хроматографии с последующей электро- химической детекцией по методике L.Smolin, J.Shneider (1988 г.) в модификации В.С.Ефимова (2001 г.). Обследован- ные образцы крови подвергли химической обработке, в процессе которой происходило отделение гомоцистеина от белка. Полученный раствор подвергали хроматографии. Концентрацию гомоцистеина определяли с помощью ком- пьютерной программы по величине площади пика с ис- пользованием калибровочного графика. Нормальным счи- тали уровень гомоцистеина 8-10 мкг/л [9]. При выявлении в процессе обследования изменений в коагулограмме, об- условленных активацией системы гемостаза, проводилась коррекция данных нарушений. Пациенткам назначали НМГ фраксипарин по 0,3 мл подкожно 1-2 раза в сутки. Контроль за антикоагулянтной терапией осуществляли пу- тем еженедельного определения уровня тромбоцитов и международного нормализованного отношения в связи с использованием низких, так называемых профилактиче- ских доз НМГ. Препарат отменяли за 12-24 ч до родов или кесарева сечения во избежание геморрагических осложне- ний. Через 12 ч после родов при необходимости терапию НМГ продолжали еще в течение 10 дней послеродового пе- риода (с дальнейшей оценкой состояния гемостаза). При выявлении мутации в гене МТГФР и гипергомоци- стеинемии в схему традиционного лечения, помимо Витрум Пренатал Форте по 1 таблетке в сутки, включали фолиевую кислоту в дозе 3-4 мг. Результаты и их обсуждение При обследовании пациенток из основной группы были выявлены следующие особенности: в плазменном звене от- мечалось достоверное (p<0,05) снижение показателей ак- тивированного частичного тромбопластинового времени до 18,6±1,0 по сравнению с контрольной группой - 26,2±0,3. При оценке тромбоэластограммы выявлены до- стоверное (p<0,01) увеличение показателя максимальной амплитуды (ma) и увеличение индекса тромбодинамиче- ского потенциала - ИТП (p<0,01) по сравнению с беремен- ными контрольной группы. При анализе тромбоцитарного звена у беременных с СЗРП в целом отмечалось недосто- верное повышение показателей агрегации при ее стимуля- ции аденозиндифосфатом (p>0,05). Кроме этого, у боль- шинства пациенток с СЗРП был повышен уровень D-ди- мера, который варьировал от 1600 до 2350 нг/мл. Тромбофилии были выявлены в 60% случаев, из них 43,3% были связаны с мутацией МТГФР (p<0,05), 10% - с мутацией фактора V Лейдена, 2,7% - с мутацией протромбина G20210А (p>0,05). Все мутации были в гетерозиготном со- стоянии. Следует заметить, что частота их встречаемости в данной группе достоверно выше, чем в группе контроля и в среднем по популяции, что является еще одним доказатель- ством возможной роли генетического полиморфизма в развитии ПН. Антифосфолипидные антитела в исследуемой группе были выявлены в 10% случаев, что говорит о наличии тромбофилии приобретенного характера. При исследо- вании концентрации гомоцистеина повышение его уровня в плазме крови выявлено у 43,3%, что достоверно выше, чем у пациенток из группы контроля. Достоверных различий между уровнем гомоцистеина у беременных с разной степенью тяжести СЗРП выявлено не было (p>0,05). Так, уровень данной аминокислоты в плазме крови при СЗРП 1-й степени составил 20,5±5,04 мкг/л, 2-й степени - 22,0±5,54 мкг/л, 3-й степени - 24±5,44 мкг/л. В литературе по-прежнему мало данных о динамике уровня гомоцистеина в плазме крови на фоне проводимого лечения и ее роли в развитии СЗРП, поэтому полученные нами результаты имеют определенную ценность и в целом согласуются с данными разных авторов [7, 15, 17]. Беременным с патологией гемостаза и гипергомоци- стеинемией было назначено соответствующее патогенети- ческое лечение, на фоне которого произошло снижение показателя ИТП (p<0,01), увеличение ma, а также снижение уровня D-димера до 1150,8±58 (p<0,01). При использовании для коррекции гемостаза НМГ фрак- сипарина было отмечено достоверное улучшение ма- точно-плацентарного кровотока и снижение степени СЗРП. На фоне лечения нам удалось сократить число бере- менных с СЗРП 3-й степени на 25,0%, 2-й степени - 50%. Увеличилось число пациенток без СЗРП на 33,3% а также число беременных с СЗРП 1-й степени - 40%, что свиде- тельствует об эффективности проводимой нами терапии СЗРП. Об эффективности применения НМГ при состоянии гиперкоагуляции у беременных сообщают Г.В.Сердюк, З.С.Баркаган [17], что подтверждено также и нашими дан- ными. На фоне проведенного лечения происходило снижение уровня гомоцистеина в плазме крови. Наиболее выражен- ным было снижение гомоцистеина у пациенток с 1-й сте- пенью СЗРП: до лечения - 20,5±5,0 мкг/л, после - 12,2±2,1 мкг/л (p<0,05) в сравнении с показателями до лечения. У пациенток со 2 и 3-й степенью СЗРП динамика была вы- ражена меньше: 16,1±0,7 и 20,2±0,3 мкг/л соответственно после лечения против 22,0±5,5 и 24,0±5,4 мкг/л соответ- ственно до лечения (p<0,05). Таким образом, об эффектив- ности проводимой терапии можно судить и по изменению уровня гомоцистеина в плазме крови. После проведенного лечения у 30 пациенток основной группы родились 29 живых детей, из них 70% - в удовлетво- рительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 8-9 бал- лов, средняя масса тела составила 2954,8±25,6 г; у 1 (3,3%) пациентки произошла антенатальная гибель плода на сроке 32 нед, несмотря на проводимую терапию. С СЗРП 1-й степени родились 16 (53,3%) новорожденных, 2-й сте- пени - 5 (16,7%), 3-й степени - 3 (10%) новорожденных. Их средняя масса тела составила соответственно 2550,0±20,2 г, 2140,0±3,1 г, 1910,0±5,2 г; средний рост - 45,1±2,1 см. Здо- ровыми родились лишь 5 (16,7%) новорожденных. Из при- веденных данных следует, что терапия была эффективной и своевременной, однако становится ясно, что для пред- отвращения осложнений беременности у данного контин- гента больных назначение профилактического лечения должно начинаться на более ранних сроках беременности, а лучше - на этапе ее планирования [14]. Пациентки с генетической тромбофилией, гипергомо- цистеинемией и признаками гиперкоагуляции в послеопе- рационном периоде получали соответствующую антикоа- гулянтную терапию и коррекцию гипергомоцистеинемии по приведенной схеме. У родильниц, получавших терапию в послеродовом периоде, отмечалась четкая тенденция к нормализации показателей системы гемостаза: значи- тельно улучшились показатели активированного времени рекальцификации, активированного частичного тромбо- пластинового времени, протромбинового индекса, между- народного нормализованного отношения. Однако по дан- ным тромбоэластограммы незначительная гиперкоагуля- ция еще сохранялась (константа коагуляции r+k была уменьшена, а ИТП увеличен). О сохранившейся, несмотря на лечение, активации внутрисосудистого свертывания крови свидетельствовал также повышенный уровень D-ди- мера, который к 6-7-му дню после родов достоверно сни- жался (p<0,05), т.е. для нормализации этих показателей не- обходимо продолжать корригирующую терапию под конт- ролем показателей гемостаза. Таким образом, всем пациенткам при подозрении на СЗРП необходимо тщательное обследование на предмет врожденного генного полиморфизма, динамическое на- блюдение показателей системы гемостаза, а также кон- центрации уровня гомоцистеина. При выявлении патоло- гических изменений необходимо назначение комплекс- ной схемы лечения с учетом выявленных нарушений. После назначения комплексного лечения СЗРП у пациен- ток с выявленной тромбофилией хорошие результаты по- казал лекарственный ВМК Витрум Пренатал Форте, кото- рый содержит оптимальные дозировки витаминов группы В и фолиевой кислоты. Данный ВМК необходимо применять всю беременность без перерывов как базисный, при необходимости добавляя 3-4 мг фолиевой кислоты. При выявлении гиперкоагуляции хорошие результаты по- лучены после применения НМГ, что также является одним из основных элементов предлагаемой схемы лечения. Выводы В заключение следует подчеркнуть, что ранняя диагностика тромбофилии у беременных с СЗРП позволяет свое- временно назначить патогенетически обоснованное лече- ние и улучшить тем самым перинатальные исходы, что ис- ключительно важно для решения вопросов профилактики перинатальной заболеваемости и смертности.
×

About the authors

L A Ozolinya

Email: ozolinya@yandex.ru

I A Lapina

Email: doclapina@mail.ru

References

  1. Милованов А.П., Фокин Е.И., Рогова Е.В. Основные патогенетические механизмы хронической плацентарной недостаточности. Арх. патологии. 1995; 4: 11-6.
  2. Актуальные проблемы невынашивания беременности. Под ред. В.М.Сидельниковой. М., 1999.
  3. Милованов А.П. Патология системы мать - плацента - плод. Руководство для врачей. М., 1999.
  4. Сидорова И.С. Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико - диагностические аспекты. М.: Знание, 2000.
  5. Болдина Е.Б., Озолиня Л.А., Патрушев Л.И. и др. Генетически обусловленные дефекты гемостаза, предрасполагающие к тромбозам, их значимость в акушерстве и гинекологии. Вестн. Российского государственного медицинского университета. 2011; 2: 4-9.
  6. Facco F. Genetic thrombophilias and intrauterine growth restriction: a meta - analysis. Obstet Gynecol 2009; 113 (6): 1206-16.
  7. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: Триада-Х, 2003.
  8. Макаров О.В., Керчелаева С.Б., Озолиня Л.А. Приобретенные и наследственные факторы тромбофилии в развитии осложнений беременности. М., 2006.
  9. Макаров О.В., Озолиня Л.А. Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий в акушерстве и гинекологии. М., 2004.
  10. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Шайкова Д.А., Кашежева А.З. Патогенетические аспекты развития акушерской патологии при гипергомоцистеинемии. Акуш. и гинекол. 2008; 4: 3-5.
  11. Озолиня Л.А., Шайкова Д.А. Роль гипергомоцистеинемии в развитии синдрома задержки роста плода. Гинекология. 2008; 10 (3):22-4.
  12. Озолиня Л.А., Шайкова Д.А., Лапина И.А. Влияние гипергомоцистеинемии на течение второй половины беременности. Вестн. Российского государственного медицинского университета. 2009; 4: 62-6.
  13. www.rlsnet.ru. Регистр лекарственных средств России, 2014.
  14. Озолиня Л.А., Кашежева А.З. Прегравидарная подготовка женщин с гипергомоцистеинемией. Гинекология. 2013; 2: 67-70.
  15. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Хейдар Л.Х. и др. Значение фолиевой кислоты в акушерстве и перинатологии. Проблемы репродукции. 2006; 1: 98-101.
  16. Озолиня Л.А., Лапина И.А., Игнатченко О.Ю. и др. Гипергомоцистеинемия и репродуктивная функция. Вестн. Российского государственного медицинского университета. 2010; 4: 46-9.
  17. Сердюк Г.В., Баркаган З.С. Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (Фраксипарина) при беременности. Трудный пациент. 2006; 2: 4-6.

Copyright (c) 2014 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies