Rational therapy of pelvic inflammatory disease

Abstract

Features of the etiology and pathogenesis of the pelvic inflammatory diseases (PID) determine the dire need for antibiotic therapy, while avoiding polypharmacy in order to improve compliance, particularly in the prescription of the empirical treatment of uncomplicated PID. The article presents data on the effectiveness of a new generation fluoroquinolone - drug Avelox® (moxifloxacin) in monotherapy genital mixed infection.

Full Text

Б ольные с воспалительными заболеваниями состав- ляют 60-65% всех гинекологических пациентов, при этом именно воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) являются самой частой причиной не- гормонального бесплодия, эктопических беременностей, невынашивания беременности, различных заболеваний и пороков развития у плода [1]. Риск развития ВЗОМТ зависит от сексуальной активно- сти женщины, частоты смены партнера, возраста, способа контрацепции, инвазивных гинекологических вмеша- тельств. ВЗОМТ редко встречаются во время беременно- сти, в перименопаузальном и постменопаузальном перио- дах [2]. Если же ВЗОМТ возникают у женщин этих групп, то наиболее часто являются вторичными или распростра- няющимися из других очагов интраабдоминального вос- паления, к примеру, вследствие разрыва аппендикулярного абсцесса [3]. Поражение верхних отделов полового тракта при ВЗОМТ характеризуется чаще всего инфицированием кле- ток эндосальпингса, которые выстилают маточные трубы. Инфекция может ограничиваться трубами (сальпингит) или затрагивать также и яичники (сальпингоофорит). Следствием инфекционного поражения является разрушение нормальной структуры и репродуктивных органов на макро- и микроуровне. Даже незначительный процесс мо- жет приводить к функциональным нарушениям. Выражен- ное воспаление, затрагивающее интраперитонеальные структуры, ведет к образованию тубоовариального абс- цесса, что приводит к полному разрушению нормальной структуры и функции репродуктивных органов. Основной спектр микроорганизмов, ответственных за возникновение воспалительных заболеваний верхнего от- дела репродуктивного тракта, представлен следующими возбудителями: хламидии, гонококки, микоплазмы, уреа- плазмы, факультативная и облигатная анаэробная флора нижних отделов полового тракта и другие грамположи- тельные и грамотрицательные анаэробные и аэробные бактерии [4]. По нашим данным, при обследовании 300 па- циенток с ВЗОМТ в условиях гинекологического отделе- ния Chlamydia trachomatis обнаруживалась в 19,3% случаев, Neisseria gonorrhoeae - 10,69%, Ureaplasma раrvum - 25%, U. urealyticum - 3,8%, Mycoplasma genitalium - 11,8%, M. hominis - 17,63%; Gardnerella vaginalis - 16,25%, Escherichia coli - 32,3%, Streptococcus spp. - 22%, Enterococcus faecalis - 13,2%, Staphylococcus spp. - 9,8%, другие анаэробы - 24,6% наблюдений. В 20% случаев ВЗОМТ очевидных возбудите- Активность Авелокса в отношении основных возбудителей при ВЗОМТ (эндометрит, сальпингит, параметрит, оофорит) [10] C. trachomatis N. gonorrhoeae M. genitalium U. urealyticum Анаэробы Моксифлоксацин (Авелокс®) +++ +++ +++ +++ ++ Амоксициллин/клавуланат - ++ - - +++ Доксициклин +++ ++ ++ ++ + Цефтриаксон - +++ - - - Офлоксацин ++ ++ ++ + - Азитромицин +++ ++ +++ +++ - Джозамицин +++ + +++ +++ - Метронидазол - - - - +++ Примечание: +++ - высокая активность, подтвержденная клиническими данными; ++ - хорошая активность, подтвержденная клиническими данными; + - низкая активность антимикробных препаратов; - - отсутствие клинически значимой активности [7]. ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 16 | №1 115 лей выявить не удается. Сочетание хламидий с гонококком отмечается у 33,7% пациенток, с микоплазмами - 19,1%. Одновременно 3 разные инфекции встречаются у 10,6%, 4-5 инфекций - 5,6%. Предполагается, что в начале патологического процесса лишь один инфекционный агент инициирует воспалитель- ный процесс, изменяет функционирование локальных им- мунных механизмов, подготавливая тем самым благопри- ятную почву для ассоциаций с другими микроорганиз- мами. Одной из причин формирования микстинфекций может являться неэффективность первоначальной эмпи- рической антибактериальной терапии. Неправильно подо- бранный препарат (препараты), не перекрывающий всего спектра возможных возбудителей ВЗОМТ, или поддельный, не содержащий достаточного количества активного веще- ства, неверный режим дозирования, недостаточная крат- ность приема или продолжительность терапии, небреж- ность пациента в процессе лечения - все это может приво- дить лишь к формированию микробных ассоциаций, трудно поддающихся антибактериальной терапии. Поэтому при выборе терапии урогенитальной инфекции необходимо руководствоваться данными об эффективно- сти антибактериальных препаратов - АБП (не ниже 95%), учитывать наличие полимикробной флоры, исключать эле- мент полипрагмазии. Фторхинолоны характеризуются широким спектром дей- ствия и обладают высокой активностью против основных возбудителей, встречающихся в акушерско-гинекологиче- ской практике: грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных возбудителей, микобактерий, мико- плазм, хламидий и др. Фторхинолоны оказывают системное действие при генерализованных инфекциях, обладают вы- сокой биодоступностью при приеме внутрь и оптимальной фармакокинетикой, которая обеспечивает высокие бактери- цидные и необходимые терапевтические концентрации препаратов в очаге инфекции. Высокие концентрации фторхинолонов определяются в органах брюшной полости и перитонеальной жидкости, легочной ткани, интерстици- альной жидкости, а также в тканях женских половых орга- нов. Фторхинолоны хорошо проникают в полиморфно- ядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги, где их концентрации в 2-12 раз превышают внеклеточные. Активное проникновение фторхинолонов в клетки макро- организма имеет важное значение при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией (хламидийная и микоплаз- менная). Оптимальные фармакокинетические характери- стики фторхинолонов (быстрое всасывание из желудочно- кишечного тракта, длительное пребывание в организме, хо- рошее проникновение в органы, ткани и клетки, элимина- ция почечным и внепочечным путем, большой объем рас- пределения, низкое связывание с сывороточными белками) обеспечивают высокую эффективность препаратов при применении внутрь. Важной особенностью фторхинолонов является медленное развитие устойчивости по сравнению с другими классами антибиотиков. Фторхинолоны часто ак- тивны в отношении штаммов, устойчивых к другим классам антимикробных препаратов, в том числе и к традиционно применяющимся в урогинекологической практике. Фторхи- нолоны обладают выраженным постантибиотическим эф- фектом, относительно низкой токсичностью. Отмечена хо- рошая переносимость больными. Учитывая проблемы рези- стентности [5], необходимо сказать, что фторхинолоны - одна из наиболее динамично развивающихся групп АБП. Особенность действия Мишенью действия фторхинолонов являются бактериальные топоизомеразы - топоизомераза IV и топоизоме- раза II (ДНК-гираза). Топоизомераза IV осуществляет разрезание на отдельные хромосомы формирующуюся в ходе репликации линей- ную молекулу ДНК. Одна из основных функций ДНК-ги- разы заключается в снятии напряжения, возникающего впереди репликационной вилки в результате расплетения двойной спирали ДНК в ходе репликации. Ключевым мо- ментом в действии фторхинолонов становится образова- Рис. 1. Монотерапия Авелоксом ВЗОМТ по клинической и бакте- риологической эффективности сопоставима с комбинированной терапией тремя АБП. Рис. 2. Снижение частоты побочных эффектов при монотерапии Авелоксом. Рис. 3. Приверженность пациентов лечению Авелоксом 1 раз в сутки по сравнению с приемом АБП 2 и 3 раза в день. Примечание: в/м - внутримышечно; *при отсутствии трихомонадной инфекции. ние трехкомпонентного комплекса «бактериальная ДНК-фермент-фторхинолон», который предотвращает репликацию бактериальной ДНК, и в результате того, что топоизомеразы не обладают расщепляющей активностью, происходит разрушение молекулы ДНК. Уровень антибак- териальной активности хинолонов определяется степенью их сродства к ферментам топоизомеразам. Основное на- правление в совершенствовании фторхинолоновых препа- ратов - разработка соединений с большим сродством к то- поизомеразам; главный механизм устойчивости к фторхи- нолонам - изменение структуры топоизомераз в резуль- тате мутаций в соответствующих генах, следствием чего яв- ляются аминокислотные замены в молекулах ферментов. Частота возникновения мутаций и формирование устой- чивых штаммов возможны лишь в результате селекции на фоне действия препаратов. Считают, что такие фторхино- лоны, как моксифлоксацин, обладающие приблизительно одинаковым сродством к обеим топоизомеразам, в наименьшей степени способствуют селекции устойчивости. Это связано с тем, что мутации для формирования устойчи- вого штамма должны произойти одновременно в генах обоих ферментов, вероятность же двух мутаций суще- ственно ниже (10-7-10-10), чем одиночных. По химической структуре моксифлоксацин (Авелокс®) отличается от дру- гих представителей группы фторхинолонов. Установлено, что добавление в структуру молекулы моксифлоксацина метоксигруппы в положении С8 увеличивает активность моксифлоксацина и снижает образование резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий. При- соединение бициклоаминовой группы в положении С7 предупреждает развитие активного эффлюкса, механизма резистентности к фторхинолонам [6]. При этом мокси- флоксацин сохраняет характерную для фторхинолонов высокую активность в отношении грамотрицательных бак- терий. Большое клиническое значение имеет антианаэроб- ная активность препарата. Авелокс®, ингибируя ферменты топоизомераз II и IV, проявляет бактерицидный эффект на уровне минимальных подавляющих концентраций. In vitro минимальная подавляющая концентрация моксифлокса- цина для 90% выделенных штаммов С. trachomatis состав- ляет 0,06-0,12 мг/л, M. hominis - 0,06 мг/л, U. urealyticum - 0,25 мг/л, причем в отношении хламидий значения его ми- нимальной подавляющей и минимальной бактерицидной концентрации совпадают. В разных исследованиях in vitro были получены убеди- тельные данные о высокой активности моксифлоксацина в отношении основных возбудителей ВЗОМТ. Так, его актив- ность в отношении анаэробных микроорганизмов сопо- ставима с таковой у метронидазола и в зависимости от кон- центрации составляет 91-96%. При этом активность Авелокса против анаэробов оказалась в 16 раз выше, чем у таких широко применяемых антибиотиков, как ципроф- локсацин, офлоксацин и цефокситин. В концентрации 0,5 мг/л активность моксифлоксацина в отношении к раз- ным штаммам микоплазм достигает 100% [7]. В клиниче- ских исследованиях также доказана высокая эффектив- ность моксифлоксацина против M. genitalium, даже в случае предшествующей неудачной терапии азитромицином или офлоксацином [Jernberg E, Moghaddam A, Moi H. Int J STD AIDS. 2008 Oct; 19 (10): 676-9]. По сравнению с другим представителем группы фторхинолонов - офлоксацином, моксифлоксацин оказался наиболее активным in vitro в от- ношении 44 изученных штаммов C. trachomatis [7]. Пока- зано, что по активности в отношении хламидий мокси- флоксацин превосходит такие макролиды, как эритроми- цин и азитромицин [8] (см. таблицу). Авелокс® на 40% свя- зывается с белками плазмы (в основном с альбумином) и быстро распределяется по тканям, создавая бактерицидную концентрацию практически во всех системах организма и поддерживая ее в течение суток. Биодоступность мокси- флоксацина при пероральном приеме составляет не менее 90%. После однократного применения максимальная кон- центрация в сыворотке крови достигается в среднем через 0,5-4 ч, период полувыведения - 12-14 ч, что обусловли- вает прием Авелокса 1 раз в сутки [9]. Такой режим приема определяет высокий комплаенс. По обобщенным литера- турным данным, охватывающим более 5 тыс. пациентов, от- мечена хорошая переносимость препарата. Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению ВЗОМТ 2012 г. моксифлоксацин является един- ственным антибиотиком, рекомендованным к примене- нию в монотерапии воспалительных заболеваний органов малого таза легкой и средней степени тяжести. Благодаря широкому спектру активности моксифлокса- цина, действующего на большинство возбудителей заболе- ваний мочеполовой сферы, он может быть хорошей аль- тернативой традиционным двух-трехкомпонентным схе- мам лечения. При терапии неосложненных ВЗОМТ мок- сифлоксацин (400 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней) срав- ним по клинической эффективности (на 96,6 и 98%) с ком- бинацией ципрофлоксацина (500 мг однократно), докси- циклина (100 мг 2 раза в сутки) и метронидазола (400 мг 3 раза в сутки) в течение 14 дней [8] (рис. 1). При этом бактериологическая эффективность моксифлоксацина была выше, чем в группе сравнения (92,5 и 88,2% соответ- ственно). Кроме этого, Авелокс® дает клинически значи- мый постантибиотический эффект. Данные многоцентрового двойного слепого рандомизи- рованного клинического исследования MAIDEN, в ходе ко- торого эффективность и переносимость моксифлокса- цина в таблетках (в дозе 400 мг в сутки; n=275), назначае- мого пациенткам с неосложненными ВЗОМТ в режиме мо- нотерапии, сравнивали с широко применяемой в практике комбинацией офлоксацина (в дозе 400 мг 2 раза в сутки) и метронидазола (в дозе 500 мг 2 раза в сутки; n=289). При равнозначной клинической и бактериологической эффективности обеих указанных схем монотерапия мок- сифлоксацином характеризовалась лучшим профилем безопасности и переносимости: количество побочных эф- фектов было меньшим, чем при использовании комбина- ции офлоксацина и метронидазола [11]. Отсутствие клинически значимого взаимодействия с дру- гими лекарственными средствами делает возможным при необходимости использование Авелокса в комбинирован- ных схемах лечения (рис. 2). Авелокс® также обеспечивает высокую приверженность лечению благодаря удобству применения 1 раз в сутки [11, 12] (рис. 3). Таким образом, Авелокс® - это высокоэффективная и удоб- ная монотерапия неосложненных ВЗОМТ без ошибок и экс- периментов, прямо направленная против аэробного и ана- эробного компонентов полимикробной флоры, которую чаще всего выделяют у больных с инфекциями малого таза. Лечение Авелоксом может использоваться эмпирически в ам- булаторных условиях при минимальных критериях ВЗОМТ.