Etiopathogenic options of spontaneous miscarriage

Abstract

The following review is devoted to the problem of early pregnancy loss, the etiology and pathogenesis of this complication.

Full Text

О дно из главных направлений в решении проблемы охраны материнства и детства связано со сниже- нием репродуктивных потерь - потерь беременности на протяжении всего срока гестации и после его завер- шения, учитывая причины, связанные с беременностью. В мировой литературе репродуктивные потери объеди- няют термином «синдром потери плода» [1], который вклю- чает следующие нозологии: один и более самопроизвольных выкидыша при сроке беременности более 10 нед (включая неразвиваю- щуюся беременность); мертворождение; неонатальную смертность как осложнение преждевре- менных родов, тяжелого гестоза и/или плацентарной недостаточности; три самопроизвольных выкидыша и более на пре- эмбрионической или ранней эмбрионической стадии (когда исключены анатомические, генетические и гор- мональные причины). Самопроизвольное прерывание беременности - одна из составляющих репродуктивных потерь. Индивидуальные особенности ранних самопроизвольных выкидышей опре- деляются взаимоотношениями основных этиопатогенети- ческих факторов, лежащих в основе нарушения беремен- ности. К их числу относятся: структурно-функциональная несостоятельность ворсин хориона, исходная неполно- ценность гравидарного желтого тела, развитие иммунных и воспалительных реакций эндометрия. Кроме того, выде- ляют идиопатическое прерывание беременности, разви- вающееся в случае, когда непосредственную причину выки- дыша установить не удалось [2]. Д.Карр еще в 1965 г. установил, что главной причиной ранних самопроизвольных выкидышей является хромо- сомная патология зародыша. При наличии хромосомной патологии характерным являются разные нарушения раз- вития эмбриона (множественные пороки развития, дегене- ративные изменения, аплазия) вплоть до его полного от- сутствия в сочетании с нарушением дифференцировки ворсин хориона [3]. Общая частота хромосомных аббераций в I триместре беременности составляет 80-90% [4, 5]. После 15 нед об- щий риск самопроизвольного выкидыша составляет 0,6% при условии нормального кариотипа у плода [6]. К хромосомным аномалиям, приводящим к гибели заро- дыша в первые недели беременности, относят: пустой заро- дышевый мешок вследствие аплазии или резорбции эм- бриобласта, гипоплазию амниотической полости, аплазию и гипоплазию желточного мешка, аномалии развития бла- стоцисты и амниотической полости и др. Эмбриопатии чаще проявляются врожденными пороками, обычно в виде грубых нарушений развития эмбриона. Однако часть эм- бриопатий также могут вызвать внутриутробную гибель эмбриона [7]. Нарушение имплантации Несостоявшиеся беременности, обусловленные нарушением процесса имплантации, в ряде случаев связаны с на- рушением продукции или рецепции основного гормона беременности - прогестерона. Прогестерон является сте- роидным гормоном из группы С21-стероидов. Прогесте- рон синтезируется в основном в желтом теле яичников и плаценте, небольшое его количество вырабатывается ко- рой надпочечников. Образование прогестерона регулиру- ется разными факторами, включая b-адренергические сиг- налы, фолликулостимлирующий гормон, лютеинизирую- щий гормон, человеческий хорионический гонадотропин (ХГТ), гонадотропин-релизинг-гормон, дегидроэриандро- стерон, эстрогены [8]. Прогестерон необходим для обеспечения рецептивно- сти эндометрия к оплодотворенной яйцеклетке, ее имплан- тации и последующего развития беременности. Важной особенностью 5a- и 5b-метаболитов прогестерона является наличие не только антиандрогенного и антиоксидантного эффектов, но и токолитического. Токолитическое действие прогестерона осуществляется посредством: ингибиции связывания эндогенного окситоцина с рецепторами в матке (5b-прегнандиол); конкурентным связыванием с ре- цепторами миометрия и утеротониками (окситоцин, аце- тилхолин, серотонин, простагландин Е2 - 5b-прегнено- лон); повышением b-адренергического ответа за счет сни- жения количества a-адреналовых рецепторов в матке [8]. Достаточная функциональная активность желтого тела, имеющая место при нормальном уровне прогестерона, способствует также иммуномодулирующему эффекту по- средством стимуляции выработки прогестерониндуциро- ванного блокирующего фактора (progesterone-induced ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 16 | №2 85 blocking factor, PIBF), который способствует пролонгирова- нию беременности и обеспечивает необходимые геморео- логические взаимоотношения между матерью и эмбрио- ном/плодом [9]. Дефицит прогестерона приводит к неполноценной сек- реторной трансформации эндометрия, асинхронности ра- боты яичников и эндометрия, нарушению секреции факто- ров роста, гликогена и цитокинов, неадекватному разви- тию плодного яйца, неполноценной имплантации и в итоге - к прерыванию беременности [10]. Кроме того, неполная или слабая инвазия цитотрофобла- ста в прилежащий эндометрий обусловливает нарушение васкуляризации, недоразвитие третичных ворсин, способ- ствует уменьшению числа и объема гестационных измене- ний маточно-плацентарных артерий и снижению ма- точно-плацентарного кровообращения. Следствием этого может явиться смерть эмбриона и отслойка трофобласта [7, 10, 11]. Наиболее неблагоприятным является сочетан- ный вариант хромосомно-гормональной патологии, при котором беременность обычно завершается в первые 2-3 нед развития полным выкидышем [3]. Одной из причин самопроизвольного прерывания бере- менности в ранние сроки может явиться формирование неполноценного плодного яйца, которое не вырабатывает достаточное количество ХГТ, необходимого для стимуля- ции и поддержки желтого тела. Снижение потенциальных возможностей ХГТ во многих случаях ранней потери бере- менности обусловлено наличием мутации в гликопротеи- новой части ХГТ [10]. Изменение секреции андрогенов, их метаболизма и свя- зывания на периферии сопровождается выраженными на- рушениями репродуктивной функции женщины и гормо- нального гемостаза. Высокий уровень андрогенов ингиби- рует фолликулостимулирующий гормон и образование ре- цепторов лютеинизирующего гормона, нарушает про- цессы ароматизации в эстрогены, останавливает развитие фолликула и, как следствие, приводит к ановуляции [10]. Решающую роль в имплантации играет не только абсо- лютное содержание стероидных гормонов, действующих на ткани-мишени органов репродуктивной системы, но и морфологическая структура эндометрия и его рецептив- ность, т.е. количество функционально полноценных ре- цепторов ткани эндометрия к соответствующим стероид- ным гормонам [12]. В фертильном цикле и на этапах ран- ней беременности нормальное состояние эндометрия обеспечивает адекватное формирование маточно-плацен- тарной области и становление маточно-плацентарного кровотока. Имплантации предшествуют определенные процессы, развивающиеся в эндометрии в секреторной фазе цикла, которые можно разделить на три фазы. Первая фаза харак- теризуется изменениями в покровных и железистых эпите- лиальных клетках эндометрия и увеличением экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону. Во вторую фазу появляются секретируемый бластоцистой ХГТ и другие белки ранней беременности, что вызывает дополнитель- ные изменения в клетках эндометрия и формирование пи- ноподий. В железистом эпителии продуцируется гликоде- лин, оказывающий иммунный протекторный эффект и препятствующий отторжению беременности. Для третьей фазы характерны инвазия трофобласта и перестройка стромального компонента эндометрия, гладкомышечных клеток, эндотелия кровеносных сосудов. Заканчивается трансформация фибробластов в децидуальные клетки, ко- торые начинают экспрессировать весь комплекс ростовых факторов, свойственных ранней беременности [13, 14]. Для успешного наступления имплантации развитие эн- дометрия должно быть синхронным развитию эмбриона [11]. Имплантация наступает только тогда, когда эндомет- рий, находящийся под определенным гормональным воз- действием, вступает в фазу восприимчивости к импланта- ции бластоцисты - «окно имплантации». Важным показа- телем полноценности «окна имплантации» является со- стояние поверхностной ультраструктуры эндометрия - по- явление пиноподий. Их развитие находится под контролем тех же гормональных механизмов, что и стероидная рецеп- тивность эндометрия. Пиноподии на апикальной поверх- ности эпителия появляются в середине секреторной фазы менструального цикла и сохраняются в течение 48-72 ч. Этот процесс стимулируется прогестероном и ингибиру- ется эстрогенами [14]. Роль интегринов Важную роль в процессе взаимодействия эндометрия и трофобласта во время имплантации играют интегрины, вы- работку которых в клетках стимулирует гепаринсвязываю- щий эпидермальный фактор роста (heparin-binding epider- mal growth factor, HB-EGF). Экспрессия интегриновых ре- цепторов avb1 и avb3 определяет полноту имплантации и «тканевое ремоделирование» в эндометрии. Пик выработки интегринов avb1 и avb3 четко совпадает с наличием разви- тых пиноподий. У пациенток с репродуктивными потерями имеет место аберрантная экспрессия интегринов и десин- хронизация дифференцировки эндометрия и эмбриоге- неза, что приводит к дефекту имплантации [15]. Причины Причины повреждения структуры и нарушения функции эндометрия можно разделить на две группы: анатомиче- ские изменения матки (удвоение матки, внутриматочная перегородка) и приобретенные (хронический эндометрит, наличие в анамнезе лечебно-диагностических внутрима- точных вмешательств, синдром Ашермана) [12, 16]. Длительная и часто бессимптомная персистенция ин- фекционных агентов при хроническом эндометрите при- водит к выраженным изменениям в структуре и функции эндометрия, вызывая нарушение нормальной циклической трансформации ткани (клинически может проявляться не- достаточностью лютеиновой фазы), нарушение процессов имплантации и развитие хориона и в конечном итоге - не- вынашивание беременности. Характерные для хрониче- ского эндометрита повреждение внеклеточного матрикса, активация процессов склерозирования, нарушение меж- клеточных взаимодействий и ангиоархитектоники ткани эндометрия, дисфункция стероидных рецепторов способ- ствуют резкому снижению его рецептивности и невозмож- ности полноценной имплантации и плацентации. Кроме того, хронический эндометрит, приводящий к нарушению рецепторного аппарата эндометрия, в том числе гормоно- рецепции, и, как следствие, к гормональным и метаболиче- ским сдвигам, лежит в основе развития ранней плацентар- ной недостаточности. Среди приобретенных причин повреждения эндометрия особое значение имеют травмы матки (искусственное пре- рывание беременности, неразвивающаяся беременность и т.д.), которые в большинстве случаев приводят к хрониче- ского воспалительному процессу в слизистой оболочке матки. Хронический эндометрит может быть следствием и перенесенного острого воспаления слизистой матки. Од- нако признаки последнего могут отсутствовать, и воспали- тельный процесс с самого начала протекает по типу хрони- ческого. Факторами риска развития хронического эндо- метрита являются инфекции нижних отделов половой си- стемы женщины и любые инвазивные лечебные и диагно- стические внутриматочные вмешательства. Хронический эндометрит представляет собой патологи- ческий процесс воспалительного генеза, сопровождаю- щийся нарушением структуры и функции эндометрия, процессов пролиферации и циклической трансформации. Хронический воспалительный процесс слизистой обо- лочки матки способствует нарушению полноценной им- плантации и плацентации развития хориона, что приводит к потере беременности. На Международном конгрессе «Контраверсии в акушерстве и гинекологии» (Барселона, 2007 г.) постановили ставить диагноз и лечить хрониче- ский эндометрит у всех женщин, перенесших хотя бы одну неразвивающуюся беременность. Самопроизвольное прерывание беременности часто свя- зано с неадекватным развитием иммунных реакций в ткани плаценты. Регуляция иммунного ответа осуществляется преимущественно Т-хелперами (Th), или лимфоцитами CD4. Th 1-го типа (Th1) секретируют интерферон-g, интер- лейкин (ИЛ)-2, фактор некроза опухоли a и b (ФНО-a, ФНО-b). Th 2-го типа (Th2) продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, TNF-a [17]. Th2 влияют на гуморальное звено иммунитета и спо- собствуют физиологическому пролонгированию бере- менности. Th1, напротив, стимулируют клеточное звено иммунитета, подавляют развитие эмбриона, а также про- лиферацию и нормальное развитие трофобласта, тем са- мым приводя к потери беременности. Цитокины, выраба- тываемые Th1, оказывают прямое повреждающее влия- ние на эмбрион и опосредованное - в зависимости от интенсивности их секреции и дифференцировки ткани- мишени [18]. В эндометрии и децидуальной оболочке присутствует ог- ромное количество клеток иммунной системы, способных секретировать цитокины. Условием нормальной импланта- ции и плацентации является нормальное их соотношение в децидуальной оболочке. Кроме того, под действием проге- стерона лимфоцитами CD56+ в децидуальной оболочке и лимфоцитами периферической крови вырабатывается PIBF, который запускает каскад иммунологических процес- сов, ведущих к формированию иммунологической толе- рантности организма матери. Благодаря ему изменяется соотношение Th1/Th2 в сторону усиления продукции ци- токинов Th2 и подавления секреции Th1, продуцирующих провоспалительные цитокины. PIBF стимулирует также вы- работку асимметричных антител («маскирующих» анти- гены плода) и угнетает активность естественных киллеров (NK-клетки). Прерывание беременности: основные механизмы Нарушение и прекращение развития беременности мо- гут происходить в результате переключения иммунного от- вета, опосредованногоTh2, на иммунный ответ, опосредо- ванный Th1. В настоящее время рассматривают три основ- ных механизма, приводящих к прерыванию беременности на ранних сроках [17]. Симметричные (цитотоксичные) антитела связы- ваются с эмбриональными антигенами - FAB-структу- рами. Далее происходит активация системы компле- мента Fc-структурой антител, в результате развиваются цитотоксические и фагоцитарные клеточные реакции и в итоге - разрушение эмбриона. Клеточный ответ Th1 доминирует в противополож- ность эмбриопротективному ответу Th2-клеток. Th1- цитокины запускают систему коагуляции путем актива- ции фермента прямой протромбиназы (fgl2), что при- водит к образованию внутрисосудистых тромбов. Кро- воток в сосудах эмбриона сначала снижается, а затем совсем прекращается («сосудистое отторжение»), - бе- ременность прерывается. Высвобождение Th1-цитокинов, ФНО-a и ИЛ-2, пре- вращает NK-клетки в лимфокин-активированные кил- леры, которые повреждают эмбрион. Иммунная система может приводить к потерям плода и через активацию NK-клеток и макрофагов. NK-клетки при- нимают непосредственное участие в лизисе трофобласта. Активация макрофагов способствует усилению продукции и секреции цитокинов, оказывающих действие на эффек- торные клетки, в том числе NK-клетки. Цитокиновый кас- кад может быть запущен не только инфекционными аген- тами, но и другими причинами (дефицит прогестерона, ги- поксия и др.). Антифосфолипидный синдром Наиболее достоверной иммунологической причиной привычного невынашивания беременности является анти- фосфолипидный синдром. Данная патология представляет собой аутоиммунный процесс образования антител к фос- фолипидам мембран тромбоцитов, эндотелиальных клеток и клеток нервной системы, приводящий к возникновению макро- и микротромбов с вовлечением сосудов разного калибра и локализации. Антифосфолипидные антитела: вол- чаночный антикоагулянт и антикардиолипины иммуног- лобулинов (Ig) классов M и G - присутствуют у 15% женщин с привычным невынашиванием беременности [1]. В I триместре беременности не исключена роль прямого повреждающего воздействия антифосфолипидных анти- тел на ткань трофобласта с последующим самопроизволь- ным прерыванием беременности. Кроме того, антифосфо- липидные антитела подавляют синтез сосудистого кофак- тора тромбомодулина, который синтезируется ворсинами хориона, и вызывают снижение образования сосудов и ги- поплазию плаценты, что может явиться причиной неразви- вающейся беременности. Могут иметь место и другие коа- гуляционные нарушения, однако их конечным результатом во время беременности будет сосудистая недостаточность в плацентарном русле [1, 16]. К другим аутоиммунным нарушениям, которые часто ди- агностируются у пациенток с привычным выкидышем, от- носят наличие антитиреодных антител (аутоантитела к ти- реоглобулину, пероксидазе щитовидной железы), антител к ДНК, b2-гликопротеину, а также антинуклеарных, сопро- вождающих и усиливающих проявления антифосфоли- пидного синдрома. В случае наличия антитиреодных и ан- тинуклеарных антител показано дальнейшее обcледование для выявления аутоиммунного процесса и верификации диагноза. Аллоимунные факторы К аллоимунным факторам привычной потери беременности относят наличие антител к ХГТ (предупреждение связывания ХГТ с рецепторами желтого тела яичника, пря- мое повреждающее влияние на клетки эмбриона); наличие у супругов более трех HLA-антигенов; низкий уровень бло- кирующих факторов в крови матери; повышенное содер- жание NK-клеток в эндометрии и в крови матери; высокий уровень интерферона-g, ИЛ-1, ИЛ-2 в крови матери [19]. Заключение Таким образом, в ранние сроки беременности самой частой причиной самопроизвольного аборта является нару- шение синхронности развития эмбриона и плаценты вследствие генетических и хромосомных аббераций. Другими факторами, способствующими самопроизволь- ному прерыванию беременности в I триместре, являются недостаточность первой волны инвазии цитотрофобласта, неадекватное кровоснабжение плодного яйца и, как след- ствие, первичная плацентарная недостаточность. К нару- шению первой волны инвазии цитотрофобласта чаще при- водят воспалительные процессы в эндометрии, недоста- точная гормональная стимуляция со стороны эмбриона в результате генных мутаций и хромосомных аномалий, а также тяжелые соматические, нейроэндокринные и ауто- иммунные заболевания.